CN111920805A - 富马酸氯马斯汀在抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌制剂中的应用 - Google Patents
富马酸氯马斯汀在抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌制剂中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明具体涉及富马酸氯马斯汀在抗MRSA制剂中的应用。MRSA毒性较高,对于临床常见的大多数抗生素药物都表现耐药,并且该菌株广泛地分布于日常环境中,是一种棘手的致病菌株。为了开发对上述耐药细菌具有抑制作用的活性物质,本发明从临床药物中筛选并验证了富马酸氯马斯汀对MRSA具有良好的抑制作用,有望应用于抗MRSA感染相关药物的开发。
Description
技术领域
本发明属于抗菌制剂技术领域,具体涉及富马酸氯马斯汀在制备抗耐甲氧西林金黄葡萄球菌制剂中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
近年来,由于抗生素的广泛应用及不合理使用,临床上常见的一些病原菌产生严重的耐药性,且其耐药水平不断提高,并出现了多重耐药菌株,这给人类健康带来极大的危胁,耐药菌感染已成为目前医学领域面临的一大挑战。与非耐药同类细菌感染相比,耐药菌感染呈现复杂性、难治性等特点,使患者面临更差的临床转归和更高的死亡风险。据统计,全球每年至少约有70万人死于耐药性疾病;此外,耐药菌感染消耗更多的医疗资源,危害人类健康的同时也给世界各国带来了经济负担。因此,研制和发现逆转细菌耐药性的药物成为医药学研究领域的一大难题。
金黄色葡萄球菌是临床上常见的致病性较强的细菌,自从青霉素问世后,金黄色葡萄球菌引起的感染性疾病受到较大的控制,但随着青霉素的大量和广泛使用,一些金黄色葡萄球菌产生了耐药性。耐甲氧西林金黄葡萄球菌(Methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)是一类具有多重耐药性、毒性强、易感染且病死率高的病原菌,可引起软组织感染、肺炎、心内膜炎和败血症等严重感染。MRSA对现有的氨基糖苷类、β-内酰胺类和氟喹诺酮类等多种抗生素耐药,MRSA感染已成为世界范围内最难解决的感染性疾病之一。目前寻找和开发新型抗MRSA感染的药物已迫在眉睫。
对MRSA感染有较好疗效的万古霉素在使用时有大量的不良反应和毒副作用发生。近年来研究表明,许多临床非抗菌药物被发现有抗菌作用,这对于克服MRSA感染提供了一种有效的途径,也为新药开发提供了新的线索与思路。基于目前已应用于临床药物的药动学性能及安全性研究较为详尽,针对现有临床药物开发新的药理用途,可以有效的减少前期研发付出的时间及经济成本,缩短研发周期,具有重要的经济效益和社会效益。
发明内容
针对上述背景技术中的记载,本发明目的在于开发临床药物的第二医药用途,提供具有抗MRSA的活性物质,开发具有治疗MRSA感染的相关药物。
基于上述技术目的,本发明提供以下技术方案:
本发明第一方面,提供富马酸氯马斯汀在制备抗菌制剂中的应用。
MRSA是临床常见的强毒性细菌,在50μg/mL甲氧西林条件下尚能生存,并且该菌株除对甲氧西林耐药外,对于与甲氧西林具有相同结构的抗生素均也表现耐药,MRSA对临床常用氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平均产生不同程度的耐药,目前仅发现万古霉素对该菌导致的感染具有抑制作用。
MRSA在环境中分布较为广泛,特别是养殖业中抗生素的广泛使用,使MRSA能够在人禽或人畜之间传播。有报道在环境标本分离的金黄色葡萄球菌中,MRSA占38.10%,并且中国人鼻腔中的MRSA的平均流行率高于其他亚洲国家。
富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)是瑞士山道士(Sandoz)公司二十世纪六十年代开发成功的抗组胺药,是一个典型的、有代表性的第二代H1受体拮抗剂,临床上用于治疗由组胺引了的各种过敏性疾病,是世界上公认的最好的抗组胺药之一。富马酸氯马斯汀在临床应用多年,其安全性具有较高的保证。本发明研究结果证实了富马酸氯马斯汀在体外对MRSA具有良好的抑制作用,即64-128μg/mL的富马酸氯马斯汀可实现对5×105CFU/mLMRSA的完全抑制作用,有望应用于治疗MRSA导致的感染。
