CN115671126A - 去羟肌苷在抑制肝包虫病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种去羟肌苷在抑制肝包虫病中的应用，去羟肌苷能够抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡，通过碱性磷酸酶试验和台盼蓝染色试验验证了去羟肌苷能够在体外有效地杀伤细粒棘球蚴和多房棘球蚴，故可以作为主要或辅助杀伤肝包虫的药物或药物组分，为研制替代阿苯达唑的抗肝包虫病药物提供参考。
Description
技术领域
本发明涉及抗包虫病药物领域，具体涉及一种去羟肌苷在抑制肝包虫病中的应用。
背景技术
包虫病，又称棘球蚴病，是因棘球绦虫幼虫寄生于人或动物体内，引起的一种人兽共患的寄生虫病。我国西藏、新疆、宁夏、甘肃、内蒙、青海等畜牧业发达地区为包虫病流行区，受威胁人口接近6600万。包虫病的感染可导致肝、肺、脑及骨骼等器官和组织的损害，病人丧失劳动能力。同时，包虫病还具备可传染、可潜伏、感染早期难以检测的寄生虫病特征，若扑杀不完全，会给疫区民众带来沉重负担。
中国的包虫病主要包括囊型包虫病(cystic echinococcosis,CE)和泡型包虫病(alveolar echinococcosis,AE)，其中，囊型包虫病由细粒棘球蚴(Echinococcosisgranulosus,Eg)的幼虫棘球蚴寄生人体组织器官所致，而泡型包虫病由多房棘球蚴(Echinococcosis multilocularis, Em)的幼虫泡球蚴寄生所致。
发明人在专利ZL 202010854980.7中提供了一种肝包虫基因片段筛选方法、扩增引物及试剂盒，该筛选方法排除了人类基因组和近亲缘关系绦虫基因组的影响，从根源上避免了由于待检测组织DNA中存在的人类基因或近亲缘关系绦虫基因所导致的假阳性，其针对筛选得到的基因片段设计的引物具有高准确率和特异性，显著地降低了假阳性或假阴性结果的误诊概率。
但是，现有技术中缺乏能够有效抑制肝包虫病的药物。目前，临床上治疗包虫病的主要药物为阿苯达唑。张亚明等人在《阿苯达唑致小儿38例不良反应文献分析》中指出阿苯达唑需长期服药，不良反应大，不建议将阿苯达唑用于治疗包虫病。郑荣远等人在《阿苯达唑上市后安全性再评价报告》中也指出了同样的问题。
因此，有必要探寻其他能够抑制包虫生长的适用药物，以作为能够有效抑制肝包虫病的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供去羟肌苷在抑制肝包虫病中的应用，通过碱性磷酸酶试验验证去羟肌苷能够有效地杀伤多房棘球蚴，并且利用台盼蓝染色评价了去羟肌苷对细粒棘球蚴原头节的杀伤作用，表明去羟肌苷能够在体外有效地杀伤细粒棘球蚴原头节和多房棘球蚴，故可能能够作为抑制肝包虫病的药物，解决现有技术中阿苯达唑需长期服药、不良反应大、治愈率低的问题。
具体地，该目的通过下述技术方案实现：
去羟肌苷在抑制肝包虫生长的应用。
去羟肌苷，又名地达诺新、地丹诺辛，是一种白色结晶粉末的化学品，化学名称2',3'-双脱氧腺苷，分子式为C10H12N4O3，分子量为236.22700。去羟基苷能抑制HIV的复制，在细胞酶的作用下转化为具有抗病毒活性的代谢物双去氧三磷酸腺苷(ddATP)，为人类免疫缺陷病毒复制抑制剂，其作用机制与齐多夫定相似。除了作为HIV复制抑制剂外，专利CN106008216A公开了去羟肌苷的药物组合物在制备治疗肝郁证的药物中的应用。
目前，尚未见到去羟肌苷在抑制肝包虫病中的应用。
发明人在持续性研究中，对现有的成熟的药物进行筛选以得到能够抑制肝包虫生长的药物，进而得到潜在的能够用于抑制肝包虫病的药物，或者作为抗肝包虫病药物的主要成分。
通过实验发现，去羟肌苷在体外具有杀伤细粒棘球蚴、多房棘球蚴的效果。
具体地，通过碱性磷酸酶试验发现，在去羟肌苷作用了36小时和120小时后，培养上清液中碱性磷酸酶的浓度显著增加，增加幅度大于空白对照组和现有技术所采用的阿苯达唑实验组，这说明去羟肌苷组中更多的多房棘球蚴被杀伤，从而导致更多的囊壁中的碱性磷酸酶释放至培养液上清液中。
