CN104083347A - 化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 - Google Patents
化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104083347A CN104083347A CN201410250567.4A CN201410250567A CN104083347A CN 104083347 A CN104083347 A CN 104083347A CN 201410250567 A CN201410250567 A CN 201410250567A CN 104083347 A CN104083347 A CN 104083347A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- kaur
- oic acid
- verbindung
- alpha
- glucosidase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用。化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid均具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其抑制α-葡萄糖苷酶的活性甚至显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖，因此可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。
Description
技术领域：
本发明属于天然药物化学领域，具体涉及贝壳杉烷型二萜化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或其酯化衍生物在制备糖苷酶抑制剂或药物中的应用。
背景技术：
糖尿病为临床上常见的内分泌代谢失调性疾病，其与心血管疾病和癌症等的逐年高发具有重要的相关性，是人类健康重要的杀手。目前，在全球范围内糖尿病的发病率正在提高，在我国更是有超过1亿人的患病率，并呈现逐年增加的趋势。糖尿病正给我国人民健康和国民经济造成越来越重大的损失。
糖尿病西医分为Ⅰ型糖尿病(或称胰岛素依赖性，DM1)和Ⅱ型糖尿病(或称非胰岛素依赖性，DM2)，其中Ⅱ型糖尿病发病与患病率均远高于Ⅰ型糖尿病，因而危害更大。竞争性α-糖苷酶抑制剂具有推迟糖类物质消化吸收、控制饭后血糖急剧升高、进而使血糖浓度在一天内变化波动幅度减小等功能，是可开发用于治疗Ⅱ型糖尿病的潜在药物。目前已开发上市正临床试用作治疗Ⅱ型糖尿病的重要α-糖苷酶抑制剂包括一线用药acarbose(阿卡波糖)、voglibose、miglitol和emigliate等。
化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid为贝壳杉烷二萜类化合物，该化合物曾自菊科植物三裂叶蟛蜞菊(Wedelia trilobata(L.)Hitchc)中分离获得(Qiang Y,Du D-L,Chen Y-J,Gao K.ent-Kaurane diterpenes and further constituents from Wedelia trilobata.Helvetica Chimica Acta2011,94:817-823)，其化学结构式如下式(Ⅰ)所示，不过到目前尚未见有其具有糖苷酶抑制剂活性的研究报道。
发明内容：
本发明的目的是提供化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或其酯化衍生物在制备α-糖苷酶抑制剂或药物中的应用。
本发明经体外药理实验证实，化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid均具有强效抑制α-葡萄糖苷酶的活性，其抑制α-葡萄糖苷酶的活性甚至显著强于糖尿病一线用药阿卡波糖，因此可发展制备用于预防和治疗α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与α-糖苷酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于Ⅱ型糖尿病。
本发明所述的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或酯化衍生物，其实质性抑制α-葡萄糖苷酶的活性成分均是以上式(Ⅰ)所示的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid分子。所述化合物的可药用的盐，其抑制α-糖苷酶的实质是在人消化道中于胃酸等生理条件下可转化为以上式(Ⅰ)所示的化合物活性分子ent-kaur-16-en-19-oic acid而起作用，所述化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的酯化衍生物是指化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid分子中的19-位羧基与有机醇类化合物酯化的衍生化合物，这些酯化衍生物，其在人消化道中于胃酸或肠碱等生理条件下可转化为ent-kaur-16-en-19-oic acid，其实质也是化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid起α-糖苷酶抑制活性，因而属于本发明的严格保护范围。其中和19-位羧基官能团酯化的有机醇可以是在生理酸碱条件下相关酯键能水解的任何形式，优选能增强整个分子水溶性特 性的C1到C4的小分子有机醇，以及含苯环的C6到C10的各种中小分子的有机醇。
本发明的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或酯化衍生物可与药学上常用辅料或载体结合，制备得到具有ent-kaur-16-en-19-oic acid抑制α-糖苷酶活性的可用于预防和治疗Ⅱ型糖尿病的药物或药物组合物。该药物或药物组合物可采用可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸等剂型；还可采用制药界公知的控释或缓释剂型或纳米制剂。
本发明的具强效抑制α-糖苷酶活性的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid显著存在于南美蟛蜞菊等植物中。以化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid为有效成分的植物提取物在制备α-糖苷酶抑制剂药物中的应用，因其是以本发明所述的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid为有效成分，因而属于本发明的严格保护范围范畴。
本发明的具强效抑制α-糖苷酶活性的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid可自南美蟛蜞菊等植物中分离获得，材料来源丰富，制备过程易于操作，以入侵植物南美蟛蜞菊等植物为原材料提取物强效的α-糖苷酶抑制剂，可望能在取得较好经济效益的同时还能取得综合良好的生态效应。所述化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的单体较稳定、易存放，它的α-糖苷酶抑制活性显著强于临床用药阿卡波糖(约为阿卡波糖活性的4倍)，极可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的α-糖苷酶抑制剂类药物，具有较好前景。
附图说明：
图1是化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的13C NMR分析图谱。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：南美蟛蜞菊中二萜化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的制备
1.1植物来源与鉴定
