DK172617B1 - Ny medicinsk anvendelse af nukleosider - Google Patents

Ny medicinsk anvendelse af nukleosider Download PDF

Info

Publication number
DK172617B1
DK172617B1 DK198800927A DK92788A DK172617B1 DK 172617 B1 DK172617 B1 DK 172617B1 DK 198800927 A DK198800927 A DK 198800927A DK 92788 A DK92788 A DK 92788A DK 172617 B1 DK172617 B1 DK 172617B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
fluorothymidine
deoxy
virus
hepatitis
medicament
Prior art date
Application number
DK198800927A
Other languages
English (en)
Other versions
DK92788D0 (da
DK92788A (da
Inventor
Goeran Bertil Stening
Karl Nils Gunnar Johansson
Bo Fredrik Oeberg
Bertil Frank Harald Eriksson
Original Assignee
Medivir Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medivir Ab filed Critical Medivir Ab
Publication of DK92788D0 publication Critical patent/DK92788D0/da
Publication of DK92788A publication Critical patent/DK92788A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172617B1 publication Critical patent/DK172617B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

i DK 172617 B1 „ Opfindelsens område
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af visse kendte kemiske forbindelser og fysiologisk acceptable salte deraf til fremstilling af et medikament til tera-5 peutisk og profylaktisk kontrol med og behandling af det erhvervede immundeficiens-syndrom (AIDS), infektioner med humant immundeficiens-virus, infektioner med hepatitis B og retrovirus-infektioner hos dyr og mennesker.
10 Opfindelsens baggrund I de sidste år af 1970'erne blev der rapporteret en ny sygdom som senere blev betegnet som det erhvervede immundeficiens-syndrom (AIDS). Det er nu almindeligt accepteret at et retrovirus, der betegnes som HIV (Human Immuno 15 Deficiency Virus, humant immundeficiens-virus, tidligere kendt under betegnelsen Human T-cell Lymphotropic Virus (HTLV-III) eller Lymphadenopathy Associated Virus (LAV), spiller en afgørende rolle i AIDS' etiologi.
AIDS er kendetegnet ved en dybtgående immundef iciens 20 på grund af et lavt antal lymfocyt-T-hjaelperceller som er mål for HIV-infektion(også benævnt HTLV-III/LAV-infektion).
Den dybtgående immundeficiens hos AIDS-patienterne gør disse patienter stærkt følsomme for forskellige opportunistiske infektioner af bakteriel, fungal, protozoal eller 25 viral oprindelse. De etiologiske midler blandt virale opportunistiske infektioner findes ofte hos herpesvirus-gruppen, dvs. Herpes simplex virus (HSV), Varicella Zoster-virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) og navnlig cytomegalovirus (CMV). Andre retrovira der angriber mennesker 30 er HTLV-I og II, og eksempler på retrovira der angriber dyr er felint l'eukæmivirus og equint infektiøst anæmi-virus .
Infektioner med Hepatitis B virus bevirker alvorlige sygdomme såsom akut hepatitis, kronisk hepatitis og 35 fulminant hepatitis hos et anseeligt antal personer. Det anslås at der findes 200 millioner patienter i verden som er inficeret med kronisk hepatitis B. Et betydeligt antal 2 DK 172617 B1 af de kroniske tilfælde fører til levercirrose og leversvulster. I nogle tilfalde tager hepatitis-infektionerne også et hastigt og alvorligt forløb som ved fulminant B hepatitis med en dødelighed på ca. 90%. For tiden kendes 5 der ikke nogen effektiv behandling mod infektioner med hepatitis B.
Kendt teknik
Forbindelserne 3'-deoxy-3'-fluorthymidin og 2', 3'-10 dideoxy-3'-fluorcytidin er beskrevet i Journal f. prakt.
Chemie bind 315, 895-900 (1973) som midler med lav cyto-statisk og virostatisk aktivitet som selektive inhibitorer af DNA-syntese.
