CN116139143A - 天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用，属于医药技术领域。本发明发现多种天然药物能够用于制备抑菌药物中：千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯和香芹酚都能够对B族链球菌的生长有很好的抑制作用，千金藤素在浓度为4μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长；表没食子儿茶素没食子酸酯在浓度为512μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长；香芹酚在浓度为8μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长。本发明还发现，千金藤素对金黄色葡萄球菌有良好的体外抑菌活性，千金藤素的浓度为128μg/mL时，便可有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
B族链球菌，又名无乳链球菌(GroupBstreptococcus，GBS)是一种革兰氏阳性链球菌，因最先从患乳腺炎的牛中分离而得名。无乳链球菌是最常见的一类病原链球菌，也是危害最大的病原微生物之一。该菌能导致动物体产生败血症和脑膜炎，且具有较高的致死率。目前，对GBS阳性妊娠期女性、新生儿出现的早发感染，仍采用以抗生素为主的方案进行防治。首选青霉素，其次可选择红霉素、氯霉素、克林霉素、氧氟沙星、万古霉素等抗生素。然而对于青霉素、克林霉素、林可霉素、氨苄西林等药物过敏者而言，迫切的需要新的、有效抑制B族链球菌的抗菌药物。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，SA)是引起人类感染性疾病的主要致病菌，可引起许多临床上常见的严重感染，也可以引起肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等。儿童感染中，临床上革兰氏阳性菌感染首位便是金黄色葡萄球菌。抗生素的广泛使用、过度使用使得耐药型细菌不断增加，抗菌药物耐药性已成为人类健康问题的重大威胁之一。因此，迫切需要探索能够克服金黄色葡萄球菌的手段和药物。发明人发现，由于抗菌药物的新药开发十分困难，研究具有抗菌作用的非抗菌药物是行之有效的方法。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用，本发明发现千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯、香芹酚都能够作为抗菌药物抑制B族链球菌，千金藤素能够作为抗菌药物抑制金黄色葡萄球菌，为解决细菌感染提供了有效的解决方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明的第一方面，提供天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用；
优选的，所述天然药物包括：千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯、香芹酚。
具体的，本发明提供千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚在制备抗B族链球菌药物中的应用。
本发明研究首次发现，千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚对B族链球菌有良好的体外抑制作用。其中，千金藤素在浓度为4μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长，但是千金藤素对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌及肺炎克雷伯杆菌没有抑菌作用；表没食子儿茶素没食子酸酯在浓度为512μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长；香芹酚在浓度为8μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长。
本发明还提供千金藤素在制备抗金黄色葡萄球菌药物中的应用。
本发明研究首次发现，千金藤素对金黄色葡萄球菌有良好的体外抑制作用。其中，千金藤素的浓度为128μg/mL时，便可有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。
本发明的第二方面，提供一种抗革兰氏阳性菌药物，所述抗革兰氏阳性菌药物包括千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚。
本发明的第三方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂包括上述的抗革兰氏阳性菌药物和药学上可接受的载体或辅料组成。
本发明的有益效果为：
本发明发现多种天然药物能够应用于制备抑菌药物中：千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯和香芹酚都能够对B族链球菌的生长有很好的抑制作用，千金藤素在浓度为4μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长；表没食子儿茶素没食子酸酯在浓度为512μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长；香芹酚在浓度为8μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长。
本发明还发现，千金藤素对金黄色葡萄球菌有良好的体外抑菌活性。其中，千金藤素的浓度为128μg/mL时，便可有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于目前迫切需要研究探索新的抗菌药物，来有效抑制B族链球菌或金黄色葡萄球菌，本发明提出了天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用。
本发明的一种典型实施方式，提供天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用，优选的，所述天然药物包括：千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯、香芹酚。
具体的，本发明提供千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚在制备抗B族链球菌药物中的应用。
