CN107674065A - 具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的新单四氢吡喃型番荔枝内酯化合物，本发明通过对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明从番荔枝种子中分离得到一个新的单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物，且经过体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯对多种肿瘤细胞，包括胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌,肝癌和宫颈癌和均具有很强的抗肿瘤活性，有望开发成为新的抗肿瘤药物。

Description

具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物及其应用

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途，属医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病，包括中国在内的很多国家，尤其是中等发达国家，恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位，其中消化道肿瘤发病率呈上升趋势。在肿瘤的术疗、放疗、化疗、生物治疗四大疗法中，化疗仍是主要的治疗方法。但众所周知，现有的化疗药物抗肿瘤活性有限，且毒副作用较大，病人耐受能力差，且价格昂贵。

番荔枝内酯是一类从番荔枝科植物中提取分离得到的天然化合物，番荔枝内酯类化合物具有广泛的生物活性，最典型的是杀虫和抗肿瘤细胞活性，研究显示番荔枝内酯在体内外具有强大的肿瘤细胞毒性。

番荔枝种子资源广阔，为番荔枝果肉食用后丢弃的废弃物，其中番荔枝内酯类化合物含量较高，为了充分的利用这种废弃物，使其变废为宝，本发明对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究，从番荔枝种子中分离得到一个新的单四氢吡喃型番荔枝内酯化合物。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种具有强抗肿瘤活性的新单四氢吡喃型番荔枝内酯化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

具有抗肿瘤活性的单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物，其结构式如下：

分子式为C₃₅H₆₄O₅，结构末端有α,β-γ不饱和内酯环，分子链中有一个单四氢吡喃环。

本发明提供的具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物的提取分离方法包括以下步骤：

a、取番荔枝种子粉碎后用氯仿渗漉提取，回收提取液，得到浓缩液；

b、将浓缩液经过硅胶柱色谱分离，以石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，根据硅胶博薄层色谱跟踪，纯化得到。

本发明提供的具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型。

将本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯制成片剂时，把单四氢吡喃型番荔枝内酯和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，整粒，然后压片制成片剂。

本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯制成胶囊剂时把单四氢吡喃型番荔枝内酯和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。

本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯制成颗粒剂时，把单四氢吡喃型番荔枝内酯和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。

本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯制成粉针剂时，把单四氢吡喃型番荔枝内酯冷冻干燥，杀菌，制成粉针剂。

本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯制成脂肪乳剂、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型时加入载体按药学常规方法制备得到。

本发明提供的的具有抗肿瘤活性的单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物(在制备抗肿瘤药物中的应用。作为优选，所述的肿瘤为胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌,肝癌和宫颈癌。

有益效果：本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物和现有技术相比具有以下优点：

本发明通过对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究，经过波谱和质谱数据分析表明从番荔枝种子中分离得到一个单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物，为一新的天然化合物。且经过体内和体外抗肿瘤活性研究表明，本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯对多种肿瘤细胞，包括胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌,肝癌和宫颈癌均具有很强的抗肿瘤活性，是一种潜在的抗肿瘤新化合物。

附图说明

图1为单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物的结构示意图；

图2为安诺史可莫敏丙的¹H NMR图；

图3为安诺史可莫敏丙的¹³C NMR图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物的制备

取干燥番荔枝种子5公斤，粉碎后用氯仿渗漉，回收合并渗漉液，过滤，滤液减压回收得到浓缩液，浓缩液用正相硅胶进行柱层析分离，用石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，共收集馏分20份，根据薄层层析，kedde试剂(3,5-二硝基苯甲酸)显色，合并第6至第13馏分，经硅胶进行柱层析分离，用石油醚-乙酸乙酯(20：1～1：5)梯度洗脱，根据薄层层析情况，kedde试剂(3,5-二硝基苯甲酸)显色，分成10个部分，取第10份洗脱液，经石油醚重结晶，得到单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物，结构式如图1所示，经高效液相检测，纯度为98.3％。

单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物的结构解析：白色粉末，分子式：C₃₅H₆₄O₅；熔点：66-68℃；旋光度：[α]²⁵ _D+13.9(c 0.10,MeOH)；紫外：(MeOH)λ_max(logε)218(3.71)nm；红外：IR(KBr)ν_max 3427,2932,2872,1757和1063cm^-1；¹HNMR和¹³C NMR数据见表1，图2和3；经高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)：准分子离子峰m/z 565.4808[M+H]⁺(计算值585.4832)和m/z587.4665[M+Na]⁺(计算值587.4651)。结合元素分析确定相对分子量为580，确定分子式为C₃₅H₆₄O₅,化合物UVλ_max＝215nm且keed试剂反应呈紫红色，说明有α,β-γ不饱和内酯环的存在。其¹H-NMR中δ_H 6.97(H-33)，4.99(H-34)，1.39(H-35)和¹³C-NMR中δ_C 173.54(C-1)、134.02(C-2)、148.49(C-33)、77.05(C-34)、18.88(C-35)，这些是α、β-γ不饱和内酯环的特征信号。

¹H-NMR中δ3.37(H-11)，δ3.88(H-17)，3.85(H-12,16)和¹³C-NMRδ74.02(C-11)，82.89(C-12/16)，81.82(C-12/16)，71.24(C-17)的峰表明结构中有单四氢吡喃环的存在，且四氢吡喃环的两侧各有一个羟基相邻。

根据ESI-MS/MS数据(m/z＝209,221,303，317,331，,237)推断THF的取代位置为C-11与C-16之间。综上所述，结合各种理化和波谱数据，鉴定为一个新的单四氢吡喃环型番荔枝枝内酯类化合物。

表1.单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物的NMR数据(溶剂为CDCl₃，测试为300MHz)

实施例2单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物体外对人肿瘤细胞的抑制作用

以人胃癌(SGC-7901)、人结直肠癌(SW480)、人肺癌(MCF-7),乳腺癌(A-5408),人肝癌(SMMC-7451),人宫颈癌(Hela)和5种瘤株，采用噻唑蓝还原法(MTT)进行体外抗肿瘤实验，实施例1制备得到的单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物设5个浓度，以紫衫醇(Taxol)为阳性对照组，以样品的溶剂即二甲亚砜为阴性对照组。所用小鼠为清洁级昆明小鼠。由表2的实验结果可以看出单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物对6株人肿瘤细胞的显示不同的抑制作用，体外抗肿瘤实验数据表明本发明提供的单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物显示出较强的抗肿瘤活性。

表2单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物和紫衫醇对6株肿瘤细胞的抑制作用

实施例3片剂的制备

取上述实施例1单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量，充分混匀后，压片，制成每片含1mg上述安诺史可莫敏丙的片剂口服使用。

实施例4胶囊剂的制备

取上述单四氢吡喃型番荔枝内酯类化合物加药用辅料淀粉适量，充分混匀后，装入胶囊，制成每粒含1mg上述安诺史可莫敏丙的胶囊剂口服使用。

以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物，其特征在于，其结构式如下：

2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物，其特征在于，将单四氢吡喃型番荔枝内酯化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、丸剂、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。

3.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

4.根据权利要求3所示的具有抗肿瘤活性的番荔枝内酯化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌、肠癌、肺癌、乳腺癌,肝癌或宫颈癌等。