CN109942553B - 一种手性3,4,6-三取代四氢2h-吡喃-2-酮化合物的合成及其转化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性3,4,6‑三取代四氢2H‑吡喃‑2‑酮化合物的合成及其转化方法。在手性仲胺催化剂及添加剂作用下，甘氨酸衍生物与3‑取代α,β‑不饱和醛通过一步不对称催化反应制备手性3,4,6‑三取代四氢‑2H‑吡喃2‑酮化合物。该方法操作简单、成本低、收率高，为这类化合物的高效合成提供新思路。
Description
技术领域
本发明涉及通过一步不对称催化反应制备手性3,4,6-三取代四氢-2H-吡喃2-酮化合物的方法。
背景技术
手性氨基酸广泛用于医药、农药、香料及保健品等诸多领域，发展新的方法，利用简单的原料制备天然及非天然氨基酸一直是化学及生物合成领域最重要的研究方向之一。利用廉价易得的氨基酸产品(如：甘氨酸、丙氨酸及苯丙氨酸等)创制具有全新结构的氨基酸及其衍生物是最重要的方法之一。通过甘氨酸衍生物α位活化，实现其与亲电试剂反应，立体选择性地实现C-C的不对称形成，完成新型或重要手性氨基酸的构建一直受到有机合成专家的关注。然而，与其它羰基化合物(如：醛及酮等)相比，常见甘氨酸及其衍生物α位反应活性较低，不易与α,β-不饱和醛酮反应。文献报道的甘氨酸衍生物与α,β-不饱和醛的反应主要包括以下几种方法(Scheme 1)：
其一：通过甘氨酸亚胺的镍络合物实现其α位的活化，在手性诱导、相转移催化或有机催化的条件下，实现其与α,β-不饱和醛的反应。(Scheme 1，方程1-3)
其二：直接利用甘氨酸酯亚胺，在手性相转移催化剂或有机金属催化剂的作用下，实现其与α,β-不饱和醛的反应。(Scheme 1，方程4)
其三：N-取代甘氨酸酯与二分子α,β-不饱和醛，通过亚胺离子中间体，实现四取代手性吡咯烷的合成(Scheme 1，方程5)
其四：甘氨酸酯亚胺与α,β-不饱和醛在手性有机金属试剂催化的条件下，通过3+2反应制得手性取代脯氨酸类化合物。(Scheme 1，方程6)
发明内容
本发明的目的是提供一种在手性仲胺催化剂及添加剂作用下，甘氨酸衍生物(A)与3-取代α,β-不饱和醛(B)通过一步反应制得具有通式结构(I)的手性3,4,6-三取代四氢-2H-吡喃2-酮的新方法。
其中，
本发明的技术方案如下(式1)：在适当的溶剂中，利用甘氨酸衍生物(A)与3-取代α,β-不饱和醛(B)，在手性仲氨催化剂及添加剂的作用下，经一步反应得到式1所示化合物式(I)。
Pg为氨基保护基：包括含有2-10个碳的全氟羧酸酰胺基(RfCO)、苯磺酰基(PhSO2)及对甲基苯磺酰基(4-Me-PhSO2)，优选RfCO。
R为C1-C6烷基苯基、C1-C6烷氧基苯基、C2-C6羧酸酯基苯基、卤代苯基、硝基苯基、腈基苯基、联苯基、萘氧基苯基、三氟甲基苯基、三氯甲基苯基、三氟甲氧基苯基，或上述官能团在不同位置的二取代或三取代苯基；二茂铁基；2-噻吩基、3-噻吩基；2-呋喃基、3-呋喃基；2位、3位或4位取代的吡啶基；N-甲基-3、4或5-吲哚基；乙烯基、(E)-苯乙烯基及(E)-3,4-二氯苯乙烯基。
手性仲氨催化剂为α,α二苯基脯氨醇三甲基硅醚或α,α-双-(3,5)-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅醚，占α,β-不饱和醛的物质的量的0.1％～50％mol。
添加剂主要有C2-C6的烷基羧酸、C2-C6烷基磺酸、C6-C20的芳基磺酸、联萘酚膦酸、7-10个碳的取代苯甲酸及聚丙烯酸，优选对甲基苯甲酸。
所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、乙醚、甲醇、乙醇、DMF、DMSO及NMP中的至少一种，优选丙酮。
本发明采用如下制备方法：0.1％～50mol％的仲胺催化剂、0.1％～50mol％的添加剂混合，丙酮溶解，搅拌30min后加入1当量的α,β-不饱和醛(B)，1.2当量的甘氨酸衍生物(A)。于-10～25℃下反应至薄层色谱(TLC)检测原料α,β-不饱和醛全部消失，所得混合物经柱层析或结晶纯化，得到目标产品。
本发明所得产物(I)在一定条件下，可以脱去Bt或转化为手性四氢吡喃酮类化合物(II)；化合物(II)可以按下式(实施例39)的方法转化为(III)和(Ⅳ)化合物。
本发明所得产物(I)在一定条件下，可以脱去Bt或转化为手性哌啶酮类化合物(II’)；化合物(II’)可以按下式(实施例40)的方法转化为(III’)。
除另有说明外，本文中使用的术语具有以下含义。
本文中使用的术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如“甲基”，则只特指直链烷基，如提及单个支链烷基如“异丙基”，则只特指支链烷基。例如，“C4以下烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。类似的规则也适用于本说明书中使用的其它基团。
本文中使用术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
表1中列举了上述反应式中3-取代α,β-不饱和醛各个原料化合物取代基的具体结构。但不仅限于这些结构。
表1 R取代基的结构
以下列举了式I代表的本发明制备的具体化合物1～17的结构，但本发明并不仅限于这些化合物。
上述化合物1～17的1HNMR数据及具体合成过程详见实施例1、20-36。
本发明采用一步反应法制备手性3,4,6-三取代四氢-2H-吡喃2-酮，该方法操作简单、成本低、收率高，为这类化合物的高效合成提供新思路。
附图说明
图1为本发明所得化合物8的单晶结构图；
图2为本发明所得化合物5的消旋体液相分析图；
图3为本发明所得化合物5的手性样品液相分析图。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。下述实施例中，产品手性分析涉及仪器为：
HPLC分析仪器：Agilent 1100
手性液相柱：Daicel Chiralpak AD-H柱
