CN106243097A - 卡格列净原料药和制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡格列净原料药和制剂，所述卡格列净原料药的制备方法包括化合物1与TMSCI、N‑甲基吗啉反应生成化合物CAN‑C化合物CAN‑A与化合物CAN‑C、MeOH反应生成化合物E化合物E、醋酐、N‑甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN‑G
Description
技术领域
本发明属于化学药品制备技术领域，具体涉及一种卡格列净原料药和制剂。
背景技术
卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生公司研发的新型SGLT2抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病，2013年3月29日，美国FDA批准了强生Invokana片(canagliflozin)用于治疗2型糖尿病成人患者；2013年9月，卡格列净获得了欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗成人2型糖尿病。此外，卡格列净还获得了澳大利亚的批准。卡格列净是强生公司最有前途的药物候选者之一。强生公司旗下杨森部门具有该药在北美、南美、欧洲、中东、非洲、澳大利亚、新西兰及一些亚洲国家的销售权。
卡格列净的化学名称为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS号为842133-18-0。卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净能抑制SGLT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈(RTG)，从而降低血糖浓度。临床用于Ⅱ型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降血糖效果具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个国家上市。
发明内容
为解决现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种卡格列净原料药和制剂。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种卡格列净原料药的制备方法，包括如下步骤：
S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。
优选地，步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。
第二方面，本发明提供了一种前述的方法制备的卡格列净原料药。
第三方面，本发明提供了一种卡格列净制剂，包括以下重量百分含量的各组分：前述的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.74％。
优选地，所述羟丙纤维素水溶液的质量分数为2.5％。
第四方面，本发明提供了一种卡格列净制剂的制备方法，包括以下步骤：
A1、将称好的卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；
A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；
A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。
优选地，步骤A1中，所述卡格列净原料药需进行预处理，包括过筛和微粉化处理。
优选地，微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁使用前需过60目筛。
优选地，步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。
现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1)本发明提供了一种新的卡格列净原料药的制备方法，反应收率高、原料试剂易得的优点，大幅降低了卡格列净原料药的生产成本；
2)本发明提供的制备方法，具有操作难度低、生产风险低的有点，有利于大规模工业化生产的实现。
3)本发明制备的卡格列净制剂具有溶出迅速，制备工艺简单的优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1卡格列净原料药的制备
本实施例提供了一种卡格列净原料药的制备方法，反应方程如下：
包括如下步骤：
S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。
步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。
本实施例制备的卡格列净原料药的收率为85％。
实施例2卡格列净制剂及其制备
本实施例提供了一种卡格列净制剂，包括以下重量百分含量的各组分：由实施例1制备的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.74％。
所述羟丙纤维素水溶液的质量分数为2.5％。
以100mg处方用量计，包括：卡格列净原料药102mg、微晶纤维素39.62mg、无水乳糖39.62mg羟丙纤维素水溶液5mg、交联羧甲基纤维素钠12mg、硬脂酸镁1.48mg。
以300mg处方用量计，包括：卡格列净原料药306mg、微晶纤维素117.78mg、无水乳糖117.78mg羟丙纤维素水溶液15mg、交联羧甲基纤维素钠36mg、硬脂酸镁4.44mg。
所述卡格列净制剂的制备方法，包括以下步骤：
A1、将称好的卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；
A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；
A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。
步骤A1中，所述卡格列净原料药需进行预处理，包括过筛和微粉化处理。
微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁使用前需过60目筛。
步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。
制得的压片规格为100mg规格和300mg规格。
100mg规格：片重0.2g，硬度控制在120N-150N；
300mg规格：片重0.6g，硬度控制在120N-150N。
本发明具体应用途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，以上实施例仅用于说明本发明，而并不用于限制本发明的保护范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种卡格列净原料药的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、四氢呋喃存在条件下，化合物1与TMSCI/N-甲基吗啉反应生成化合物CAN-C
S2、化合物CAN-A与化合物CAN-C、MeOH反应生成化合物E
S3、在二氯甲烷存在条件下，化合物E、醋酐、N-甲基吗啉和DMAP混合，反应生成化合物F再加入三乙基硅烷、三氟化硼乙醚、乙腈和水混合，反应生成化合物CAN-G即所述卡格列净原料药。
2.如权利要求1所述的卡格列净原料药的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述化合物CAN-A先与正丁基锂、二丁醚和甲苯混合，然后加入化合物CAN-C和甲苯反应，再加入CH3SO3H和MeOH反应。
3.一种基于如权利要求1所述的方法制备的卡格列净原料药。
4.一种卡格列净制剂，其特征在于，包括以下重量百分含量的各组分：权利要求3所述的卡格列净原料药51％、微晶纤维素19.63％、无水乳糖19.63％、羟丙纤维素水溶液3％、交联羧甲基纤维素钠6％、硬脂酸镁0.74％。
5.如权利要求4所述的卡格列净制剂，其特征在于，所述羟丙纤维素水溶液的质量分数为2.5％。
6.一种如权利要求4所述的卡格列净制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A1、将称好的卡格列净原料药、微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物；
A2、将羟丙纤维水溶液加入第一混合物中制成软材，过20目筛后进行制粒；
A3、将经步骤A2制备的颗粒进行干燥，过20目筛后，再加入硬脂酸镁混合均匀户压片，即得。
7.一种如权利要求6所述的卡格列净制剂的制备方法，其特征在于，步骤A1中，所述卡格列净原料药需进行预处理，包括过筛和微粉化处理。
8.一种如权利要求6所述的卡格列净制剂的制备方法，其特征在于，微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁使用前需过60目筛。
9.一种如权利要求6所述的卡格列净制剂的制备方法，其特征在于，步骤A3中，所述干燥温度为60℃，干燥时间为30分钟。
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