Forbindelserne 231-dideoxy-31-fluoradenosin og 15 23'-dideoxy-3'-fluorguanosin er beskrevet i de østtyske patentskrifter henholdsvis nr. DD 158903 og DD 209197 som virostatiske midler.
Opfindelsen 20 Den foreliggende opfindelse er baseret på iagtta gelsen af at forbindelserne med formlen
Base ”T/°\ ” Kj_
F
hvor Base betegner thymin, cytosin, adenin eller guanin eller et fysiologisk acceptabelt salt, frembyder en ny mu-30 lighed for at blokere formering af retrovira, herunder HIV virus og hepatitis B virus, ved hjælp af en nukleosid-analog med den viste formel. Følgelig har nukleosid-ana-logerne med den viste formel og fysiologisk acceptable salte deraf uventede og gunstige egenskaber som profylak-35 tiske og/eller terapeutiske midler til kontrol eller behandling af infektioner med retrovirus og hepatitis B-vi-rus.
3 DK 172617 B1
Opfindelsen angår således den i krav 1 angivne anvendelse af disse forbindelser og salte. Mere specifikke anvendelser er angivet i krav 2-4.
De omhandlede nukleosider er især lovende som midler med evne til at inhibere aktiviteten af det humane immundeficiens-5 virus (HIV; HTLV-III/LAV virus) hos dyr og mennesker.
Alle retrovira, herunder HIV og HTLV-III/LAV, behøver et enzym der benævnes revers-transcriptase i deres naturlige formerings-kredsløb.
Hepatitis B virus (HBV) er et DNA-virus med et ene- 10 stående cirkulært dobbeltstrenget DNA-genom som delvis er enkeltstrenget. Det indeholder en specifik DNA-polymerase der behøves til virus-formering. Denne DNA-polymerase virker også som revers-transcriptase under formeringen (replication) af HBV-DNA via et RNA-me11emled.
De ifølge opfindelsen anvendte forbindelser omdannes af cel-1 ler og/eller enzymer til trifosfater som inhiberer revers-transcriptasen fra retrovira, herunder HIV såvel som aktiviteten af DNA-polymerase fra hepatitis B virus.
Følgende kendte forbindelser omfattes af opfindel- 20 sen i deres egenskab af profylaktiske og terapeutiske midler til kontrol eller behandling af infektioner med retrovirus eller hepatitis B virus; jir |l 3*-deoxy-3'-fluorthymidin vv N—r 30 NH, £ w ir 2',3'-dideoxy-3’-fluorcytidin
V
1^ 4 DK 172617 B1 nh2 rV> 5 N / 2',3’-dideoxy-3'-fluoradenosin HO -
Vf
10 V
rVs 15 H2N^N-^N ^ HO-, . 2’ ,3’-dideoxy-3’-fluorguanosin $ 20 I sarlig grad foretrækkes 3’-deoxy-3'-fluorthymidin som middel til brug ved beherskelse eller behandling af retrovira, herunder infektioner med HIV (HTLV-III/LAV) og 25 hepatitis B hos dyr og mennesker.
I klinisk praksis vil nukleosiderne der anvendes ifølge opfindelsen normalt blive indgivet oralt, ved injektion eller ved infusion i form af et farmaceutisk præparat indeholdende det virksomme stof i form af forbindelsen som sådan 30 eller eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer som kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel som kan siuges. Forbindelsen kan også bruges uden noget bæremateriale. Som eksempler på farmaceuti-35 ske præparater kan nævnes tabletter, drageer, kapsler, granulater, suspensioner, eliksirer, saft og opløsninger.
5 DK 172617 B1 I almindelighed vil det virksomme stof andrage mellem 0,05 og 20% i præparater beregnet til injektion og mellem 10 og 90% i præparater beregnet til oral indgift.