供提取用植物材料南美蟛蜞菊(Sphagneticola trilobata(L.)Pruski)植物样品于2009年9月采自广东省华南植物园，由中国科学院华南植物园邢福武研究员鉴定。
1.2提取与分离
南美蟛蜞菊全株(干重：2kg)粉碎后用体积分数95％的乙醇在室温浸泡提取3次，每次2天，合并提取液；经减压浓缩将提取液中乙醇抽干后加适量水使其成为混悬液，依次用石油醚和乙酸乙酯各萃取4次；减压浓缩后分别得到石油醚部分和乙酸乙酯萃取部分。所获乙酸乙酯萃取部分(34g)经正相硅胶柱层析(200-300mesh,900mm×70mm i.d.)，以氯仿-甲醇(50:1-0:1,v/v,each2.3L)梯度洗脱，得E1-E11共11个组分。用氯仿-甲醇(50:1)洗脱得到的组分E2(4.4g)经正相硅胶柱层析(200-300mesh)以石油醚-乙酸乙酯(20:1-2:1,v/v)梯度洗脱，得E2-1-E2-5共5个组分。组分E2-1(石油醚-乙酸乙酯20:1洗脱部分)(14mg)经Sephadex LH-20柱层析(1500mm×20mm i.d)，以氯仿-甲醇(1:4,v/v)洗脱，得到化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid(6.2mg)。
1.3化合物的结构鉴定
所获化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid为白色粉末，分子式为C20H30O2，其1H NMR图谱和13C NMR图谱(如图1所示)，ESI-MS(+)m/z643[2M+K]+,627[2M+Na]+,325[M+Na]+,303[M+H]+；ESI-MS(-)m/z603[2M-H]-,301[M-H]-；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:4.78(1H,s,H-17a),4.72(1H,s,H-17b),2.62(s,1H,H-13),1.22(3H,s,H-18),0.93(3H,s,H-20)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:184.7(C-19),156.1(C-16),103.2(C-17),57.3(C-5),55.4(C-9),49.2(C-15), 44.5(C-4),44.1(C-13),44.0(C-8),41.5(C-7),40.9(C-1),39.9(C-10,C-14),38.0(C-3),33.3(C-12),29.2(C-18),22.1(C-6),19.3(C-2),18.7(C-11),15.8(C-20)。根据以上波谱数据综合分析，解析出该化合物为ent-kaur-16-en-19-oic acid，其结构式如式(Ⅰ)中所示：
实施例2：所述化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的α-糖苷酶抑制活性检测
2.1仪器与试剂
实验仪器：酶标仪Genois microplate reader(Tecan GENios,Swizerland)
试剂样品：α-葡萄糖苷酶购自Sigma Chemical Co.(Sigma-Aldrich,St.Louis,USA)；阿卡波糖(Acarbose)购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan)；4-硝基酚-α-D-葡萄糖吡喃苷(PNPG)购自Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.(Japan)；样品ent-kaur-16-en-19-oic acid由以上实验例制备，也可以按照文献Qiang Y,Du D-L,Chen Y-J,Gao K.ent-Kaurane diterpenes and further constituents from Wedelia trilobata.Helvetica Chimica Acta2011,94:817-823的方法制备。
2.2测试方法：
a)配制药物溶液：将化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid和阿卡波糖分别用二甲基亚砜(DMSO)配制10mg/ml的溶液，并配制67mmol/L的磷酸缓冲液(超纯水配制)，PNPG底物溶液(5mM，磷酸缓冲液配制)和0.2M的NaCO3溶液(磷酸缓冲液配制)。
b)采用比色法，通过96孔板就化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度进行测定。首先将20μl的α-葡萄糖苷酶(0.8U)加入样品孔，然后将样品溶液用磷酸缓冲液按比例稀释，每孔加入样品溶液120μl，使测试样品的最终浓度为：500μg/mL，250μg/mL，125μg/mL，62.5μg/mL，31.25μg/mL，15.625μg/mL，最后再加入反应底物4-硝基酚-α-D-吡喃葡萄糖苷20μl(5mM)。37℃水浴反应15min后，每个样品孔中加入80μl的Na2CO3(0.2M)终止反应，在405nm波长处比色测定。相同体积的磷酸缓冲液代替酶溶液。化合物抑制率由样品OD值对于空白和对照OD值计算，计算公式如下：抑制率(％)＝(ODcontrol–ODneg)-(ODtest–ODtest control)/(ODcontrol–ODneg)×100％。其中测试化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)由剂量效应曲线得到。
2.3实验数据参见表1：
表1.化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的a-葡萄糖苷酶抑制活性
4.4实验结论：
a-葡萄糖苷酶是a-糖苷酶抑制剂类Ⅱ型糖尿病治疗药物筛选的指标性测试酶。本实验结果表明，本发明提供的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid具有强效抑制a-葡萄糖苷酶的作用，其抑制活性甚至远强于阳性对照品一线降糖用药阿卡波糖，因而具有较强的应用开发潜力，可望能进一步发展成为新的预防和治疗Ⅱ型糖尿病的用药，应用潜质广泛。
Claims (5)
1.贝壳杉烷二萜化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid或其可药用的盐或其酯化衍生物在制备α-糖苷酶抑制剂或药物中的应用，所述化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的结构式如式(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的酯化衍生物为化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid的19-位羧基与有机醇酯化得到的衍生物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的有机醇为C1到C4的有机醇，或者含苯环的C6到C10的有机醇。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的α-糖苷酶抑制剂或药物，其剂型为可湿性粉剂、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、滴丸、控释或缓释剂型或纳米制剂。
5.一种α-糖苷酶抑制剂或药物，其特征在于，其含有有效量的化合物ent-kaur-16-en-19-oicacid或其可药用的盐或其酯化衍生物，以及药学上可以接受的辅料或载体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410250567.4A CN104083347A (zh) | 2014-06-06 | 2014-06-06 | 化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410250567.4A CN104083347A (zh) | 2014-06-06 | 2014-06-06 | 化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104083347A true CN104083347A (zh) | 2014-10-08 |
