CN105669457A - 氯噻酮的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氯噻酮的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的氯噻酮的药物组合物中含有氯噻酮和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，氯噻酮、化合物(Ⅰ)单独作用时，对膝骨性关节炎具有治疗作用；氯噻酮和化合物(Ⅰ)联合作用时，对膝骨性关节炎的治疗效果进一步提高，二者存在协同作用，可以开发成治疗膝骨性关节炎的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

氯噻酮的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及氯噻酮的新用途，具体涉及氯噻酮的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
氯噻酮是一种临床常用的利尿药。
迄今为止，尚未见氯噻酮及其药物组合物与骨性关节炎的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯噻酮的药物组合物，该药物组合物中含有氯噻酮和一种结构新颖的天然产物，氯噻酮和该天然产物可以协同治疗骨性关节炎。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种氯噻酮的药物组合物，包括氯噻酮、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将紫草粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗骨性关节炎的药物中的应用。
上述氯噻酮的药物组合物在制备治疗骨性关节炎的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的氯噻酮的药物组合物中含有氯噻酮和一种结构新颖的天然产物，氯噻酮和该天然产物单独作用时，对骨性关节炎具有治疗作用；二者联合作用时，对骨性关节炎的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗骨性关节炎的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将紫草(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z397.1984，结合核磁特征可得分子式为C22H30O5，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.36，m)，H-1b(1.52，m)，H-2a(1.91，m)，H-2b(2.02，m)，H-5(1.92，m)，H-6a(2.05，m)，H-6b(2.47，dd，J＝14.3，4.6Hz)，H-9(2.26，m，2H)，H-12(1.83，s)，H-13(2.03，s)，H-14(0.95，s)，H-15(1.77，s)，H-3’(5.11，q，J＝6.6Hz)，H-4’(1.32，d，J＝6.6Hz)，H-5a’(6.32，d，J＝10.3Hz)，H-5b’(6.11，d，J＝10.3Hz)，3’-AcO(1.98，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：29.4(CH2，1-C)，23.8(CH2，2-C)，136.7(C，3-C)，126.3(C，4-C)，49.7(CH，5-C)，29.4(CH2，6-C)，130.2(C，7-C)，201.1(C，8-C)，59.8(CH2，9-C)，36.7(C，10-C)，145.3(C，11-C)，22.3(CH3，12-C)，23.1(CH3，13-C)，18.4(CH3，14-C)，11.7(CH3，15-C)，167.3(C，1’-C)，137.6(C，2’-C)，65.4(CH，3’-C)，17.3(CH3，4’-C)，125.7(CH2，5’-C)，169.2(C，3’-AcO)，21.7(CH3，3’-AcO)。红外波谱中的1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在羰基与双键片段。