CN102153529B - 具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有抗肿瘤活性的新单四氢呋喃型番荔枝内酯化合物,本发明通过对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究,经过波谱和质谱数据分析表明从番荔枝种子中分离得到二个新的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物(安诺史可莫敏甲、乙),且经过体内和体外抗肿瘤活性研究表明,本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯对多种肿瘤细胞,包括肺癌、乳腺癌,肝癌,宫颈癌和胃癌均具有很强的抗肿瘤活性,且经过毒性实验研究表明,本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物毒性较低,有望开发成为新的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物,具体涉及具有抗肿瘤活性的新单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途,属医药技术领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重危害人类健康和生命的多发病和常见病,早在2000~3000年前埃及和我国已有关于肿瘤的记载。包括中国在内的很多国家,尤其是中等发达国家,恶性肿瘤所致死亡在所有死亡原因中占首位或第二位,且发病率在世界范围内仍呈上升趋势,在肿瘤的术疗、放疗、化疗、生物治疗四大疗法中,化疗仍是主要的治疗方法,但众所周知,现有的化疗药物抗肿瘤活性有限,且毒副作用较大,病人耐受能力差,且价格昂贵。因此,通过研究天然植物中的化学抗癌物质预防癌症的发生和发展,已成为癌症化学预防研究的一个重要领域,并受到世界各国科学界的普遍关注及研究热点。
番荔枝内酯是一类从番荔枝科植物中提取分离得到的天然化合物,番荔枝内酯类化合物具有广泛的生物活性,最典型的是杀虫和抗肿瘤细胞活性,研究显示番荔枝内酯在体内外具有强大的肿瘤细胞毒性,而且对多种肿瘤细胞都显示较好的生物活性,研究表明番荔枝内酯抗肿瘤活性的作用机理是通过阻断线立体NADH氧化还原酶,从而阻止呼吸链电子的传递,抑制肿瘤细胞ATP的生成,使肿瘤细胞因饥饿而死亡,其作用机制独特,不同于一般抗肿瘤药物的作用机制,被喻为“明日抗癌之星”。
番荔枝种子为番荔枝果肉食用后丢弃的废弃物,其中番荔枝内酯类化合物含量较高,为了充分的利用这种废弃物,使其变废为宝,本发明对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究,从番荔枝种子中分离得到二个新的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物。
发明内容
发明目的:本发明的目的是为了克服现有技术的不足,提供一种具有强抗肿瘤活性的新单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物及其在预防和治疗肿瘤疾病中的用途
技术方案:为了实现以上目的,本发明采取的技术方案为:
具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物,其结构式如下:
其中C14的立体构型为R或S构型;当C14的立体构型为S构型时命名为安诺史可莫敏甲,当C14的立体构型为R构型时命名为安诺史可莫敏乙,它们二个化合物为C14立体构型不同的同分异构体,为新的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物的提取分离方法包括以下步骤:
a、 取番荔枝种子粉碎后用溶剂提取,回收提取液,得到浓缩液;
b、将浓缩液经过正相色谱层析分离,得到目标化合物安诺史可莫敏甲和乙。
以上制备方法中,步骤a所用的提取溶剂可以是石油醚、氯仿、乙酸乙酯等其中之一或它们的混合溶剂,优选氯仿;提取方法可以是冷浸、渗漉、微波提取或超声提取,优选渗漉和超声提取。
以上制备方法中,步骤b提取液浓缩后可以通过色谱层析,所用的色谱层析分离材料可以是硅胶、氧化铝、含有氰基或氨基的硅烷键合硅胶,其中优选硅胶,所用的洗脱溶剂为石油醚和乙酸乙酯,收集分别含有目标化合物的洗脱液浓缩,浓缩后的精制液分别可在硅胶、氧化铝、含有氰基或氨基的硅烷键合硅胶等材料中进行色谱分离,石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱,收集洗脱液,洗脱液重结晶分别得到新单四氢呋喃型番荔枝内酯安诺史可莫敏甲和乙。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物,将单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物(安诺史可莫敏甲和乙)和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型。