流动相：hexane/i-PrOH.7/3
本发明实施例中原料甘氨酸COBt可以参考文献路线合成：
实施例1
称取催化剂(R)-α,α二苯基脯氨醇三甲基硅醚(0.038mmol)、苯甲酸(0.038mmol)加入10ml反应瓶中，加入1ml二氯甲烷，室温下搅拌30min，称取肉桂醛(50mg，0.38mmol)，TFANHCH2COBt(114mg，0.4mmol)加入反应瓶中，继续搅拌反应。TLC监测(PE/MTBE＝2/1)反应完成。柱层析得产品1。转化率Y＝36％，ee＝97％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(t,J＝6.9Hz,1H),5.39(dd,J＝11.6,9.0Hz,1H),4.07(m,1H),3.33–3.22(m,1H),3.15–3.01(m,1H).熔点：131.8-133.1℃。
实施例2
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为对甲基苯磺酸。Y＝30％，ee＝91％。
实施例3
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为三氟乙酸。Y＝24％，ee＝83％。
实施例4
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为三氟甲磺酸。Y＝18％，ee＝95％。
实施例5
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为十二烷基苯磺酸。Y＝23％，ee＝93％。
实施例6
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为对溴苯甲酸。Y＝55％，ee＝96％。
实施例7
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为对碘苯甲酸。Y＝45％，ee＝89％。
实施例8
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为对二甲氨基苯甲酸。Y＝55％，ee＝93％。
实施例9
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为对甲基苯甲酸。Y＝59％，ee＝97％。
实施例10
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为聚丙烯酸1000(按羧基当量计算)。得少量产品，ee＝95％。
实施例11
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为联萘酚膦酸。Y＝23％，ee＝89％。
实施例12
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为醋酸。Y＝36％，，ee＝93％。
实施例13
本实施例与实施例1区别在于，添加剂由苯甲酸更换为对甲基苯甲酸，溶剂由二氯甲烷改为THF。Y＝49％，ee＝92％。
实施例14
本实施例与实施例13区别在于，溶剂由THF改为乙腈。Y＝53％，ee＝92％。
实施例15
本实施例与实施例13区别在于，溶剂由THF改为乙酸乙酯。Y＝55％，ee＝96％。
实施例16
本实施例与实施例13区别在于，溶剂由THF改为丙酮。Y＝61％，ee＝97％。
实施例17
本实施例与实施例13区别在于，溶剂由THF改为甲基异丁基甲酮。Y＝42％，ee＝96％。
实施例18
本实施例与实施例16区别在于，催化剂用量改为20％mol。Y＝45％，ee＝97％。
实施例19
本实施例与实施例16区别在于，催化剂用量改为5％mol。Y＝38％，ee＝95％。
实施例20
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(2-氯苯基)丙烯醛，柱层析得产品2。Y＝62％，ee＝97％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(d,J＝7.3Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.70(dd,J＝15.1,7.1Hz,1H),7.58–7.39(m,4H),7.37–7.29(m,1H),5.59(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),4.68(m,1H),3.67(m,1H),2.98(m,1H).熔点：190.3-192.1℃。
实施例21
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(4-溴苯基)丙烯醛，柱层析得产品3。Y＝30％，ee＝97％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝7.4Hz,3H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),5.45–5.34(m,1H),4.07(m,1H),3.33–3.23(m,1H),3.15–3.02(m,1H).熔点：199.1-200.7℃。
实施例22
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(4-氯苯基)丙烯醛，柱层析得产品4。Y＝65％，ee＝97％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝5.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.51–7.43(m,4H),5.39(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),4.08(m,1H),3.27(m,1H),3.09(m,1H).熔点：184.5-186.3℃。
