CN105924351A - 一种二羟丙茶碱的药物组合物及其医药用途 - Google Patents

一种二羟丙茶碱的药物组合物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种二羟丙茶碱的药物组合物及其医药用途，本发明提供的二羟丙茶碱的药物组合物中含有二羟丙茶碱和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，二羟丙茶碱、化合物(Ⅰ)单独作用时，对慢性肾衰竭具有治疗作用；二羟丙茶碱和化合物(Ⅰ)联合作用时，对慢性肾衰竭的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗慢性肾衰竭的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

一种二羟丙茶碱的药物组合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及二羟丙茶碱的新用途，具体涉及二羟丙茶碱的药物组合物及其在治疗慢性肾衰竭中的应用。
背景技术
二羟丙茶碱是一种平滑肌松弛药，有扩张支气管和冠状动脉的作用，并有利尿作用。在胃液中稳定。平喘作用与氨茶碱相似，尤适用于伴有心动过速的哮喘患者。由茶碱与一氯丙二醇在碱性溶液中缩合而制得。
迄今为止，尚未见二羟丙茶碱及其药物组合物与治疗慢性肾衰竭的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二羟丙茶碱的药物组合物，该药物组合物中含有二羟丙茶碱和一种天然产物，二羟丙茶碱和该天然产物可以协同治疗慢性肾衰竭。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种二羟丙茶碱的药物组合物，包括二羟丙茶碱、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将金沸草粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
上述二羟丙茶碱的药物组合物在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
本发明的优点：
本发明提供的二羟丙茶碱的药物组合物中含有二羟丙茶碱和一种结构新颖的天然产物，二羟丙茶碱、化合物(Ⅰ)单独作用时，对慢性肾衰竭具有治疗作用；二羟丙茶碱和化合物(Ⅰ)联合作用时，对慢性肾衰竭的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗慢性肾衰竭的药物。本发明与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
分离方法：(a)将金沸草(2kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1(8个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(HPLC归一化纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 457.2211，结合核磁特征可得分子式为C24H34O7，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.47，m)，H-1b(1.66，m)，H-2a(2.11，m)，H-2b(2.23，m)，H-5(1.98，dd，J＝6.7，11.3Hz)，H-6a(2.28，d，J＝14.6Hz)，H-6b(3.07，dd，J＝14.6，3.7Hz)，H-9a(2.15，d，J＝12.6Hz)，H-9b(2.31，d，J＝12.6Hz)，H-12(1.83，s)，H-13(2.07，s)，H-14(1.02，s)，H-15(1.88，s)，H-3’(5.23，q，J＝6.3Hz)，H-4’(1.26，d，J＝6.3Hz)，H-5’(1.63，s)，2’-AcO(2.07，s)，3’-AcO(2.09，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：29.4(CH2，1-C)，24.1(CH2，2-C)，137.9(C，3-C)，127.4(C，4-C)，49.3(CH，5-C)，28.9(CH2，6-C)，132.2(C，7-C)，200.8(C，8-C)，56.3(CH2，9-C)，38.2(C，10-C)，146.2(C，11-C)，22.5(CH3，12-C)，23.3(CH3，13-C)，18.6(CH3，14-C)，12.6(CH3，15-C)，168.6(C，1’-C)，82.6(C，2’-C)，72.4(CH，3’-C)，14.9(CH3，4’-C)，20.7(CH3，5’-C)，170.3(C，2’-AcO)，21.3(CH3，2’-AcO)，169.3(C，3’-AcO)，21.0(CH3，3’-AcO)。红外波谱中的1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在羰基与双键结构。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有24个碳信号，包括八个甲基，四个亚甲基，两个次甲基(一个连氧次甲基)，以及十个季碳(四个羰基碳和四个烯烃碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示六个甲基质子信号δH1.22(3H，s)、1.26(3H，d，J＝6.3Hz)、1.63(3H，s)、1.83(3H，s)、1.88(3H，s)、2.07(3H，s)，两个乙酰基甲基质子信号δH2.07(3H，s)与2.09(3H，s)，一个连氧次甲基质子信号δH 5.23(1H，q，J＝6.3Hz)；以上NMR数据可以确认该化合物为阔苞菊酮衍生物。HMBC谱中H3-12与C-11、H3-13与C-11、H3-14与C-10、H3-15与C-4相关信号可以归属为阔苞菊酮上的甲基片段。此外，HMBC谱中H-3’与C-3’相关信号以及移向低场的H-3’与C-2’信号，可知该化合物中存在2’,3’-二乙酰基-2’-甲基丁酰氧基边链结构，而质子信号δH 1.63与1.26(J＝6.3Hz)可以归属为H3-5’与H3-4’的甲基信号。NOESY谱中Hβ-1/H3-14，Hα-1/H-5相关信号表明H-5与H3-14在阔苞菊酮骨架的异侧，该化合物的相对构型进一步通过X-单晶衍射确认。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实例使用腺嘌呤(Adenine)制备慢性肾衰竭(CRF)大鼠模型，观察药物升高动物一氧化氮(NO)、促红细胞生成素(EPO)，降低肾组织羟脯氨酸含量等方面的抗CRF作用。
1、材料与方法
1.1动物
SD大白鼠(购自四川省抗菌素工业研究所)，开始实验时体重130～160g。
1.2试剂与样品
二羟丙茶碱购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。腺嘌呤(购自上海伯奥生物科技公司)，一氧化氮测定(北京帮定泰克生物技术公司试剂)，促红细胞生成素测定(美国LIFEKEYBiomeditech公司试剂)。
1.3仪器
全自动生化分析仪(购自贝克曼公司)。
1.4大鼠分组及模型制备
大鼠随机分为5组，每组12只，分别为正常对照组、模型对照组、二羟丙茶碱组(80mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(80mg·kg-1)、二羟丙茶碱与化合物(Ⅰ)组合物组【40mg·kg-1二羟丙茶碱+40mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。肾衰造模方法：给实验大白鼠喂饲含0.75％腺嘌呤食物10周，其余饲养动物条件按常规动物实验标准要求进行。治疗组从第15天开始按上述剂量灌胃药物，共喂药8周，同时模型对照组与正常对照组给等体积生理盐水。
1.5肾组织NO测定实验
硝酸血原酶法；测定10％肾组织匀浆。肾脏EPO测定：BLISA(ABC夹心法)；测定10％肾组织匀浆。
1.6肾组织羟脯氨酸测定实验
以分析纯明胶作标准品，与肾组织匀浆同样处理、检测。明胶水解液含量125μg/ml内线性关系佳，γ＝0.9965。
1.7统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示，应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对慢性肾衰竭模型大鼠NO、EPO含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠NO及EPO含量明显下降(P＜0.01)；与模型对照组比较，二羟丙茶碱与化合物(Ⅰ)组合物组NO及EPO含量明显升高(P＜0.01)；与模型对照组比较，二羟丙茶碱组、化合物(Ⅰ)组NO及EPO含量升高(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对慢性肾衰竭模型大鼠肾组织羟脯氨酸含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠大鼠肾组织羟脯氨酸含量明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，二羟丙茶碱与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠肾组织羟脯氨酸含量明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，二羟丙茶碱组、化合物(Ⅰ)组大鼠肾组织羟脯氨酸含量降低(P＜0.05)。结果见表1。
表1对慢性肾衰竭模型大鼠NO、EPO含量和肾组织羟脯氨酸含量的影响
慢性肾衰竭是危害人群健康的重大疾病，其发病机制为进行性肾小球硬化和肾间质纤维化，而后者更能决定CRF预后。近年发现一氧化氮(NO)在肾脏疾病的发生发展及病理生理中起重要作用，机体内NO代谢异常易造成病情加重或反复，而干预性调节NO合成有利CRF的防治。Raymond和Dang等学者发现在尿毒症时，内源性NO合成抑制物-非对称性二甲精氨酸(ADMA)堆积，以及此类患者NO合成原料左旋精氨酸(L-Arg)浓度降低，均使NO处于低水平状态。短期的NO减少直接引起血压升高与肾血管收缩，长期阻断还可影响交感神经、肾素血管紧张素、前列腺素、血管加压素共同导致高血压，并可加重蛋白尿及肾小球硬化。NO尚能特异性调节肾髓质血流动力学和氧供，进而有可能影响EPO的产生，因为90％EPO在肾远曲小管和肾皮质外髓部分小管周围内皮细胞产生。
上述结果表明，二羟丙茶碱、化合物(Ⅰ)单独作用时，对慢性肾衰竭具有治疗作用；二羟丙茶碱和化合物(Ⅰ)联合作用时，对慢性肾衰竭的治疗效果进一步提高，可以开发成治疗慢性肾衰竭的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种二羟丙茶碱的药物组合物，其特征在于：包括二羟丙茶碱、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的二羟丙茶碱的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的二羟丙茶碱的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将金沸草粉碎，用70～80％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用15％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为80:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分3用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为25:1、15:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为72％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的二羟丙茶碱的药物组合物在制备治疗慢性肾衰竭的药物中的应用。
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