将本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成片剂时,把单四氢呋喃型番荔枝内酯和乳糖或玉米淀粉,需要时加入润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,整粒,然后压片制成片剂。
本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成胶囊剂时把单四氢呋喃型番荔枝内酯和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀,整粒,然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成颗粒剂时,把单四氢呋喃型番荔枝内酯和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀,整粒,干燥,制成颗粒剂。
本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成粉针剂时,把单四氢呋喃型番荔枝内酯冷冻干燥,杀菌,制成粉针剂。
本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成注射液时,取单四氢呋喃型番荔枝内酯加入生理盐水溶解然后加入活性碳,搅拌均匀,80℃加热30分钟,过滤,调节pH值,用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明,灌装,在100至115℃灭菌30分钟制成注射液。
本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯制成脂肪乳剂、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物(安诺史可莫敏甲和乙)在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为优选方案,本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用,所述的肿瘤为肺癌、乳腺癌, 肝癌, 宫颈癌和胃癌。
有益效果:本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物和现有技术相比具有以下优点:
本发明通过对番荔枝种子化学成分进行系统深入研究,经过波谱和质谱数据分析表明从番荔枝种子中分离得到二个单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物(安诺史可莫敏甲和乙),为新化合物。且经过体内和体外抗肿瘤活性研究表明,本发明提供的单四氢呋喃型番荔枝内酯对多种肿瘤细胞,包括肺癌、乳腺癌, 肝癌, 宫颈癌和胃癌均具有很强的抗肿瘤活性,且经过毒性实验研究表明,本发明提供的具有抗肿瘤活性的单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物毒性较低,是一种优良的抗肿瘤新化合物。
附图说明
图1为安诺史可莫敏甲和乙的结构示意图;
图2为安诺史可莫敏甲的高分辨质谱图;
图3为安诺史可莫敏甲的1H NMR图;
图4为安诺史可莫敏甲的13C NMR图;
图5安诺史可莫敏乙的高分辨质谱图;
图6为安诺史可莫敏乙的1H NMR图;
图7为安诺史可莫敏乙的13C NMR图。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1 单四氢呋喃型番荔枝内酯类化合物(安诺史可莫敏甲和乙)的制备
取干燥番荔枝种子10公斤,粉碎后用氯仿渗漉,回收合并渗漉液,过滤,滤液减压回收得到浓缩液1公斤,浓缩液用正相硅胶进行柱层析分离,用石油醚-乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱,共收集馏分400份,根据薄层层析情况合并成五个部分(F1~F5),取F2(63克)经正相硅胶进行柱层析分离,用石油醚-乙酸乙酯(20:1~0:1)梯度洗脱,根据薄层层析情况分成8个部分(F6~F13),取F8及F10合并液析出物经石油醚-乙酸乙酯重结晶,分别得到化合物安诺史可莫敏甲和安诺史可莫敏乙,结构式如图1所示,二个化合物经高效液相检测,纯度分别为98.9%、99.0%。
