CN105777670A - 富马酸氯马斯汀的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了富马酸氯马斯汀的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的富马酸氯马斯汀的药物组合物中含有富马酸氯马斯汀和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，富马酸氯马斯汀、化合物(Ⅰ)单独作用时，对咳嗽的具有治疗作用；富马酸氯马斯汀和化合物(Ⅰ)联合作用时，对咳嗽的治疗效果更优，可以开发成治疗咳嗽的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

富马酸氯马斯汀的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及富马酸氯马斯汀的新用途，具体涉及富马酸氯马斯汀的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
富马酸马斯汀是瑞士山道士公司二十世纪六十年代开发成功的抗组胺药。其后，在美国、日本、德国等陆续投放市场。本品是一个典型的，有代表性的第二代H1受体拮抗剂，临床上用于治疗由组胺引了的各种过敏性疾病，是目前世界上公认的最好的抗组胺药之一。
迄今为止，尚未见富马酸氯马斯汀及其药物组合物与止咳的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种富马酸氯马斯汀的药物组合物，该药物组合物中含有富马酸氯马斯汀和一种结构新颖的天然产物，富马酸氯马斯汀和该天然产物可以协同止咳。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种富马酸氯马斯汀的药物组合物，包括富马酸氯马斯汀、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将鸦胆子粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备止咳的药物中的应用。
上述富马酸氯马斯汀的药物组合物在制备止咳的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的富马酸氯马斯汀的药物组合物中含有富马酸氯马斯汀和一种结构新颖的天然产物，富马酸氯马斯汀和该天然产物单独作用时，具有止咳作用；二者联合作用时，止咳效果进一步提高，可以开发成止咳的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将鸦胆子(2kg)粉碎，用90％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1(8个柱体积)、20:1(8个柱体积)、10:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z295.1512，结合核磁特征可得分子式为C16H22O5，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1(2.88，d，J＝3.2Hz)，H-2(3.06，dd，J＝3.2，4.3Hz)，H-3(3.34，d，J＝4.3Hz)，H-5(2.34，d，J＝7.9Hz)，H-6(5.70，dd，J＝7.9，4.6Hz)，H-8α(2.12，m)，H-8β(2.31，m)，H-9α(1.49，dt，J＝3.2，13.2Hz)，H-9β(1.62，ddd，J＝13.2，4.2，2.7Hz)，H-13(5.76，d，J＝3.3Hz)，H-13(6.29，d，J＝3.3Hz)，H-14(1.02，s)，H-15(1.47，s)，12-OMe(3.77，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：73.4(CH，1-C)，53.5(CH，2-C)，62.9(CH，3-C)，64.5(C，4-C)，53.7(CH，5-C)，122.6(CH，6-C)，138.4(C，7-C)，20.3(CH2，8-C)，33.5(CH2，9-C)，34.3(C，10-C)，144.6(C，11-C)，167.3(C，12-C)，124.9(CH2，13-C)，19.2(CH3，14-C)，21.6(CH3，15-C)，52.7(CH3，12-OMe)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有16个碳信号，包括三个甲基(一个甲氧基)，三个亚甲基(一个烯烃碳)，五个次甲基(三个连氧碳和一个烯烃碳)，以及五个季碳(两个烯烃碳，一个羰基碳和一个连氧季碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示三个甲基质子信号δH1.02(3H，s)、1.47(3H，s)与3.77(3H，s)，一对端烯烃质子信号δH5.76(1H，d，J＝3.3Hz)与6.29(1H，d，J＝3.3Hz)，三个连氧次甲基质子信号δH2.88(1H，d，J＝3.2Hz)、3.06(1H，dd，J＝3.2，4.3Hz)、3.34(1H，d，J＝4.3Hz)，一个烯烃质子信号δH5.70(1H，dd，J＝7.9，4.6Hz)。NMR谱数据δH3.77(3H，s)与δC52.7可知该化合物中存在甲氧基，HMBC谱中H-OMe与C-12的相关信号表明了甲氧基连接在C-12位。根据NMR谱数据δH3.06(1H，dd，J＝3.2，4.3Hz)、3.34(1H，d，J＝4.3Hz)与δC53.5、62.9可知该化合物含有一个C-2和C-3环氧结构。通过1H-1HCOSY谱中H-1/H-2/H-3、H-5/H-6和H2-8/H2-9相关信号，以及HMBC谱中显示的H-1与C-2、C-3和C-10，H-2与C-1、C-3和C-4，H-3与C-2、C-3和C-15，H-5与C-4、C-6和C-10，H-6与C-5、C-7、C-8和C-10，H2-13与C-7、C-11和C-12，H3-14与C-10相关信号，可以构建该化合物的连接方式，并且上述波谱数据表明该化合物为桉叶烷型倍半萜，该化合物中的C-1、C-2、C-3、C-4、C-5和C-10为手性碳，通过NOESY试验与H-H偶合常数确认了相对构型。NOESY谱中H-1/H-2、H-1/H-9β、H-1/H-14、H-3/H-15、H-8β/H-14以及H-14/H-15相关信号表明该化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5和C-10构型为1R、2R、3R、4S、5S和10R。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