本发明还提供千金藤素在制备抗金黄色葡萄球菌药物中的应用。
优选的，所述千金藤素抑制B族链球菌的有效浓度为≥4μg/mL，或≥16μg/mL，或≥32μg/mL。
优选的，所述表没食子儿茶素没食子酸酯抑制B族链球菌的有效浓度为≥512μg/mL。
优选的，所述香芹酚抑制B族链球菌的有效浓度为≥8μg/mL，或≥128μg/mL，或≥256μg/mL。
优选的，所述千金藤素抑制金黄色葡萄球菌的有效浓度为≥128μg/mL。
千金藤素(Cepharanthine)，化学式为C37H38N2O6，白色结晶，是一种来源于防己科植物千金藤根的生物活性成分，可使外周白细胞增多，其作用机制为促进骨髓组织增生。临床用于恶性肿瘤放疗、化疗引起的粒细胞缺乏或其他抑制骨髓病因引起的末梢血白细胞计数下降。表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechingallate，EGCG)，分子式为C22H18O11，是从茶叶中分离得到的儿茶素类单体，是绿茶茶多酚的主要组成成分，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗动脉硬化、抗血栓形成、抗血管增生、抗炎以及抗肿瘤作用。香芹酚(Carvacrol)也称异百里香酚，为百里香酚的同分异构体，主要从牛至和百里香中提取而得，具有清热杀菌等作用。但是现有技术中并未发现千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚对B族链球菌有良好的体外抑制作用，也没有发现千金藤素对金黄色葡萄球菌有良好的体外抑制作用。
本发明研究首次发现，千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚对B族链球菌有良好的体外抑制作用。其中，千金藤素在浓度为4μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长，但是千金藤素对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌及肺炎克雷伯杆菌没有抑菌作用；表没食子儿茶素没食子酸酯在浓度为512μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长；香芹酚在浓度为8μg/mL时，便可有效抑制B族链球菌的生长。
本发明还发现，千金藤素对金黄色葡萄球菌有良好的体外抑菌活性。其中，千金藤素的浓度为128μg/mL时，便可有效抑制金黄色葡萄球菌的生长。
本发明的第二种典型实施方式，提供一种抗革兰氏阳性菌药物，所述抗革兰氏阳性菌药物包括千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚。
本发明的第三种典型实施方式，提供一种药物制剂，所述药物制剂包括上述的抗革兰氏阳性菌药物和药学上可接受的载体或辅料。
该实施方式的一些实施例中，所述药学上可接受的载体或辅料选自稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、助流剂、粘合剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、离子交换剂、矫味剂或抗氧化剂中的一种或多种。
该实施方式的一些实施例中，所述注射给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、透皮制剂或喷剂。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
千金藤素抗B族链球菌、抗金黄色葡萄球菌的作用
1材料与方法
1.1试剂与仪器
千金藤素(HPLC≥98％)购自源叶生物有限公司；
Mueller-HintonBroth培养基、THB培养基、Mueller-Hinton琼脂培养基均购自海博生物技术有限公司；
HKM-9802红外接种灭菌环器广东环凯微生物科技有限公司；
DHP-81508电热恒温培养箱济南欧莱博科学仪器有限公司；
VORTEX-GENIE2涡旋振荡器美国ScientificIndustries；
STAR-VF-20纯水仪上海砾鼎水处理设备有限公司；
移液器美国Eppendorf公司；
BSA124S电子天平德国Sartorius。
1.2菌株
B族链球菌(GroupBstreptococcus)：GBS1、GBS2、GBS3、GBS4；
金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)：SA1、SA21、SA3、SA4；
鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)：AB1、AB2、AB3、AB11；
铜绿假单胞杆菌(Pseudomonasaeruginosa)：PA1、PA2、PA3、PA5；
肺炎克雷伯杆菌(Klebsiellapneumoniae)：KP23、KP25、KP26、KP34。
1.2实验方法
1.2.1抑菌实验
1.2.1.1配制菌悬液
将受试菌种接入固体培养基活化2代，勾一环单菌落于新鲜THB液体培养基或Mueller-HintonBroth液体培养基中35℃培养16～18h，比浊法调整菌悬液浓度使其达到106CFU/mL。
1.2.1.2肉汤稀释法
阴性对照：液体培养基200μL。
阳性对照：106CFU/mL的菌液100μL+液体培养基100μL。
实验组：106CFU/mL的菌液100μL+倍比稀释的不同浓度药液100μL。
放入35℃培养箱中培养18h，观察各孔中菌生长状态，以肉眼无菌生长的最低浓度孔为最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)。
2结果与分析
2.1抑菌效果测定
通过浊度判断得出了微量肉汤稀释法测定的千金藤素对各种菌的MIC值(表1)。
表1千金藤素对各种菌的MIC值
由表1的结果可看出：4-32μg/mL的千金藤素对B族链球菌有抑菌作用，128μg/mL的千金藤素对金黄色葡萄球菌有抑菌作用，未发现千金藤素对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌及肺炎克雷伯杆菌有抑菌作用。
实施例2
表没食子儿茶素没食子酸酯抗B族链球菌的作用
1材料与方法
1.1试剂与仪器
表没食子儿茶素没食子酸酯购自大连美仑生物技术有限公司；
THB培养基、Mueller-Hinton琼脂培养基均购自海博生物技术有限公司；
HKM-9802红外接种灭菌环器广东环凯微生物科技有限公司；
DHP-81508电热恒温培养箱济南欧莱博科学仪器有限公司；