实施例23
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯醛，柱层析得产品5。Y＝45％，ee＝93％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(m,5H),7.59(t,J＝4.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),5.44(dd,J＝11.6,9.0Hz,1H),4.15(m,1H),3.31(m,1H),3.13(m,1H).熔点：212.1-213.7℃。
实施例24
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(4-(萘-2-基氧基)苯基)丙烯醛，柱层析得产品6。Y＝51％，ee＝98％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(d,J＝8.7Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.74–7.65(m,2H),7.58(s,1H),7.53–7.39(m,5H),7.28–7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),5.40(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),4.14–4.00(m,1H),3.32(m,1H),3.14(m 1H).熔点：175.6-177.3℃。
实施例25
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(4-甲氧基苯基)丙烯醛，柱层析得产品7。Y＝56％，ee＝95％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(m,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.34(dd,J＝11.6,8.9Hz,1H),4.03(m,1H),3.74(s,3H),3.30–3.21(m,1H),3.07(m,1H).熔点：193.0-195.2℃。
实施例26
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-二茂铁基丙烯醛，柱层析得产品8。Y＝25％，ee＝90％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.95(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝4.9Hz,1H),4.92–4.74(m,1H),4.37(d,J＝30.6Hz,2H),4.25(s,5H),4.19(d,J＝12.6Hz,2H),3.91–3.75(m,2H),3.33(m,1H).熔点：215.8-217.6℃。
实施例27
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(4-硝基苯基)丙烯醛，柱层析得产品9。Y＝53％，ee＝95％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,2H),8.19(d,J＝12.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.81–7.72(m,3H),7.62(t,J＝5.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),5.52(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),4.27(m 1H),3.33–3.26(m,1H),3.16(m,1H).熔点：233.9-235.5℃。
实施例28
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(3,4-二氯苯基)丙烯醛，柱层析得产品10。Y＝44％，ee＝95％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.76–7.61(m,3H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),5.46(dd,J＝12.1,8.7Hz,1H),4.18–4.06(m,1H),3.34(m,1H),3.14(m,1H).熔点：155.1-156.8℃。
实施例29
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(3,5-二氯苯基)丙烯醛，柱层析得产品11。Y＝49％，ee＝97％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(dd,J＝19.0,8.2Hz,2H),7.68-7.62(m,2H),7.51(dd,J＝15.2,7.9Hz,4H),5.51–5.39(dd,J＝12.1,8.7Hz,1H),4.05(m,1H),3.38(m,1H),3.10(m,1H).熔点：250.1-252.3℃。
实施例30
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(呋喃-2-基)丙烯醛，柱层析得产品12。Y＝54％，ee＝95％。
HNMR数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.7Hz,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.54–7.43(m,2H),6.43(dd,J＝3.2,1.9Hz,1H),6.35(d,J＝3.2Hz,1H),5.29(dd,J＝11.6,8.5Hz,1H),4.20(m,1H),3.30(m,1H),3.05(m,1H).熔点：142.4-143.7℃。