Family
ID=51631179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410250567.4A Pending CN104083347A (zh) | 2014-06-06 | 2014-06-06 | 化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104083347A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053653A (zh) * | 2018-08-31 | 2018-12-21 | 中国科学院昆明植物研究所 | 先花铃子香中化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 |
| CN111233702A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-06-05 | 中国科学院昆明植物研究所 | 先花铃子香素a衍生物与其药物组合物及其制备方法和应用 |
-
2014
- 2014-06-06 CN CN201410250567.4A patent/CN104083347A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MINKYUN NA ET AL.: "Inhibition of protein tyrosine phosphatase 1B by diterpenoids isolated from Acanthopanax koreanum", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| XU DENG ET AL.: "Discovery and structureeactivity relationships of ent-Kaurene diterpenoids as potent and selective 11b-HSD1 inhibitors: Potential impact in diabetes", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109053653A (zh) * | 2018-08-31 | 2018-12-21 | 中国科学院昆明植物研究所 | 先花铃子香中化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 |
| CN111233702A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-06-05 | 中国科学院昆明植物研究所 | 先花铃子香素a衍生物与其药物组合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Juan-Badaturuge et al. | Antioxidant compounds from a South Asian beverage and medicinal plant, Cassia auriculata | |
| Singh et al. | Phytomedicinal importance of Saraca asoca (Ashoka): an exciting past, an emerging present and a promising future | |
| Li et al. | Antioxidant compounds from Rosa laevigata fruits | |
| CN103622972A (zh) | 化合物3α-Akebonolic acid的制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN104490894B (zh) | 阔叶丰花草三萜化合物的制备方法及其在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN102796112B (zh) | 异戊烯基黄酮化合物及其在制备胰脂肪酶抑制剂中的用途 | |
| CN103739652B (zh) | 一种23,29-降齐墩果烷酸化合物及其制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的用途 | |
| CN106008485A (zh) | 格列美脲的药物组合物及其在生物医药中的应用 | |
| CN103202872A (zh) | 一种小花棘豆黄酮的制备方法及其应用 | |
| CN104083347A (zh) | 化合物ent-kaur-16-en-19-oic acid在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN104083348B (zh) | 四种贝壳杉烷二萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN103739653B (zh) | 一种23-降齐墩果烷酸化合物及其制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的用途 | |
| Chen et al. | Anti-diabetic potential of Viburnum betulifolium fruits: Sesquilignans with α-amylase, α-glucosidase, and PTP1B inhibitory activities | |
| CN103638031B (zh) | 化合物quinatic acid的制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN101628855B (zh) | 月桂烷型倍半萜类化合物或其衍生物、及其制备方法和用途 | |
| CN106265681B (zh) | 一种三萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN106749124B (zh) | 具有抗肿瘤活性的邻双四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN103613632B (zh) | 29-降齐墩果烷酸类化合物及其制备方法和在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN107365336A (zh) | 一种从番石榴叶中提取的新化合物、制备方法及其用途 | |
| KR20110087397A (ko) | 이소디히드로오로글로신을 유효성분으로 함유하는 암 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| CN106543159B (zh) | 具有抗肿瘤活性的环氧型番荔枝内酯类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN112121053B (zh) | 三叶木通降三萜化合物在制备糖苷酶抑制剂药物中的应用 | |
| CN110204477B (zh) | 一种具有抗氧化作用的二萜生物碱及其在制备药物中的应用 | |
| CN107674065A (zh) | 具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物及其应用 | |
| Sun | Identification of diterpenoids from Icacina Oliviformis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20141008 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |