CN106008216A - 去羟肌苷的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents

去羟肌苷的药物组合物及其在生物医药中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了去羟肌苷的药物组合物及其在生物医药中的应用，本发明提供的去羟肌苷的药物组合物中含有去羟肌苷和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，去羟肌苷、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肝郁证具有治疗作用；去羟肌苷和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肝郁证的治疗效果显著提高，可开发成治疗肝郁证的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

Description

去羟肌苷的药物组合物及其在生物医药中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及去羟肌苷的新用途，具体涉及去羟肌苷的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
去羟肌苷能抑制HIV的复制。在细胞酶的作用下转化为具有抗病毒活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷(ddATP)，为人类免疫缺陷病毒(HIV)复制抑制剂。其作用机制与齐多夫定相似。
迄今为止，尚未见去羟肌苷及其药物组合物与肝郁证的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种去羟肌苷的药物组合物，该药物组合物中含有去羟肌苷和一种结构新颖的天然产物，去羟肌苷和该天然产物可以协同治疗肝郁证。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
一种去羟肌苷的药物组合物，包括去羟肌苷、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将小驳骨粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗肝郁证的药物中的应用。
上述去羟肌苷的药物组合物在制备治疗肝郁证的药物中的应用。
本发明的优点：本发明提供的去羟肌苷的药物组合物中含有去羟肌苷和一种结构新颖的天然产物，去羟肌苷、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肝郁证具有治疗作用；去羟肌苷和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肝郁证的治疗效果显著提高，可开发成治疗肝郁证的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法：(a)将小驳骨(3kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取(20L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(4L)，依次用石油醚(4L×3次)、乙酸乙酯(4L×3次)和水饱和的正丁醇(4L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(8个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(8个柱体积)和5:1(10个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1(8个柱体积)、5:1(10个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。
结构确证：HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 397.1987，结合核磁特征可得分子式为C22H30O5，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-1a(1.36，m)，H-1b(1.52，m)，H-2a(1.91，m)，H-2b(2.02，m)，H-5(1.98，m)，H-6a(2.05，m)，H-6b(2.47，dd，J＝14.3，4.6Hz)，H-9(2.26，m，2H)，H-12(1.83，s)，H-13(2.03，s)，H-14(0.95，s)，H-15(1.77，s)，H-4’(2.26，s)，H-5’(2.32，s)，3’-AcO(1.95，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：29.4(CH2，1-C)，23.8(CH2，2-C)，136.7(C，3-C)，126.3(C，4-C)，49.7(CH，5-C)，29.4(CH2，6-C)，130.2(C，7-C)，201.1(C，8-C)，59.8(CH2，9-C)，36.7(C，10-C)，145.3(C，11-C)，22.3(CH3，12-C)，23.1(CH3，13-C)，18.4(CH3，14-C)，11.7(CH3，15-C)，167.3(C，1’-C)，104.6(C，2’-C)，155.8(C，3’-C)，16.8(CH3，4’-C)，10.7(CH3，5’-C)，169.6(C，3’-AcO)，21.3(CH3，3’-AcO)。红外波谱中的1715cm-1与1680cm-1吸收带表明结构中存在羰基与双键片段。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有22个碳信号，包括七个甲基(一个乙酰甲基)，四个亚甲基，一个次甲基，以及十个季碳(三个羰基碳和六个烯烃碳)。以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为双环结构。1H-NMR谱结合HSQC谱显示六个甲基质子信号δH 1.83(3H，s)、2.03(3H，s)、0.95(3H，s)、1.77(3H，s)、2.26(3H，s)、2.32(3H，s)，以及一个乙酰基甲基质子信号δH 1.95(3H，s)；以上NMR数据可以确认该化合物为阔苞菊酮衍生物，HMBC谱中H3-12与C-11、H3-13与C-11、H3-14与C-10以及H3-15与C-4相关信号可以归属为阔苞菊酮上的片段。通过HMBC谱中H3-4’与C-3’、H3-5’与C-2’和C-1’以及3’-AcO与C-3’的相关性可以确认结构中存在3’-乙酰基-2’-甲基-2’-丁烯酰氧基边链结构，而质子信号δH 2.26(3H，s)以及2.32(3H，s)可以归属为H-4’的甲基信号与H-5’的甲基信号。NOESY谱中Hβ-1与H3-14的相关信号表明H3-14为β构型，此外Hα-1与H-5的相关信号暗示H-5在H3-14的异侧。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下：
实施例2：药理作用