实施例31
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(3-氰基苯基)丙烯醛，柱层析得产品13。Y＝62％，ee＝80％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.12(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,2H),7.74–7.68(m,1H),7.65(m,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),5.53–5.40(m,1H),4.11(m,1H),3.38(m,1H),3.13(m,1H).熔点：184.0-185.9℃。
实施例32
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙烯醛，柱层析得产品14。Y＝62％，ee＝97％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(d,J＝8.6Hz,1H),8.18(s,3H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.71(dd,J＝14.6,6.7Hz,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),5.56(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),4.27(dd,J＝19.8,8.5Hz,1H),3.47(m,1H),3.30–3.20(m,1H).熔点：154.8-156.6℃。
实施例33
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(4-氰基苯基)丙烯醛，柱层析得产品15。Y＝62％，ee＝94％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(dd,J＝17.0,7.9Hz,3H),7.61(t,J＝5.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),5.48(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),4.20(m,1H),3.38–3.34(m,1H),3.14(m,1H).熔点：235.4-237.9℃。
实施例34
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为3-(2-氯苯基)丙烯醛，柱层析得产品16。Y＝37％，ee＝95％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(d,J＝7.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.1Hz,1H),7.59(s,2H),7.52(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝10.4Hz,3H),5.63–5.25(m,1H),4.07(m,1H),3.31(m,1H),3.11(m,1H).熔点：134.1-135.6℃。
实施例35
本实施例与实施例16区别在于，底物由肉桂醛改为5-(3,4-二氯苯基)戊-2,4-二烯醛，柱层析得产品17。Y＝51％，ee＝86％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝15.8Hz,1H),6.44(dd,J＝15.9,8.4Hz,1H),5.19–4.92(m,1H),3.54(m,1H),3.21(m,1H),2.85(m,1H).熔点：229.0-231.3℃。
实施例36
本实施例与实施例16区别在于，控制反应温度在10℃，柱层析得产品1。Y＝59％，ee＝97％。
HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(t,J＝6.9Hz,1H),5.39(dd,J＝11.6,9.0Hz,1H),4.07(m,1H),3.33–3.22(m,1H),3.15–3.01(m,1H).熔点：131.8-133.1℃。
实施例37
本实施例与实施例16区别在于，甘氨酸底物氨基保护更换为全氟癸酰基，柱层析得产品Y＝51％，ee＝95％。
实施例38
本实施例与实施例16区别在于，甘氨酸底物氨基保护更换为对甲苯磺酰基，转化率＝60％，ee＝92％。
实施例39
产品5(120mg，0.25mmol)加入100ml反应瓶中，向反应瓶中加入50ml甲醇溶液，25～40℃下搅拌反应，TLC监测至原料消失，LC-MS确认得产品(II)，将溶剂旋干，加入10ml二氯甲烷，冰醇浴冷却至0℃以下，此温度下滴加0.5ml三乙基硅烷和0.4ml三氟化硼乙醚，保持低温反应。TLC监测反应完成，柱层析得两种白色固体(III)和(Ⅳ)。化合物(III)的1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.56(m,4H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),4.83(m,1H),4.16(m,1H),3.77(m,2H),3.15(s,3H),2.72(m,1H),2.30(m,1H).
化合物(IV)的1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.56(m,4H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),4.83(m,1H),4.60(m,1H),4.16(m,1H),344(m,1H),2.35(m,2H).