通过台盼蓝染色分析去羟肌苷对细粒棘球蚴原头节的杀伤效果，发现在去羟肌苷处理24 小时后，细粒棘球蚴的生存率约为28％，相较于阿苯达唑实验组中近80％的生存率，至第三天时细粒棘球蚴的生存率基本为0％，杀伤效率显著提高。由此说明，去羟肌苷能够在体外有效地、快速地杀伤细粒棘球蚴和多房棘球蚴，故可以作为主要或辅助杀伤肝包虫的药物或药物组分。
进一步地，去羟肌苷杀灭细粒棘球蚴和多房棘球蚴的途径与阿苯达唑不同。通过分析，去羟基苷的药理作用可能是去羟基苷通过抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡。
本发明还提供一种抑制肝包虫病的药物，所述药物的配方中含有去羟肌苷。去羟肌苷作为药物的主要成分，起到抑制肝包虫生长的作用。
进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。优选地，该辅料可以是淀粉或糖粉。
进一步地，所述药物通过抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡。
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进一步地，所述药物通过抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡。
综上，本发明具有如下的优点和有益效果：去羟肌苷能够抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡，通过碱性磷酸酶试验和台盼蓝染色试验验证了去羟肌苷能够在体外有效地杀伤细粒棘球蚴和多房棘球蚴，故可以作为主要或辅助杀伤肝包虫的药物或药物组分，为研制替代阿苯达唑的抗肝包虫病药物提供参考。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1示出了本发明具体实施例中碱性磷酸酶试验检测去羟肌苷组(Didanosine)、阿苯达唑组(Albendazole)和对照组(DMSO，0.2％二甲亚砜溶剂)中对多房棘球蚴的杀伤效果，其中横坐标为处理时间，纵坐标为吸光度A405值；
图2示出了本发明具体实施例中台盼蓝染色分析去羟肌苷组、阿苯达唑组和对照组中对细粒棘球蚴原头节的杀伤效果，其中横坐标为处理时间，纵坐标为原头节的生存率。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
本发明所涉及的技术为分子克隆常规技术手段，其中涉及的酶、引物、试剂以及反应条件在未作说明的情况下均可根据本领域技术人员的经验进行合理选择，其中涉及试剂耗材属于市售的普通产品，其中涉及的检测手段以及仪器均为本领域技术人员所熟知并熟练掌握。
本发明中，实施例采用Prism version 9(GraphPad Software)统计软件分析数据。
【实施例1】
碱性磷酸酶实验检测药物对多房棘球蚴的杀伤效果。
碱性磷酸酶实验能够检测多房棘球蚴的囊壁遭破坏后释放到培养液上清液中的碱性磷酸酶的含量，从而评价药物抗多房棘球蚴的效果。
(1)实验材料
多房棘球蚴取自感染多房棘球蚴的长爪沙鼠腹腔，饲养细胞为人肝癌细胞株QGY-7701，培养基为DMEM培养基。
(2)实验方法
用Hanks液洗涤多房棘球蚴两次后，将多房棘球蚴放入已用人肝癌细胞QGY-7701包被的培养瓶中，加入DMEM培养基，5％CO2 37℃培养2个月后收集直径为1～5mm囊泡。用Hanks液洗涤后重悬于DMEM培养基，再加至24孔培养板中，每孔2ml，含25～35个囊泡。
实验组包括去羟肌苷组、阿苯达唑组和0.2％DMSO对照组。每种药物设2个平行孔，终浓度均为40μmol/L，重复2次。5％CO2 37℃孵育36小时和120小时后，在96孔培养板中每孔加入170μL碱性磷酸酶反应液，再加入30μL上清液混匀，于37℃孵育30分钟后测定吸光度A405值。
(3)实验结果
表1示出了处理36小时和120小时后，去羟肌苷组、阿苯达唑组和对照组分别进行三次实验的培养上清液中碱性磷酸酶的A405值。
表1：
如图1所示，经过36小时处理后，去羟肌苷组的培养上清液中碱性磷酸酶的A405值达到 0.468±0.067，显著高于阿苯达唑组的0.246±0.019。作用120小时后，去羟肌苷组的上清液中碱性磷酸酶的A405值达到0.614±0.031，同样明显高于阿苯达唑组的0.424±0.038。由此可见，在处理36小时和120小时后，去羟肌苷对多房棘球蚴的杀伤作用显著强于阿苯达唑。