1、材料与方法
1.1动物
KM小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18～22g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供。实验动物设施条件：成都中医药大学药学院动物观察室。
1.2试剂与样品
富马酸氯马斯汀购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。浓氨水(分析纯)，成都市科龙化工试剂厂生产。NaHCO3(分析纯)，成都市科龙化工试剂厂。苯酚红，上海试剂三厂生产。
1.3仪器
VARIOSKANFLASH2.4.3全波长多功能读数仪，Thermo公司生产；BS323S电子天平，Sartorius公司生产；TGL-16G-A型高速低温离心机，海安亭科学仪器厂生产；W201D恒温水浴锅，上海申顺生物科技有限公司生产。原始记录由纸媒书写和计算机系统同时记录。
1.4镇咳实验小鼠分组及模型制备
取健康KM小鼠，雌雄各半，按性别、体重分层随机分为5组，分别为模型对照组，阳性对照组(美沙芬组80mg/kg)、富马酸氯马斯汀组(80mg/kg)、化合物(Ⅰ)组(80mg/kg)、富马酸氯马斯汀与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg/kg富马酸氯马斯汀+40mg/kg化合物(Ⅰ)】。各组动物每日于固定时间灌胃给予受试样品溶液1次，对照组灌胃给予等容积纯净水，小鼠每次灌胃量为0.2mL/10g体重。连续给药7天，末次给药20min后将小鼠放进装有棉花(滴有50μL浓氨水)的250mL广口瓶中，瓶口密闭，立即计时，观察和记录小鼠的咳嗽潜伏期及开始咳嗽后2min内咳嗽次数，以咳嗽潜伏期及2min内咳嗽次数作为评价药物镇咳的指标。
1.5祛痰实验小鼠分组及模型制备
取健康KM小鼠，雌雄各半，按性别、体重分层随机分为5组，分别为模型对照组，阳性对照组(盐酸氨溴索80mg/kg)、富马酸氯马斯汀组(80mg/kg)、化合物(Ⅰ)组(80mg/kg)、富马酸氯马斯汀与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg/kg富马酸氯马斯汀+40mg/kg化合物(Ⅰ)】。各组动物每日于固定时间灌胃给予受试样品溶液1次，对照组灌胃给予等容积纯净水，小鼠每次灌胃量为0.2mL/10g体重。连续给药7天。实验前1天，小鼠禁食不禁水12h，末次给药30min后，腹腔注射0.5％酚红溶液0.5mL。注射酚红30min后小鼠脱颈椎处死，仰位固定于手术板上，颈部正中切口，分离颈部肌肉，暴露气管，用头部磨平的7号针头插入气管内约0.3cm，用丝线将其与气管结扎固定，并与注射器相连。将5％NaHCO3溶液轻轻吸出，反复冲洗3次后收集灌洗液注入试管内。以此方法操作3次，共冲洗9次，合并灌洗液以2500r/min离心10min后取上清液，采用VARIOSKANFLASH2.4.3全波长多功能读数仪在545nm处比色，测定OD值。并制作酚红标准曲线，从曲线中查出其对应的酚红浓度。
1.6统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对浓氨水所致小鼠咳嗽反应的影响
与模型对照组比较，富马酸氯马斯汀与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组咳嗽反应潜伏期明显延长(P＜0.01)，咳嗽反应次数显著减少(P＜0.01)；与模型对照组比较，富马酸氯马斯汀组、化合物(Ⅰ)组咳嗽反应潜伏期延长(P＜0.05)，咳嗽反应次数减少(P＜0.05)。
试验结果见表1。
2.2对小鼠气管酚红排泌量的影响
与模型对照组比较，富马酸氯马斯汀与化合物(Ⅰ)组合物组和阳性对照组显著促进小鼠呼吸道酚红的排泌(P＜0.01)；与模型对照组比较，富马酸氯马斯汀组、化合物(Ⅰ)组促进小鼠呼吸道酚红的排泌(P＜0.05)。试验结果见表1。
表1对浓氨水所致小鼠咳嗽反应及小鼠气管酚红排泌量的影响
上述结果表明，富马酸氯马斯汀、化合物(Ⅰ)单独作用时，对咳嗽的具有治疗作用；富马酸氯马斯汀和化合物(Ⅰ)联合作用时，对咳嗽的治疗效果更优，可以开发成治疗咳嗽的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (10)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种富马酸氯马斯汀的药物组合物，其特征在于：包括富马酸氯马斯汀、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的富马酸氯马斯汀的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的富马酸氯马斯汀的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将鸦胆子粉碎，用85～95％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱10个柱体积，再用70％乙醇洗脱12个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为40:1、20:1、10:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)用90％乙醇热回流提取，合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备止咳的药物中的应用。
10.权利要求2～4任一所述的富马酸氯马斯汀的药物组合物在制备止咳的药物中的应用。
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