VORTEX-GENIE2涡旋振荡器美国ScientificIndustries；
STAR-VF-20纯水仪上海砾鼎水处理设备有限公司；
移液器美国Eppendorf公司；
BSA124S电子天平德国Sartorius。
1.2菌株
B族链球菌(GroupBstreptococcus)：GBS1、GBS2、GBS3、GBS4。
1.2实验方法
1.2.1抑菌实验
1.2.1.1配制菌悬液
将受试菌种接入固体培养基活化2代，勾一环单菌落于新鲜THB液体培养基中35℃培养16～18h，比浊法调整菌悬液浓度使其达到106CFU/mL。
1.2.1.2肉汤稀释法
阴性对照：液体培养基200μL。
阳性对照：106CFU/mL的菌液100μL+液体培养基100μL。
实验组：106CFU/mL的菌液100μL+倍比稀释的不同浓度药液100μL。
放入35℃培养箱中培养18h，观察各孔中菌生长状态，以肉眼无菌生长的最低浓度孔为最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)。
2结果与分析
2.1抑菌效果测定
2.1.1表没食子儿茶素没食子酸酯对B族链球菌的抑菌作用
通过浊度判断得出了微量肉汤稀释法测定的表没食子儿茶素没食子酸酯对各菌的MIC值(表2)。
表2表没食子儿茶素没食子酸酯对各种菌的MIC值
由表2的结果可看出：512μg/mL的表没食子儿茶素没食子酸酯对4株B族链球菌均有抑菌作用。
实施例3
香芹酚抗B族链球菌的作用
1材料与方法
1.1试剂与仪器
香芹酚购自上海麦克林生化科技有限公司；
THB培养基、Mueller-Hinton琼脂培养基均购自海博生物技术有限公司；
HKM-9802红外接种灭菌环器广东环凯微生物科技有限公司；
DHP-81508电热恒温培养箱济南欧莱博科学仪器有限公司；
VORTEX-GENIE2涡旋振荡器美国ScientificIndustries；
STAR-VF-20纯水仪上海砾鼎水处理设备有限公司；
移液器美国Eppendorf公司；
BSA124S电子天平德国Sartorius。
1.2菌株
B族链球菌(GroupBstreptococcus)：GBS1、GBS2、GBS3、GBS4。
1.2实验方法
1.2.1抑菌实验
1.2.1.1配制菌悬液
将受试菌种接入固体培养基活化2代，勾一环单菌落于新鲜THB液体培养基中35℃培养16～18h，比浊法调整菌悬液浓度使其达到106CFU/mL。
1.2.1.2肉汤稀释法
阴性对照：液体培养基200μL。
阳性对照：106CFU/mL的菌液100μL+液体培养基100μL。
实验组：106CFU/mL的菌液100μL+倍比稀释的不同浓度药液100μL。
放入35℃培养箱中培养18h，观察各孔中菌生长状态，以肉眼无菌生长的最低浓度孔为最低抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，MIC)。
2结果与分析
2.1抑菌效果测定
2.1.1香芹酚对B族链球菌的抑菌作用
通过浊度判断得出了微量肉汤稀释法测定的香芹酚对各菌的MIC值(表3)。
表3香芹酚对各种菌的MIC值
由表3的结果可看出：8-256μg/mL的香芹酚对4株B族链球菌均有抑菌作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.天然药物在制备抗革兰氏阳性菌药物中的应用，其特征在于，所述天然药物包括：千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯、香芹酚。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚在制备抗B族链球菌药物中的应用；
或，所述应用包括千金藤素在制备抗金黄色葡萄球菌药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述千金藤素抑制B族链球菌的有效浓度为≥4μg/mL，或≥16μg/mL，或≥32μg/mL。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述表没食子儿茶素没食子酸酯抑制B族链球菌的有效浓度为≥512μg/mL。
5.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述香芹酚抑制B族链球菌的有效浓度为≥8μg/mL，或≥128μg/mL，或≥256μg/mL。
6.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述千金藤素抑制金黄色葡萄球菌的有效浓度为≥128μg/mL。
7.一种抗革兰氏阳性菌药物，其特征在于，所述药物包括千金藤素、表没食子儿茶素没食子酸酯或香芹酚。
8.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括权利要求7所述的抗革兰氏阳性菌药物和药学上可接受的载体或辅料。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述药学上可接受的载体或辅料选自稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、助流剂、粘合剂、分散剂、助悬剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、水合剂、离子交换剂、矫味剂或抗氧化剂中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述注射给药剂型包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、透皮制剂或喷剂。
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| SIRILAK KAMONWANNASIT AND AGARAT KAMCHAROEN: "Phytochemical Screening and Antibacterial Activities of Tuber Extract of Stephania pierrei Diels", 《CHIANG MAI J. SCI》, vol. 45, no. 3, 31 December 2018 (2018-12-31), pages 1396 - 1406 * |
| 王歆竹: "三株微生物代谢物及两种药用植物中的抗耐药菌活性成分研究", 东南大学硕士学位论文, 15 February 2022 (2022-02-15), pages 1 - 301 * |
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