本发明第二方面,提供一种抗菌药物,所述抗菌药物包括抗菌活性成分及药学上所必须的辅料,所述抗菌活性成分包括富马酸氯马斯汀。
本发明第三方面,提供一种MRSA感染的治疗方法,所述治疗方法包括采用富马酸氯马斯汀进行治疗。
以上一个或多个技术方案的有益效果是:
1、本发明提供了富马酸氯马斯汀对MRSA的抑制作用,该药物在体外培养中对多株耐药细菌均具有良好的抑制作用,并且在药物浓度为64-128μg/mL时,可实现对5×105CFU/mL耐药菌的完全抑制作用。基于该研究结果,本领域有望开发富马酸氯马斯汀的第二医药用途,解决MRSA耐药、难以治疗的棘手现状。
2、富马酸氯马斯汀上市以来,临床反应良好,使用安全性较高,开发成为抗菌药物能够缩短抗MRSA的开发周期,给临床患者带来福音。
3、耐甲氧西林金黄葡萄球菌的耐药机制尚不完全明确,本发明研究结果对于抗MRSA感染药物的联合用药方式、细菌耐药机制等相关研究都具有重要的借鉴意义。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例中富马酸氯马斯汀对不同MRSA的抑制作用。
图2为实施例2中富马酸氯马斯汀对一个MRSA菌株M1的时间-杀菌曲线图。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的,针对目前耐甲氧西林金黄葡萄球菌致病性高且没有有效治疗药物的现状,为了解决如上的技术问题,本发明目的在于基于现有临床药物开发并筛选具有抗耐药菌感染的活性物质,并提供了富马酸氯马斯汀对MRSA的抑制作用。
本发明第一方面,提供富马酸氯马斯汀在制备抗菌制剂中的应用。
优选的,所述抗菌制剂为用于治疗金黄色葡萄球菌感染的抗菌制剂。
进一步优选的,所述金黄色葡萄球菌包括敏感型金黄色葡萄球菌及耐药型金黄色葡萄球菌。
在上述优选技术方案的一些实施方式中,所述耐药型金黄色葡萄球菌为MRSA。
本发明第二方面,提供一种抗菌药物,所述抗菌药物包括抗菌活性成分及药学上所必须的辅料,所述抗菌活性成分包括富马酸氯马斯汀。
优选的,所述抗菌药物由富马酸氯马斯汀及药学上所必须的辅料组成。
优选的,所述抗菌活性成分由富马酸氯马斯汀、其他抗菌活性成分和/或辅助抗菌成分组成。
进一步优选的,所述其他抗菌活性成分包括但不限于万古霉素、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平等。
优选的,所述抗菌活性成分占药物总量的1~99%,所述药物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。
进一步优选的,所述药物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。
进一步优选的,所述药物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。
进一步优选的,所述药物的量为约0.001g/天-约7g/天。
进一步优选的,所述药物的量为约0.002g/天-约6g/天。
进一步优选的,所述药物的量为约0.005g/天-约5g/天。
进一步优选的,所述药物的量为约0.01g/天-约5g/天。
进一步优选的,所述药物的量为约0.02g/天-约5g/天。
进一步优选的,所述药物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。
进一步优选的,所述药物的量为约0.1g/天-约1g/天。
进一步优选的,低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
进一步优选的,可能需要高于上述范围上限的剂量水平。
优选的,所述药物为所述药物为口服制剂,可以为汤剂、混悬剂、糖浆剂、合剂、酊剂等口服液体制剂,还可以为膏剂、颗粒剂、丸剂(蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸)、散剂、片剂(肠溶片、包衣片、薄膜衣片、糖衣片、浸膏片、分散片、划痕片)、胶囊剂或滴剂等。
优选的,所述药物为经鼻给药制剂,进一步的,所述经鼻给药制剂包括但不限于膏剂、滴剂、洗剂、凝胶剂或贴膜剂等。
本发明第三方面,提供一种MRSA感染的治疗方法,所述治疗方法包括采用富马酸氯马斯汀进行治疗。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案,以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