【实施例2】
台盼蓝染色分析药物对细粒棘球蚴原头节的杀伤效果。
台盼蓝能够用于染色并计算存活的原头节，进而分析孵育时间段内原头节的存活率。原头节的初始存活率大于90％。
(1)实验材料
细粒棘球蚴抽取自自然感染细粒棘球蚴的绵羊肝脏囊泡的囊液，培养基为RPMI1640培养基，所述培养基含25mmol/L Hepes、2mmol/L L-谷氨酸、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素。
(2)实验方法
静置囊液使细粒棘球蚴原头节自然沉降，用Hanks液洗涤3次后重悬，取200μL重悬液，用0.4％台盼蓝染色并计数活原头节。
用RPMI 1640培养原头节，在24孔培养板中每孔加入1mL培养悬液，原头节数量约为 100个。
实验组包括去羟肌苷组、阿苯达唑组和0.2％DMSO对照组。每种药物设2个平行孔，终浓度均为40μmol/L，重复2次。5％CO2 37℃孵育1天、2天、3天、4天、5天、6天和 7天后，用0.4％台盼蓝染色并计算活原头节，计算原头节的存活率。
(3)实验结果
表2示出了处理1至7天后，去羟肌苷组、阿苯达唑组和对照组分别进行三次实验的细粒棘球蚴的生存率。
表2
如图2所示，在去羟肌苷处理1天后，细粒棘球蚴的生存率为28.667±4.643％，第二天降低至8.000±2.160％，第三天的生存率仅为1.333±1.247％。阿苯达唑组在一周内的原头节存活率逐渐降低，一周内的原头节存活率依次为81.000±3.266％、70.333±4.190％、43.667±4.110％、 34.667±5.312％、21.667±4.497％、15.000±2.944％和6.667±2.517％。可以看出，去羟肌苷对细粒棘球蚴的杀伤效率显著强于阿苯达唑。
综上所述，去羟肌苷对多房棘球蚴和细粒棘球蚴的体外杀伤效果强于现有技术中所采用的阿苯达唑，同时去羟肌苷已作为成熟的药物而用于人体，因此有望将其作为代替阿苯达唑的替代物以用于主要或辅助杀伤肝包虫的药物或药物组分。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.去羟肌苷在抑制肝包虫生长的应用。
2.去羟肌苷在制备抑制肝包虫病的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述应用为杀伤细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述应用为去羟肌苷通过抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡。
5.一种抑制肝包虫病的药物，其特征在于，所述药物的配方中含有去羟肌苷。
6.根据权利要求5所述的一种抑制肝包虫病的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求5所述的一种抑制肝包虫病的药物，其特征在于，所述药物通过抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡。
8.一种抑制肝包虫生长的药物，其特征在于，所述药物的配方中含有去羟肌苷。
9.根据权利要求8所述的一种抑制肝包虫生长的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求8所述的一种抑制肝包虫生长的药物，其特征在于，所述药物通过抑制细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴体内嘌呤核苷磷酸化酶的作用，导致虫体内脱氧三磷酸鸟苷大量积累，进而促进细粒棘球蚴和/或多房棘球蚴发生细胞凋亡。
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| 王帅: "牛带绦虫和亚洲带绦虫全基因组测序、比较基因组及胰岛素信号通路研究", 《中国博士学位论文全文数据库 农业科技辑》, no. 1, pages 050 - 82 * |
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