Ved behandling af patienter der lider af infektion 5 med retrovirus, navnlig HIV eller hepatitis B foretrækkes det at indgive forbindelser ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej, herunder den orale, parenterale, rek-tale, nasale, topiske og vaginale vej. Som eksempler på den parenterale vej skal nævnes subkutan, intramuskulær, 10 intravenøs og sublingual indgift. Eksempler på den topiske indgiftsmåde er indgift via kindhulen og under tungen.
Den dosis i hvilken den virksomme forbindelse indgives kan variere inden for vide grænser og afhænger af forskellige faktorer såsom infektionens styrke og patientens alder og 15 må eventuelt reguleres individuelt. Som muligt område for mængden af forbindelserne ifølge opfindelsen eller fysiologisk acceptable salte deraf kan nævnes at man pr. dag kan indgive fra omkring 10 mg til omkring 10000 mg, fortrinsvis 100-500 mg ved intravenøs indgift, eller fortrins-20 vis 100-1000 mg ved oral indgift.
Salte
De fysiologisk acceptable salte af nukleosiderne ifølge opfindelsen er hensigtsmæssigt syreadditionssalte 25 afledet af ikke-giftige syrer. Eksenpler på sådanne salte er bl.a. dem der afledes af uorganiske syrer såsom saltsyre, jodbrintesyre, svovlsyre, fosforsyre og sulfamidsyre, organiske sulfonsyrer såsom p-toluensulfonsyre, metansul-fonsyre, p-klorbenzensulfonsyre, ætansulfonsyre og benzen-30 sulfonsyre samt organiske karboxylsyrer såsom maleinsyre, æblesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre, ravsyre, oxalsyre, eddikesyre, isætionsyre, glukonsyre, pantothensyre og laktobionsyre.
35 6 DK 172617 B1
Forsøg Forseg I
Virkning af 31-deoxy-3'-fluorthymidin i form af trifosfa-5 tet på DNA-polymerase fra hepatitis B virus (HBV) ved en
Si__________________________________________
Eftersom hepatitis B virus ikke kan dyrkes i cellekultur blev der anvendt et cellefrit prøvesystem af hepatitis B virus DNA-polymerase til undersøgelse af 3'-deoxy-10 3’-fluorthymidin. 3’-Deoxy-3’-fluorthymidin i celler omdannes til S'-deoxy-B'-fluorthymidin-S'-trifosfat.
Den DNA-polymeraseaktivitet som er knyttet til HBV kan måles in vitro (Kaplan et al., J. Virol. 12,994-1005, 1973). Der blev anvendt en svag modificering af denne me-15 tode til afprøvning af stoffet for inhibering af denne DNA-polymerase-aktivitet (E. Nordenfelt, B. Cberg, E.
Helgstrand og E. Miller, Akta path., Microbiol. Scand.
Sect B, 88:169-175, 1980). Ved denne prøve er 3'-deoxy-3'-fluorthymidin-5'-trifosfat afprøvet i stedet for £or-20 løberen 3'-deoxy-3'-fluorthymidin til bedømmelse af potentialet mod hepatitis B virus DNA-polymerase.
3’-Deoxy-31-fluorthymidin-5’-trifosfat tilsattes til slutkoncentrationerne på 0,01 pM, 0,05 pM, 0,1 pM, 0,5 pM og 1,0 pM i reaktionsblandingen. Inhiberingerne bereg-25 nedes efter 3 timers inkubering ved 37°c, baseret på cpm sammenlignet med kontrollen med vand tilsat. Resultaterne fremgår af tabel I.
30 35 7 DK 172617 B1
Tabel I
Inhibering af hepatitis B virus (HBV) DNA-polymerase-ak-tivitet ved hjælp af 3'-deoxy-3'-fluorthymidin-5'-trifos-fat.
5
Koncentration af 3'-deoxy-3'- % inhibering fluorthymidin-5'-trifosfat, μΜ 0,01 17 0,05 17 10 0,1 39 0,5 79 1 88
Af de i tabel I viste resultater beregnedes den ^ åbenbare værdi for ID^q af 3'-deoxy-31-fluorthymidin til 0,16 μΜ.