1.材料
1.1药物与主要试剂
富马酸氯马斯汀,美仑生物技术有限公司(大连);
钙调MH肉汤培养基(CAMHB),青岛高科技工业园海博生物技术有限公司(山东青岛);
MHA琼脂培养基,青岛高科技工业园海博生物技术有限公司(山东青岛);生理盐水,美仑生物技术有限公司(大连);
1.2实验菌株
山东大学齐鲁儿童医院微生物实验室分离并鉴定的MRSA6株
1.3仪器
电子天平(AUY120),SHIMADZU CORPORATION(日本);
取菌环,环耀制药设备销售有限公司(中国北京);
麦氏比浊管,康泰生物科技公司(中国浙江);
涡旋混合器(G-560E),Si公司(美国);
热空气消毒箱(GRX-9123A),MMM公司(德国);
生物安全柜,Thermo Scientific(美国);
恒温培养箱(VENTICELL 110),MMM(德国);
高压灭菌(LMQC-80E),新华医疗器械股份有限公司(中国淄博);
-20℃-4℃冰箱,海尔集团(中国青岛);
超低温冰箱,海尔集团(中国青岛);
96孔无菌微孔板,Corning(美国);
可调式移液器,Eppendorf(德国)。
2.方法
2.1菌液制备
-20℃下保存的MRSA菌株室温下解冻,接种到MHA琼脂培养基上,35℃培养18-20h,取发育良好的单一菌落再次接种,35℃培养18-20h,以保证菌株处于对数生长期。选取若干菌落,生理盐水配制成菌悬液,调整样品管与0.5麦士比浊管浊度一致,此时菌液浓度约为1.5×108CFU/mL,再用CAMHB肉汤进行稀释,使得菌液最后的工作浓度为5×105CFU/mL,最终以活菌计数进行浓度验证。
2.2微量肉汤稀释法
根据CLSIM100-S30方案的微量肉汤稀释法,以CAMHB肉汤稀释药液使其成为2倍工作浓度,筛选富马酸氯马斯汀应用的浓度范围为0-128μg/mL。按浓度从低到高的顺序吸取头二倍工作浓度的富马酸氯马斯汀药液100μL,加入96孔平板的,每孔再加入100μL的菌液(5×105CFU/mL),其中阳性生长对照孔只含菌液不含药物,空白对照孔只含CAMHB肉汤。根据CLSIM100-S30方案的要求,将加药的96孔平板置35℃恒温培养箱中培养18-20h,观察结果并记录最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC),即完全抑制微量稀释孔中细菌生长的最低药物浓度。
3.结果
由图1可以看出,富马酸氯马斯汀在浓度为64-128μg/mL时,可完全抑制MRSA的生长。
实施例2富马酸氯马斯汀抗MASA的动态作用测定
1.材料
1.1药物与主要试剂
富马酸氯马斯汀,美仑生物技术有限公司(大连);
钙调MH肉汤培养基(CAMHB),青岛高科技工业园海博生物技术有限公司(山东青岛);
MHA琼脂培养基,青岛高科技工业园海博生物技术有限公司(山东青岛);生理盐水,美仑生物技术有限公司(大连);
1.2实验菌株
山东大学齐鲁儿童医院微生物实验室分离的MASA1。
1.3仪器
电子天平(AUY120),SHIMADZU CORPORATION(日本);
取菌环,环耀制药设备销售有限公司(中国北京);
麦氏比浊管,康泰生物科技公司(中国浙江);
涡旋混合器(G-560E),Si公司(美国);
热空气消毒箱(GRX-9123A),MMM公司(德国);
生物安全柜,Thermo Scientific(美国);
恒温培养箱(VENTICELL 110),MMM(德国);
高压灭菌(LMQC-80E),新华医疗器械股份有限公司(中国淄博);
-20℃-4℃冰箱,海尔集团(中国青岛);
超低温冰箱,海尔集团(中国青岛);
96孔无菌微孔板,Corning(美国);
可调式移液器,Eppendorf(德国)。
2.方法
2.1菌液制备
从MHA培养平板上用取菌环分别挑取数个单克隆菌落,接种于无菌CAMHB肉汤中,35℃,200rpm培养16-18h进行活化,后离心收集洗涤。用无菌PBS配成菌悬液并与0.5标准麦氏比浊管进行比较,将菌悬液系列稀释后制约为1×107CFU/mL备用。
2.2.2时间-杀菌曲线测定