实施例40
产品5(20mg，0.04mmol)加入25ml反应瓶中，向反应瓶中加入过量氨的甲醇溶液，TLC监测至原料消失，LC-MS确认得产品(II’)，将溶剂旋干，加入5ml二氯甲烷，冰醇浴冷却至0℃以下，此温度下滴加2ml三乙基硅烷和1.5ml三氟化硼乙醚，保持低温反应。TLC监测反应完成。柱层析得白色化合物，MS确认为(III’)。HNMR数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.64(t,J＝6.9Hz,2H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.39–7.30(m,3H),4.43(dd,J＝11.4,9.0Hz,1H),3.33–3.17(m,3H),2.27(m,1H),1.95(m,1H).
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种手性3,4,6-三取代四氢-2H-吡喃2-酮化合物的合成方法，其特征在于，在手性仲胺催化剂及添加剂作用下，甘氨酸衍生物(A)与3-取代α,β-不饱和醛(B)于适当溶剂中通过一步反应制得具有通式(I)结构
其中，
Pg为氨基保护基：具有2-10个碳的全氟羧酸酰基RfCO、PhSO2及4-Me-PhSO2；
R为C1-C6烷基苯基、C1-C6烷氧基苯基、C2-C6羧酸酯基苯基、卤代苯基、硝基苯基、腈基苯基、联苯基、萘氧基苯基、三氟甲基苯基、三氯甲基苯基、三氟甲氧基苯基，或上述官能团在不同位置的二取代或三取代苯基；二茂铁基；2-噻吩基、3-噻吩基；2-呋喃基、3-呋喃基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；N-甲基-3、4或5-吲哚基；乙烯基、(E)-苯乙烯基及(E)-3,4-二氯苯乙烯基；
所述的手性催化剂为α,α二苯基脯氨醇三甲基硅醚或α,α-双-(3,5)-二三氟甲基苯基脯氨醇三甲基硅醚，占α,β-不饱和醛的物质的量的0.1％～50％mol；
所述添加剂为C2-C6的烷基羧酸、C2-C6烷基磺酸、C6-C20的芳基磺酸、联萘酚膦酸、具有7-10个碳的取代苯甲酸及聚丙烯酸；
所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、乙腈、乙醚、甲醇、乙醇、DMF、DMSO及NMP中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的Pg为CF3CO。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述添加剂为对甲基苯甲酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为丙酮。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，0.1％～50mol％的手性仲胺催化剂、0.1％～50mol％的添加剂混合，丙酮溶解，搅拌30min后加入1当量的α,β-不饱和醛(B)，1.2当量的甘氨酸衍生物(A)；于-10～25℃下反应至薄层色谱检测原料α,β-不饱和醛全部消失，所得混合物经柱层析或结晶纯化，得到目标产品。
6.权利要求1所述合成方法制备的手性3,4,6-三取代四氢-2H-吡喃2-酮化合物的转化方法，其特征在于，120mg式(I)所示化合物加入100ml反应瓶中，向反应瓶中加入50ml甲醇溶液，25～40℃下搅拌反应，TLC监测至原料消失，LC-MS确认得式(II)所示手性四氢吡喃酮类化合物，将溶剂旋干，加入10ml二氯甲烷，冰醇浴冷却至0℃以下，此温度下滴加0.5ml三乙基硅烷和0.4ml三氟化硼乙醚，保持低温反应，TLC监测反应完成，柱层析得两种白色固体为式(III)和(Ⅳ)化合物；
其中，式(I)所示化合物为
7.权利要求1所述合成方法制备的手性3,4,6-三取代四氢-2H-吡喃2-酮化合物的转化方法，其特征在于，式(I)所示化合物20mg加入25ml反应瓶中，向反应瓶中加入过量氨的甲醇溶液，TLC监测至原料消失，LC-MS确认得式(II’)所示手性哌啶酮类化合物，将溶剂旋干，加入5ml二氯甲烷，冰醇浴冷却至0℃以下，此温度下滴加2ml三乙基硅烷和1.5ml三氟化硼乙醚，保持低温反应，TLC监测反应完成，柱层析得白色化合物，MS确认为式(III’)化合物；
其中，式(I)所示化合物为
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