Forsøg II
20 Virkning af 3'-deoxy-31-fluorthymidin i form af trifosfa-tet på revers-transcriptase fra HIV (HTLV-III/LAV) ved en ___________________________________________
Der blev anvendt et cellefrit prøvesystem til undersøgelse af den af 3'-deoxy-3’-fluorthymidin bevirkede 25 inhibering på revers-transcriptase fra Hiv (HTLV-III/LAV). Forsøget udførtes som beskrevet af Vrang og Oberg, Anti-microb. Agents Chemother. 29, 867-872 (1986). Med denne prøve blev 3'-deoxy-31-fluorthymidin-5'-trifosfat undersøgt i stedet for forløberen 3'-deoxy-3'-fluorthymidin til bedømmelse af potentialet mod revers-transcriptase fra HIV (HTLV-III/LAV). Forsøgsresultatet fremgår af tabel II.
35 8 DK 172617 B1
Tabel II
Inhibering af HIV (HTLV-III/LAV) revers-transcriptase ved hjælp af 3'-deoxy-3'-fluorthymidin-5'-trifosfat 5 Koncentration af 51-trifosfat- % inhibering 3'-deoxy-3'-fluorthymidin, μΜ 0,01 12 0,05 27 0,1 38 10
Af de i tabel II viste resultater viste ID^g-vær- dien for 3’-deoxy-3'-fluorthymidin sig ved ekstrapolering med hensyn til aktiviteten af HIV revers-transcriptase at være 0,2 μΜ.
15
Forsøg III
Virkning af 3'-deoxy-3'-fluorthymidin på HIV (HTLV-III/ LAy2_i_H9-celler______________________________________ tj2£S£i§IS_29_!!)§todei_Hiy-inf icer i ng_af _H9-celler H9-celler (2 x 10®) for-inkuberedes natten over med 3'-deoxy-3'-fluorthymidin i forskellige koncentrationer. Derefter blev cellerne pelleteret og dispergeret i 25 2,5 ml fosfatpufret saltopløsning (PBS) indeholdende 2 pg/ml "Polybrene". Efter inkubering i 30 minutter blev cellerne pelleteret og inficeret med HIV. Efter en adsorptionsperiode på 1 time, blev cellerne pelleteret og vasket én gang med 2,5 ml PBS. Til hver kultur blev der sat 7 ml medium indeholdende 3'-deoxy-3'-fluorthymidin i de undersøgte koncentrationer. Der blev udtaget prøver til bestemmelse af revers-transcriptase-aktivi-teten som angivet.
Prøve 35 1,3 ml store prøver fra den ovenstående væske fra hver kultur blev centrifugeret ved 18000 opm i en 55-34 rotor i 1,5 time og virusklumpen gensuspenderet i 100 μΐ 9 DK 172617 B1 ’ puffer indeholdende 50 mM Tris-HCl pH 7,5, 35 mM KC1, 4 roM DTT, 1 mM EDTA og 1,3% "Triton^® X-100. Der blev taget prøver på 50 yl til aktivitetsprøven for revers-transcrip-tase og de analyseredes i en reaktionsblanding på 100 μΐ 5 indeholdende 75 mM Tris-HCl pH 8,0, 60 mM KC1, 6,2 mM MgCl2, 6 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 0,65% "Triton"® X-100, 100 pg/ml BSA, 25 yCi/ml 3H-dTTP (specifik aktivitet 80 Ci/ mmol), 2,5 yg/ml (dT>12_18 og 2,0 yg/ml (rA)n. Inkuberin-gen skete i en time ved 37°C og det TCA-uopløselige produkt 10 udfældedes på Whatman GF/A filtrerpapirstykker, vaskedes og tørredes og taltes i en vaeske-scintillationstæller. Forsøgsresultatet fremgår af tabel III.