时间-杀菌曲线的测定共分为4组,分别是生长对照组(溶剂组)、25μg/mL富马酸氯马斯汀组、50μg/mL富马酸氯马斯汀组及75μg/mL富马酸氯马斯汀组。取高温高压灭菌后的10mLEP管,依次加入500μL CAMHB肉汤配制好的菌悬液(1×107CFU/mL)和不同体积的药物母液,最终用CAMHB肉汤将各体系补足至5mL,使菌液最终浓度为106CFU/mL,富马酸氯马斯汀的工作终浓度分别为25μg/mL、50μg/mL和75μg/mL,只含菌悬液不含药液的组为生长对照组。随后将各EP管口塞好无菌脱脂棉球以保证细菌正常呼吸作用,并置于震荡培养箱,35℃、200rpm条件下震荡培养。分别于培养0,2,4,8,12,24h取出各体系,涡旋振荡混合均匀后,各吸取10μL液体进行倍数稀释后,通过菌落计数法确定各组在各时间点对应的菌浓度。采取以下标准判断药物的抗菌结果:与对照组(无药物干预)相比,若用药组菌落数降低>2lg10,则药物有抗菌作用。各实验重复三次。
2.2.3时间-杀菌曲线法结果
通过统计不同时间点的菌落数,取三次重复实验的平均值,绘制不同药物处理组对MRSA1的时间-杀菌曲线,如图2所示。
由图2可知,和生长对照组相比,当富马酸氯马斯汀浓度≥50μg/mL时,培养24h后M6的生长速度明显被抑制。培养24h后,与生长对照组相比,75μg/mL和100μg/mL的富马酸氯马斯汀可使菌液浓度分别减少2.04和2.22lg10CFU/mL,菌落浓度降低均>2lg10。动态时间-杀菌曲线测定结果与静态抗菌作用测定结果一致,证实了富马酸氯马斯汀抗MRSA的作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.富马酸氯马斯汀在制备抗菌制剂中的应用。
2.如权利要求1所述富马酸氯马斯汀在制备抗菌制剂中的应用,其特征在于,所述抗菌制剂为用于治疗金黄色葡萄球菌感染的抗菌制剂。
3.如权利要求2所述富马酸氯马斯汀在制备抗菌制剂中的应用,其特征在于,所述金黄色葡萄球菌包括敏感型金黄色葡萄球菌及耐药型金黄色葡萄球菌;
优选的,所述耐药型金黄色葡萄球菌为MRSA。
4.一种抗菌药物,其特征在于,所述抗菌药物包括抗菌活性成分及药学上所必须的辅料,所述抗菌活性成分包括富马酸氯马斯汀。
5.如权利要求4所述抗菌药物,其特征在于,所述抗菌药物由富马酸氯马斯汀及药学上所必须的辅料组成。
6.如权利要求4所述抗菌药物,其特征在于,所述抗菌活性成分由富马酸氯马斯汀、其他抗菌活性成分和/或辅助抗菌成分组成;
优选的,所述其他抗菌活性成分包括但不限于万古霉素、氨基糖苷类、大环内酯类、四环素类、氟喹喏酮类、磺胺类、利福平。
7.如权利要求4所述抗菌药物,其特征在于,所述抗菌活性成分占药物总量的1~99%,所述药物为适合单次施予精确剂量的单位剂型;
优选的,所述药物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内;
优选的,所述药物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天;
优选的,所述药物的量为约0.001g/天-约7g/天;
优选的,所述药物的量为约0.002g/天-约6g/天;
优选的,所述药物的量为约0.005g/天-约5g/天;
优选的,所述药物的量为约0.01g/天-约5g/天;
优选的,所述药物的量为约0.02g/天-约5g/天;
优选的,所述药物的量为约0.05g/天-约2.5g/天;
优选的,所述药物的量为约0.1g/天-约1g/天;
优选的,低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的;
优选的,可能需要高于上述范围上限的剂量水平。
8.如权利要求4所述抗菌药物,其特征在于,所述药物为所述药物为口服制剂,可以为汤剂、混悬剂、糖浆剂、合剂、酊剂等口服液体制剂,还可以为膏剂、颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂或滴剂。
9.如权利要求4所述抗菌药物,其特征在于,所述药物为经鼻给药制剂,进一步的,所述经鼻给药制剂包括但不限于膏剂、滴剂、洗剂、凝胶剂或贴膜剂。
10.一种耐甲氧西林金黄葡萄球菌感染的治疗方法,其特征在于,所述治疗方法包括采用富马酸氯马斯汀进行治疗。
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GR01 | Patent grant | ||
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