本实施例次采用甲状腺素片灌胃、饥饱失常法喂养制备肝郁证大鼠模型，观察药物降低动物血浆五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、肾上腺素(epinephrine，E)水平等方面的抗肝郁证的作用。
1、材料与方法
1.1动物
青春期健康雌性SD大鼠，体重(200±10)g，动物饲料为普通固体饲料，均由西安交通大学医学院实验动物中心提供，在西安交通大学医学院生理实验室饲养、观察、研究。实验室温度(20±3)℃，湿度(55±5)℃，12h照明并通风。
1.2试剂与样品
去羟肌苷购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。甲状腺素片由山东省莱阳生物化学制药厂生产，规格：40g/L；5-HT放射免疫试剂盒、NE放射免疫试剂盒均由上海朗卡生物科技有限公司提供；0.04mmol/L戊巴比妥钠、0.15mmol/L氯化钠溶液均由西安交通大学医学院生理实验室提供。
1.3大鼠分组及模型制备
全部大鼠自由摄食及饮水，适应性饲养1周，并测出每只大鼠平均每日饮食量约为20g，饮水量约为0.02L。一周后将大鼠随机分为5组，每组12只，分为正常对照组、模型对照组、去羟肌苷组【100mg/(kg·d)】、化合物(Ⅰ)组(【100mg/(kg·d)】、去羟肌苷与化合物(Ⅰ)组合物组【50mg/(kg·d)去羟肌苷+50mg/(kg·d)化合物(Ⅰ)】。空白对照组每天给予0.15mmol/L氯化钠溶液0.002L灌胃及充足饮食饮水。其余组第1～4周给予甲状腺素片12.9mg/(kg·d)灌胃，自第5周开始，大鼠每日限定饮食饮水3次，每笼每次给以饲料50g，饮水0.05L，持续足够刺激时间及足够强度，共4周；至第5周时药物组给以上述剂量的药物灌胃，共4周。
1.5体温的测定实验
于给药结束后，即第56天测定肛温。
1.6血浆5-HT、NE及E含量的测定实验
用0.04mmol/L戊巴比妥钠40mg/kg麻醉动物后尾静脉采血，分离血浆，采用夹心ELISA法检测各组大鼠血浆中的5-HT、NE及E的含量，具体操作按照试剂盒说明进行。
1.7统计学方法
所有资料均以(x±s)表示，运用SPSS11.5软件进行统计分析，组间差异采用单因素方差分析(One-WayANOVA、LSD)，组内差异采用配对t检验(Paired-Samplest-Test)，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1对肝郁证模型大鼠肛温的的影响
第1天各组大鼠肛温均在正常范围(36.4～37.2℃)，且无显著性差异(P>0.05)；第28天肝郁模型组肛温明显升高，与空白对照组相比有显著性差异(P＜0.01)；与模型对照组比较，去羟肌苷与化合物(Ⅰ)组合物组肛温明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，去羟肌苷组、化合物(Ⅰ)组肛温降低(P＜0.05)。结果见表1。
2.2对肝郁证模型大鼠5-HT、NE及E含量的影响
与正常对照组比较，模型对照组大鼠的5-HT、NE及E含量均明显升高(P＜0.01)。与模型对照组比较，去羟肌苷与化合物(Ⅰ)组合物组大鼠的5-HT、NE及E含量均明显降低(P＜0.01)；与模型对照组比较，去羟肌苷组、化合物(Ⅰ)组大鼠的5-HT、NE及E含量均降低(P＜0.05)。结果见表1。
表1对肝郁证模型大鼠肛温和5-HT、NE及E含量的影响
组别 肛温℃ 5-HT(μg/L) E(μg/L) NE(μg/L)
正常对照组 36.5 536.70±54.21 42.55±11.25 150.46±18.32
模型对照组 38.2 642.23±84.25 69.56±13.43 170.51±27.99
去羟肌苷组 37.1 596.12±15.16 57.43±15.64 160.97±15.74
化合物(Ⅰ)组 37.1 589.18±17.98 58.17±17.38 161.53±22.91
去羟肌苷与化合物(Ⅰ)组合物组 36.6 540.86±34.27 43.38±23.12 151.12±17.15
肝郁证作为中医脏腑证候中常见的证候之一，在病症中有上升趋势。其临床多以患者的主观感觉反映出来，确切的客观指标尚在探索之中，以往建立的肝郁模型表现不尽相同，目前仍无统一的评价标准。现代医学研究认为：西医学的心理应激理论与中医学情志致病相一致。当体处于应激状态时，就会出现以交感神经兴奋和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴激活为主的一系列神经内分泌反应，从而引起神经递质5-HT、E及NE的变化。神经内分泌学已证实，中枢内NE与5-HT是调节情绪及行为的重要活性物质，NE增多出现易激惹、易发怒；5-HT升高则呈现情绪低落状态。已有的相关研究发现肝郁患者血浆中E、NE的含量发生改变，实证时血浆NE、E含量均增高且多伴有交感偏亢；由肝气郁结证形成肝郁脾虚证时血浆NE、E含量减低。该实施例应用甲状腺素片及饥饱失常法建立的肝郁证大鼠模型，克服了因药物造模法引起的实质性肝损害和情志造模法某种程度上造成的大鼠机体直接损伤的缺点，更接近于肝郁证临床的病因和病症，较好的再现了中医情志致病的临床症状变化特点，
上述结果表明，去羟肌苷、化合物(Ⅰ)单独作用时，对肝郁证具有治疗作用；去羟肌苷和化合物(Ⅰ)联合作用时，对肝郁证的治疗效果显著提高，可开发成治疗肝郁证的药物。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (8)

1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种去羟肌苷的药物组合物，其特征在于：包括去羟肌苷、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的去羟肌苷的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的去羟肌苷的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将小驳骨粉碎，用65～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用6％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～14个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于：所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
7.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗肝郁证的药物中的应用。
8.权利要求2～4任一所述的去羟肌苷的药物组合物在制备治疗肝郁证的药物中的应用。
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CN115671126A (zh) * 2021-07-21 2023-02-03 四川大学华西医院 去羟肌苷在抑制肝包虫病中的应用

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