Mængderne af molekyler af revers-transcriptase og deres samlede aktivitet, udtrykt i HIV-inficerede cellekul-15 turer, er korreleret med mængden af tilstedeværende HIV-partikler. Tilsætning af et effektivt antiviralt middel, der inhiberer produktionen af HIV-partikler, nedsætter også mængden af molekyler af revers-transcriptase og udtrykkes som nedsat samlet aktivitet.
20
Tabel III
Virkning af 3'-deoxy-31-fluorthymidin på den udtrykte re-vers-transcriptaseaktivitet i H9-celler inficeret med HIV (HTLV-III/LAV) 25
Dage Revers-transcriptaseaktivitet (cpm x 10~3) i efter nærværelse af angivne mængder (yM) af 3'-deoxy-3'-infice- f luorthymidin__ ringen g 0/0i o,05 0,1 0,5 1,0 30 4 0,9 0,5 0,3 0,2 0,3 0,3 8 19 1,3 0,3 0,2 0,3 0,2 11 17 1,9 0,4 0,5 0,5 0,5 15 11 2,7 0,6 0,4 0,3 0,4 18 27 28 0,5 0,4 0,6 0,5 35 22 46 52 1,6 0,2 0,1 0,1 29 16 21 3,1 0,2 0,2 0,2 10 DK 172617 B1 I tabel III ses virkningerne af forskellige koncentrationer af 3’-deoxy-3'-fluorthymidin på revers-transcrip-taseaktiviteten af HIV (HTLV-III/LAV) i løbet af en inku-beringstid på flere uger. Tilstedeværelse af 3'-deoxy-3'-5 fluorthymidin i en koncentration på 0,1 pM og højere koncentrationer forhindrer fuldstændigt enzymaktiviteten i mindst 29 dage. Ved en koncentration på 0,05 pM 3'-deoxy-3'-fluorthymidin konstateredes der ikke nogen signifikant enzymaktivitet i indtil 22 dage, og ved en koncentration 10 på 0,01 pM blev der ikke konstateret enzymaktivitet i indtil 11 dage.

Claims (7)

1. Anvendelse af en forbindelse med formlen Base hvor Base står for thymin, cytosin, adenin eller 10 guanin, eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et medikament til terapeutisk eller profylaktisk kontrol eller behandling af retrovirus-infektioner, herunder infektioner med HIV eller hepatitis B virus-infektioner, hos dyr og mennesker.
2. Anvendelse af 3'-deoxy-3'-fluorthymidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et medikament til terapeutisk eller profylaktisk kontrol eller behandling af retrovira hos dyr og mennesker.
3. Anvendelse af 3'-deoxy-3'-fluorthymidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et medikament til terapeutisk eller profylaktisk kontrol eller behandling af erhvervet immun-deficiens-syndrom (AIDS) hos dyr og mennesker.
4. Anvendelse af 3'-deoxy-3'-fluorthymidin eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et medikament til terapeutisk eller profylaktisk kontrol eller behandling af infektioner med hepatitis B virus hos mennesker eller dyr.