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有22个碳信号，包括六个甲基，五个亚甲基(一个烯烃碳)，两个次甲基(一个连氧碳)，以及九个季碳(三个羰基碳和五个烯烃碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示五个甲基质子信号δH0.95(3H，s)、1.32(3H，d，J＝6.6Hz)、1.77(3H，s)、1.83(3H，s)、2.03(3H，s)，一个乙酰基甲基质子信号δH1.98(3H，s)，一个连氧次甲基质子信号δH5.11(1H，q，J＝6.6Hz)，一个烯属亚甲基质子信号δH6.32(1H，d，J＝10.3Hz)与6.11(1H，d，J＝10.3Hz)；以上NMR数据可以确认该化合物为阔苞菊酮衍生物。HMBC谱中H3-12与C-11、H3-13/C-11、H3-14/C-10、H3-15/C-4的相关信号可以归属为阔苞菊酮上的片段。通过HMBC谱中H-3’与3’-AcO、C-2’和C-4’，以及H2-5’与C-2’和C-1’的相关信号可以确认结构中存在3’-乙酰基-2’-烯-丁酰氧基边链结构，而质子信号δH6.32(J＝10.3Hz)、6.11(J＝10.3Hz)以及1.32(J＝6.6Hz)可以归属为H2-5’的烯基信号与H3-4’的甲基信号。NOESY谱中Hβ-1与H3-14，Hα-1与H-5的相关信号暗示H-5和H3-14在异侧。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
10月龄普通级日本大耳白兔60只，体重2.5～3.5kg，雌雄不限。由贵阳医学院实验动物中心提供，饲料由该中心提供标准饲料。
1.2试剂与样品
氯噻酮购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。木瓜蛋白酶(Papain)：Merk公司产品；硫酸软骨素标准品：Sigma公司产品；胰蛋白酶、胃蛋白酶、HCl、NaOH、高岭土、活性炭、95％乙醇、乙醚。
1.3仪器
骨科常用手术器械、温度计、滤纸、分液漏斗、离心机、干燥器、试管、恒温水浴箱、冷冻库、紫外分光光度计、间苯三酚、冰醋酸、超声波清洗机、全自动电子分析天平。
1.4白兔分组及模型制备
按照组间均衡一致的原则，将60只日本大耳白兔随机分成5组，分别为正常对照组、模型对照组、氯噻酮组(80mg·kg-1·d-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1·d-1)、氯噻酮与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1·d-1氯噻酮+40mg·kg-1·d-1化合物(Ⅰ)】，每组12只。适应环境1周后，按照兔膝关节腔内注入木瓜蛋白酶造成骨关节炎病变模型方法，将日本大耳白兔右膝关节腔内注入1.6％木瓜蛋白酶生理盐水溶液0.5ml，隔2d后再注射第2次，再隔2d后注射第3次，共注射3次。60只健康日本大耳白兔正常饲养1周后，模型组、氯噻酮组、化合物(Ⅰ)组、氯噻酮与化合物(Ⅰ)组合物组按上述造模方法造模。于末次造模注射后的第28d开始，模型组给予0.9NS8.4ml/(kg·d)灌胃每天一次，正常组按正常饲养4、8、12周后，正常组、模型组、氯噻酮组、化合物(Ⅰ)组、氯噻酮与化合物(Ⅰ)组合物组每次4只取软骨后宰杀，留取标本。
1.5硫酸软骨素的提取
(1)高温蒸煮与碱解：将软骨投入恒温蒸煮器内于80℃煮4～6h，蒸馏水洗净，放入冷库于-25℃速冻6～8h后立即绞碎，称重后按原料与2％NaOH的比例为1:6.25的量加入2％NaOH，室温提取1.5h，然后用2mol/LHCl调pH到6～6.5，定量滤纸、漏斗过滤。留下滤液。滤渣再以1：0.12的比例加2％NaOH，于40℃下提取1h，再用定量滤纸过滤，弃滤渣，取滤液。合并两次滤液，并测量体积待用。
(2)酶解：滤液用2mol/LHCl调pH到8.0～9.0，按滤液与胰蛋白酶1000:0.5的比例加入胰酶，于40～50℃水解1h后，再按1000∶0.5的比例加入胃蛋白酶，40～50℃水解1.5h。水解完毕后定量滤纸过滤并加入高岭土和活性炭(使其浓度为0.5％)进行吸附，同时慢速间歇搅拌4h，置4℃下自然澄清，取上清液，弃沉淀。
(3)反萃取：按体积比1:1向上清液中加入氯仿充分混合。
(4)沉淀：将上述水层，调pH到6.8～7.2，再加入2.5体积95％以上乙醇沉淀，待澄清后，弃清液，以1500r/min离心7～10min，收集沉淀，其沉淀物即为硫酸软骨素。
(5)干燥：将上述沉淀于盛有五氧化二磷的干燥器中即得成品。
1.6硫酸软骨素质量的测定
原理：利用硫酸软骨素(CS)与含有间苯三酚的无机酸在100℃反应30min，生成有色物质在波长558nm处有最大吸收，通过比色测定硫酸软骨素的含量。
(1)硫酸软骨素标准溶液的配制：准确称取已干燥至恒重的硫酸软骨素0.25g，于25ml量瓶中，加蒸镏水使其溶解稀释至刻度并摇匀。
(2)间苯三酚溶液(反应试剂)的配制：取冰醋酸30ml，盐酸40ml和50mg/ml间苯三酚乙醇溶液10ml混合(临用时配制)。
(3)吸收光谱的测定：准确吸取硫酸软骨素标准溶液0.4ml，置于10ml量瓶中，用蒸馏水稀释至1.0ml，加入间苯三酚溶液3ml，盖塞后混匀。将量瓶置于沸水浴中加热30min后取出，立即置于冰水浴中冷却5min，用冰醋酸稀释至刻度，混匀，以试剂空白为参比，在400～800nm波长范围内扫描。见在波长558nm处有最大吸收。选择波长558nm作为测定波长。
(4)绘制标准曲线：吸收硫酸软骨素标准溶液，分别配制浓度为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.00mg/ml溶液，同(3)步操作，在波长558nm处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。得其回归方程。
(5)硫酸软骨素(CS)的样品测定：取105℃干燥至恒重的硫酸软骨素(CS)的样品，精密称定其质量，置100ml量瓶中，加蒸馏水适量溶解，并加蒸馏水至刻度，摇匀。取1ml溶液，按上述方法测定。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
与正常对照组相比，模型对照组硫酸软骨素的含量4周有差异(P<0.05)，8、12周时有显著差异(P<0.01)；4、8、12周，氯噻酮组和化合物(Ⅰ)组的硫酸软骨素的含量呈上升趋势；与模型组相比，氯噻酮组和化合物(Ⅰ)组硫酸软骨素测定值8、12周时有差异(P<0.05)，且随时间的推移差异逐渐明显。与模型组相比，氯噻酮与化合物(Ⅰ)组合物组硫酸软骨素测定值4、8、12周时都有显著差异(P<0.01)。
试验结果见表1。
表1对膝骨性关节炎模型家兔硫酸软骨素含量(mg)的影响
组别 4周 8周 12周
正常对照组 9.88±0.30 9.83±0.38 9.64±0.42
模型对照组 7.58±0.25 5.49±0.35 4.91±0.20
氯噻酮组 8.27±0.21 8.35±0.19 8.48±0.28
化合物(Ⅰ)组 8.18±0.25 8.27±0.23 8.38±0.26
氯噻酮与化合物(Ⅰ)组合物组 9.16±0.30 9.28±0.21 9.47±0.34
骨性关节炎的实质是软骨的退行性改变，其中包括软骨结构及成分的改变。一系列的研究证明，无论是人还是动物模型的骨性关节炎病变软骨，软骨基质所含的蛋白多糖渐进性减少，而胶原的含量则相对稳定不变。研究证明，随着年龄的增长软骨基质中蛋白多糖的主要改变表现在：大分子降解成小分子，糖醛的含量减少，硫酸软骨素和半乳糖胺的比例降低，而硫酸角质素和蛋白质的比例增高。本发明提供的氯噻酮、化合物(Ⅰ)、氯噻酮与化合物(Ⅰ)组合物可以升高膝骨性关节炎模型家兔硫酸软骨素含量，对膝骨性关节炎具有治疗作用。氯噻酮、化合物(Ⅰ)单独作用时，对膝骨性关节炎具有治疗作用；氯噻酮和化合物(Ⅰ)联合作用时，对膝骨性关节炎的治疗效果进一步提高，二者存在协同作用，可以开发成治疗膝骨性关节炎的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种氯噻酮的药物组合物，其特征在于：包括氯噻酮、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的氯噻酮的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的氯噻酮的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将紫草粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用75％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗骨性关节炎的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的氯噻酮的药物组合物在制备治疗骨性关节炎的药物中的应用。
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CN105924351A (zh) * 2016-06-22 2016-09-07 丁俣汀 一种二羟丙茶碱的药物组合物及其医药用途
CN106083771A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途

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CN106083771A (zh) * 2016-06-13 2016-11-09 崔坤峰 卡比多巴的药物组合物及其治疗肝癌的医药用途
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