安诺史可莫敏甲的结构解析:白色粉末,分子式:C35H64O5;熔点:60~62°C;旋光度:[α]25 D + 12.3 (c 0.08, MeOH);紫外:UV (MeOH) λ max (log ε) 220 (3.75) nm;红外:IR (KBr) ν max 3424, 2920, 2853, 1741和1072 cm-1;1H NMR和13C NMR 数据见表1,图3和4;如图2的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS):准分子离子峰m/z 565.4896 [M+H]+ (计算值 585.4832)., 和 m/z 587.4576 [M+Na]+ (计算值587.4651)。结合元素分析确定相对分子量为580,确定分子式为C35H64O5, 化合物UV λmax = 215 nm且keed试剂反应呈紫红色,说明有α,β-γ不饱和内酯环的存在。其1H-NMR中δH 6.97 (H-33),4.99 (H-34),1.39 (H-35) 和13C-NMR中δC 173.83 (C-1)、134.37 (C-2)、148.78 (C-33)、77.35 (C-34)、19.20 (C-35),这些是α、β-γ不饱和内酯环的特征信号;1H-NMR中δH 2.26处的三重峰表明C-4位没有含氧基团取代, 1H-NMR中δ 3.39 (H-9),δ 3.86 (H-14),3.79 (H-10,13)和13C-NMR δ 74.33 (C-9),83.22 (C-10/13),82.17 (C-10/13),71.62 (C-14) 的峰表明结构中有单四氢呋喃环的存在且THF的两侧各有一个羟基相邻,因为其δC 74.33 (C-9), 71.62 (C-14); δH 3.39 (H-9),δ 3.86 (H-14) 故分别为赤式和苏式,即C14的构型为S构型。根据ESI-MS/MS数据 (m/z=181, 189, 263, 275, 335) 推断THF的取代位置为C-9与C-14之间。结合化合物Annonacin A及Reticulatain-1的NMR数据,推断其相对构型为th/t/er,即为Annonacin A 亚型。综上所述,结合各种理化和波谱数据,鉴定为一个新的单四氢呋喃环型番荔枝枝内酯类化合物,命名为安诺史可莫敏甲,系统化学名为:(S)-3-((R)-7-羟基-7-((2R,5R)-5-((S)-1-羟基十九烷基)-2-四氢呋喃基) 庚基)-5-甲基呋喃-2(5H)-酮。
安诺史可莫敏乙的结构解析:白色粉末,分子式:C35H64O5;熔点:67~68 °C;旋光度:[α]25 D + 10.8 (c 0.08, MeOH) ;紫外:UV (MeOH) λ max (log ε) 218 (3.80) nm;红外:IR (KBr) ν max 3442, 2919, 2850, 1743和1085 cm-1; 1H NMR和13C NMR数据见表1,图6和7;如图5的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS):准分子离子峰m/z 565.4808 [M + H]+ (计算值585.4832) 和m/z 587.4665 [M + Na]+ (计算值587.4651)。结合元素分析确定相对分子量为580,确定分子式为C35H64O5, 化合物UV λmax = 215 nm且keed试剂反应呈紫红色,说明有α,β-γ不饱和内酯环的存在。其1H-NMR中δH 6.98 (H-33),4.99 (H-34),1.40(H-35) 和13C-NMR中δC 173.88 (C-1)、134.35 (C-2)、148.82 (C-33)、77.38 (C-34)、19.21 (C-35),这些是α、β-γ不饱和内酯环的特征信号;1H-NMR中δH 2.26处的三重峰表明C-4位没有含氧基团取代。1H-NMR中δ 3.40 (H-9, 14), 3.79 (H-10,13) 和13C-NMR δ 74.05 (C-9, 14),82.63 (C-10, 13) 的峰表明结构中有的存在且THF的两侧各有一个羟基相邻,因为其δC 74.05 (C-9, 14);δH 3.40 (H-9, 14) 故均为苏式,即C14的构型为R构型,根据ESI-MS/MS数据 (m/z=181, 191, 261, 275, 347, 265) 推断THF的取代位置为C-9与C-14之间。结合化合物Uvariamicin-II及Annotemoyin-1 的NMR数据,推断其相对构型为th/t/th,即为Annonacin亚型,综上所述,结合各种理化和波谱数据,鉴定为一个新的单四氢呋喃环型番荔枝内酯类化合物,命名为安诺史可莫敏乙,系统化学名为:(S)-3-((R)-7-羟基-7-((2R,5R)-5-((R)-1-羟基十九烷基) -2-四氢呋喃基) 庚基)-5-甲基呋喃-2(5H)-酮。