5. Anvendelse ifølge krav 1-4 til fremstilling af et medikament til oral indgift.
6. Anvendelse ifølge krav 1-4 til fremstilling af et medikament til intravenøs indgift.
7. Anvendelse ifølge krav 1-4 til fremstilling af 35 et medikament til parenteral indgift.
DK198800927A 1986-07-04 1988-02-23 Ny medicinsk anvendelse af nukleosider DK172617B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8602981A SE8602981D0 (sv) 1986-07-04 1986-07-04 Novel medicinal use
SE8602981 1986-07-04
SE8700316 1987-07-02
PCT/SE1987/000316 WO1988000050A1 (en) 1986-07-04 1987-07-02 Novel medicinal use of nucleosides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK92788D0 DK92788D0 (da) 1988-02-23
DK92788A DK92788A (da) 1988-02-23
DK172617B1 true DK172617B1 (da) 1999-03-01

Family

ID=20365027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198800927A DK172617B1 (da) 1986-07-04 1988-02-23 Ny medicinsk anvendelse af nukleosider

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6358934B1 (da)
EP (1) EP0277151B1 (da)
JP (1) JP2540576B2 (da)
AT (1) ATE68349T1 (da)
AU (1) AU598575B2 (da)
CA (1) CA1286991C (da)
DE (1) DE3773892D1 (da)
DK (1) DK172617B1 (da)
SE (1) SE8602981D0 (da)
WO (1) WO1988000050A1 (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9800452D0 (sv) * 1998-02-13 1998-02-13 Medivir Ab Antivirals
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
GB8719877D0 (en) * 1987-08-22 1987-09-30 Wellcome Found Antiviral compounds
US5506215A (en) * 1987-11-03 1996-04-09 Medivir Ab 1-(3'-fluoro-2',3'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-5-substituted pyrimidine nucleosides
GB8726136D0 (en) * 1987-11-07 1987-12-09 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
SE8802687D0 (sv) * 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5157114A (en) * 1988-08-19 1992-10-20 Burroughs Wellcome Co. 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-5-ethyngluridine
GB8904855D0 (en) * 1989-03-03 1989-04-12 Beecham Group Plc Pharmaceutical treatment
SE464168B (sv) * 1989-07-19 1991-03-18 Bo Fredrik Oeberg Antiviral komposition bestaaende av en 3'-fluoro-2',3'-dideoxynukleosidfoerening och en 2',3'-dideoxynukleosidfoerening (exempelvis azt)
DD293498A5 (de) * 1989-07-20 1991-09-05 Zi Fuer Molekularbiologie Der Adw,De Verfahren zur herstellung eines mittels fuer die behandlung oder prophylaxe von hepatits-infektionen bei mensch und tier
GB9003543D0 (en) * 1990-02-16 1990-04-11 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DK0625158T3 (da) * 1992-01-06 1999-10-11 Wellcome Found Terapeutiske nucleosider af 2',3'-dideoxy-3'-fluorpurinrækken
GB9200150D0 (en) * 1992-01-06 1992-02-26 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5334525A (en) * 1992-08-28 1994-08-02 Fox Chase Cancer Center Hepadnavirus polymerase gene product having RNA-dependent DNA priming and reverse transcriptase activities and methods of measuring the activities thereof
US5360714A (en) * 1992-08-28 1994-11-01 Fox Chase Cancer Center Hepadnavirus polymerase gene product having RNA-dependent DNA priming and reverse transcriptase activities and methods of measuring the activities thereof
TW374087B (en) * 1993-05-25 1999-11-11 Univ Yale L-2',3'-dideoxy nucleotide analogs as anti-hepatitis B(HBV) and anti-HIV agents
US5627160A (en) * 1993-05-25 1997-05-06 Yale University L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis B (HBV) and anti-HIV agents
US5559101A (en) * 1994-10-24 1996-09-24 Genencor International, Inc. L-ribofuranosyl nucleosides
WO1996012728A1 (en) * 1994-10-24 1996-05-02 Genencor International, Inc. L-pyranosyl nucleosides
US5869461A (en) * 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides
CN1286845C (zh) * 1997-08-15 2006-11-29 美迪维尔公司 用作逆转录病毒的逆转录酶及dna聚合酶抑制剂的抗病毒药的核苷类似物
CN1302779C (zh) * 2002-06-27 2007-03-07 美迪维尔公司 含有阿巴卡韦和阿洛夫定的药物制剂及其用途
EP1610782A1 (en) * 2003-03-27 2006-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiviral combination of a dipyridodiazepinone and a further antiretroviral compound
WO2004087139A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of tipranavir and a further antiretroviral compound
EP1610797A1 (en) * 2003-03-27 2006-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3775397A (en) * 1969-11-12 1973-11-27 Akad Wissenschaften Ddr Novel cytostatic 2',3'-dideoxy-3'-fluoropyrimidine-nucleosides
DD139793A1 (de) * 1978-11-06 1980-01-23 Waltraud Braun Mittel gegen psoriasis
DD158903A1 (de) * 1981-05-18 1983-02-09 Gotthard Kowollik Verfahren zur herstellung von 3'-fluor-2',3'-didesoxyadenosin
DD209197A1 (de) * 1981-07-21 1984-04-25 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 3'-fluor-2',3'-didesoxyguanosin
US4724232A (en) 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3689976T2 (de) * 1985-05-15 1995-03-16 Wellcome Found Therapeutische Nucleoside und deren Herstellung.