表1. 安诺史可莫敏甲和乙化合物的NMR 数据
a 溶剂为CDCl3,测试为500MHz。 b 溶剂为CDCl3,测试为300MHz。
实施例2 安诺史可莫敏甲和乙的急性毒性实验
按Bliss法计算小鼠半数致死量LD50值,测定结果如表2所示:
表2 安诺史可莫敏甲和乙的急性毒性实验数据
由表2实验所得LD50值,说明本发明提供的化合物安诺史可莫敏甲和乙的急性毒性较低,给药途径中化合物安诺史可莫敏甲和乙口服给药的毒性最小。
实施例3 安诺史可莫敏甲和乙体外对人肿瘤细胞的抑制作用
以人肺癌 (MCF-7), 乳腺癌 (A-5408), 人肝癌 (SMMC-7451), 人宫颈癌 (Hela)和人胃癌 (SGC-7901) 5种瘤株,采用噻唑蓝还原法(MTT)进行体外抗肿瘤实验, 化合物安诺史可莫敏甲和乙各设5个浓度,以紫衫醇(Taxol)为阳性对照组,以样品的溶剂即二甲亚砜为阴性对照组。所用小鼠为清洁级昆明小鼠。由表3的实验结果可以看出化合物安诺史可莫敏甲和乙对5株人肿瘤细胞的显示不同的抑制作用,体外抗肿瘤实验数据表明本发明提供的化合物安诺史可莫敏甲和乙显示了很强的抗肿瘤活性,其中对部分肿瘤细胞与阳性药紫衫醇相比具有更强的肿瘤细胞选择抑制活性。
表3安诺史可莫敏甲、乙和紫衫醇对5株肿瘤细胞的抑制作用
实施例4 化合物安诺史可莫敏甲和乙体内对小鼠移植性肝瘤Heps生产的抑制作用
以小鼠移植性肝瘤Heps进行小鼠体内肿瘤生产的抑制实验,化合物安诺史可莫敏甲和乙各设3个剂量组,即高、中、低3组,以紫衫醇为阳性对照组,以样品的溶剂即大豆油为阴性对照组,每组各设10只小鼠,每天每组小鼠腹腔注射0.2ml,连续7天,于第8天处死小鼠,取肿瘤,称重,计算抑瘤率,具体实验结果见表4所示。
表4 化合物安诺史可莫敏甲和乙腹腔给药对小鼠肝癌HepS的抑制实验结果
抑瘤率(%)=(1-药物组瘤重/阴性组瘤重)×100% *给与相同量溶解样品的溶液,下同。
由实验结果表4得出化合物安诺史可莫敏甲和乙对小鼠肝瘤Heps生长显示强大的抑制活性,安诺史可莫敏甲、乙的高、中、低浓度相对于阴性组都具有统计学意义,其中安诺史可莫敏乙的高浓度组对小鼠肝瘤Heps抑制率为63.8%,比相应浓度阳性药紫衫醇具有更好的抑瘤活性。
实施例5 化合物安诺史可莫敏甲和乙体内对小鼠移植性肉瘤S180生产的抑制作用
以小鼠肉瘤S180进行小鼠体内肿瘤生产的抑制实验,化合物安诺史可莫敏甲和乙各设3个剂量组,即高、中、低3组, 以紫衫醇为阳性对照组,以样品的溶剂即大豆油为阴性对照组,每组各设10只小鼠,每天每组小鼠腹腔注射0.2ml,连续7天,于第8天处死小鼠,取肿瘤,称重,计算抑瘤率.结果见表5。
表5 化合物安诺史可莫敏甲和乙腹腔给药对小鼠肉癌S180的抑制实验结果
抑瘤率(%)=(1-药物组瘤重/阴性组瘤重)×100% *给与相同量溶解样品的溶液,下同。
由实验结果表5得出化合物安诺史可莫敏甲和乙对小鼠肝肉瘤S180也显示较强的抑制活性,相对于阴性组各化合物的高,中浓度组都具有统计学意义,安诺史可莫敏乙的高浓度组对小鼠肉瘤S180抑制率为61.9%,显示出比紫衫醇具有更好的抑瘤活性。以上体内抗肿瘤实验进一步表明本发明提供的单四氢呋喃环型番荔枝枝内酯类化合物具有高抗肿瘤活性, 低毒副作用,有望开发成为新的抗肿瘤药物。
实施例6 片剂的制备
取上述安诺史可莫敏甲或乙加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量,充分混匀后,压片,制成每片含1mg上述安诺史可莫敏甲或乙的片剂口服使用。
实施例7 胶囊剂的制备
取上述安诺史可莫敏甲或乙加药用辅料淀粉适量,充分混匀后,装入胶囊,制成每粒含1mg上述安诺史可莫敏甲或乙的胶囊剂口服使用。
实施例8 微囊的制备
取阿拉伯胶粉适量,加入取上述安诺史可莫敏甲或乙、蒸馏水适量制成初乳,并以3%阿拉伯胶液适量制成乳剂,将乳剂加热至45度时加入3%的明胶液适量并用10%醋酸液调pH4.1-4.3,加入蒸馏水、3%甲醛适量,搅拌使其固化定形,用5%氢氧化钠调pH7.0-7.5,最后加入10%淀粉适量,制成每克含1mg安诺史可莫敏甲或乙的微囊。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
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