AU7120987A (en) 1986-02-20 1987-09-09 Sheldon B. Greer Composition for and method of treating aids and certain related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
DE3773892D1 (de) 1991-11-21
WO1988000050A1 (en) 1988-01-14
US6358934B1 (en) 2002-03-19
JP2540576B2 (ja) 1996-10-02
DK92788D0 (da) 1988-02-23
DK92788A (da) 1988-02-23
CA1286991C (en) 1991-07-30
ATE68349T1 (de) 1991-11-15
AU598575B2 (en) 1990-06-28
SE8602981D0 (sv) 1986-07-04
AU7700587A (en) 1988-01-29
EP0277151B1 (en) 1991-10-16
EP0277151A1 (en) 1988-08-10
JPH01500193A (ja) 1989-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172617B1 (da) Ny medicinsk anvendelse af nukleosider
JP4335311B2 (ja) プロテアーゼインヒビターの生物学的及び抗ウイルス活性を改善する方法
Balzarini et al. Anti-retrovirus activity of 3′-fluoro-and 3′-azido-substituted pyrimidine 2′, 3′-dideoxynucleoside analogues
Balzarini et al. 9-(2-Phosphonylmethoxyethyl) adenine (PMEA) effectively inhibits retrovirus replication in vitro and simian immunodeficiency virus infection in rhesus monkeys
Balzarini et al. Potent and selective anti-HTLV-IIILAV activity of 2′, 3′-dideoxycytidinene, the 2′, 3′-unsaturated derivative of 2′, 3′-dideoxycytidine
US4861759A (en) Antiviral compositions and methods
EP0322384B1 (en) Nucleosides for use in therapy
US6046228A (en) Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds and uses thereof
KR20110115601A (ko) 암 및 바이러스 감염 치료용 퓨린 뉴클레오시드 모노포스페이트 프로드럭
EP2912050A1 (en) Pyrimidine nucleotides and their monophosphate prodrugs for treatment of viral infections and cancer
US5446029A (en) Anti-retroviral activity of 2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides
US5215971A (en) Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides
JP2010068809A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素により取り込まれ、そして不正確な塩基対合を引き起こすヌクレオシドアナログについてスクリーニングする方法
ITMI950812A1 (it) Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
EP0294443B1 (en) Use of nucleosides for the manufacture of medicament for treatment of diseases caused by retrovirus or hepatitis b virus
EP0302760B1 (en) Antiviral therapy for hepatitis b using 2',3'-dideoxynucleosides
US5616566A (en) Method of inhibiting HIV replication with 2',3'-dideoxyadenosine
JP3693357B2 (ja) 逆転写酵素阻害剤
JP2764656B2 (ja) 薬学的治療
JP2005507944A (ja) ウイルスの抑制における改善およびその関連
Meisel et al. Inhibition of hepatitis B virus DNA polymerase by 3′‐fluorothymidine triphosphate and other modified nucleoside triphosphate analogs
EP0316592A2 (en) 3'-Fluoro-2',3'-dideoxyuridine, and its therapeutic application
WO2002059123A2 (en) Benzoylalkylindolepyridinium compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH03209320A (ja) 抗レトロウイルス薬
EP0416011A1 (en) Chemotherapeutic composition for aids

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired