JP2540576B2 - 抗レトロウイルスおよびｂ型肝炎剤 - Google Patents
抗レトロウイルスおよびｂ型肝炎剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、後天性免疫不全症候群（エイズ）、ヒト免
疫不全ウイルス感染症、Ｂ型肝炎ウイルス感染症および
レトロウイルス感染症を治療的および予防的に抑制（コ
ントロール）しそして処置するための既知化合物および
生理学的に許容し得る塩を動物および人間に対するかか
る抑制および処置に用いることに関する。
疫不全ウイルス感染症、Ｂ型肝炎ウイルス感染症および
レトロウイルス感染症を治療的および予防的に抑制（コ
ントロール）しそして処置するための既知化合物および
生理学的に許容し得る塩を動物および人間に対するかか
る抑制および処置に用いることに関する。
発明の背景 1970年代の後半に新しい病気が報告され、そしてそれ
は後に後天性免疫不全症候群（エイズ）と称されるよう
になった。今では、以前にヒトＴ型細胞リンパ球好性ウ
イルス（HTLV−III）またはリンパ腺症関連ウイルス（L
AV）として知られていたHIV（ヒト免疫不全ウイルス）
と称されるレトロウイルスがエイズの病因において本質
的な役割を演じているものと一般的に考えられている。
は後に後天性免疫不全症候群（エイズ）と称されるよう
になった。今では、以前にヒトＴ型細胞リンパ球好性ウ
イルス（HTLV−III）またはリンパ腺症関連ウイルス（L
AV）として知られていたHIV（ヒト免疫不全ウイルス）
と称されるレトロウイルスがエイズの病因において本質
的な役割を演じているものと一般的に考えられている。
エイズはHIV（HTLV−/III LAVとも称されている）感
染の標的であるリンパ球−Ｔ−ヘルパー細胞数の低下に
よる重い免疫不全により特徴付けられる。エイズ患者に
おけるこの重い免疫不全のため、これらの患者は、細
菌、真菌、原虫またはウイルス性の病因の様々な日和見
感染に対する感受性が高くなる。ウイルス日和見感染症
の中での病因体はしばしばヘルペスウイルス群、すなわ
ち単純ヘルペスウイルス（HSV）、水痘・帯状疱疹ウイ
ルス（VZV）、エプスタインバーウイルス（EBV）そして
特にサイトメガロウイルス（CMV）の中に見出される。
人間に作用するその他のレトロウイルスは、HTLV−Ｉお
よびIIであり、そして動物に作用するレトロウイルスの
例は猫白血病ウイルスおよび馬感染症貧血である。
染の標的であるリンパ球−Ｔ−ヘルパー細胞数の低下に
よる重い免疫不全により特徴付けられる。エイズ患者に
おけるこの重い免疫不全のため、これらの患者は、細
菌、真菌、原虫またはウイルス性の病因の様々な日和見
感染に対する感受性が高くなる。ウイルス日和見感染症
の中での病因体はしばしばヘルペスウイルス群、すなわ
ち単純ヘルペスウイルス（HSV）、水痘・帯状疱疹ウイ
ルス（VZV）、エプスタインバーウイルス（EBV）そして
特にサイトメガロウイルス（CMV）の中に見出される。
人間に作用するその他のレトロウイルスは、HTLV−Ｉお
よびIIであり、そして動物に作用するレトロウイルスの
例は猫白血病ウイルスおよび馬感染症貧血である。
Ｂ型肝炎ウイルス感染症は相当数の人に急性肝炎、慢
性肝炎、劇症肝炎のような重い疾病を引起こす。世界に
は慢性Ｂ型肝炎感染症患者が２億人いると推定される。
相当数の慢性症例は肝硬変および肝腫瘍に進行する。場
合によっては、約90％死亡率の劇症Ｂ型肝炎と同様の急
激かつ重篤な経過をもたどる。現在のところ、Ｂ型肝炎
感染症に対する有効な治療は知られていない。
性肝炎、劇症肝炎のような重い疾病を引起こす。世界に
は慢性Ｂ型肝炎感染症患者が２億人いると推定される。
相当数の慢性症例は肝硬変および肝腫瘍に進行する。場
合によっては、約90％死亡率の劇症Ｂ型肝炎と同様の急
激かつ重篤な経過をもたどる。現在のところ、Ｂ型肝炎
感染症に対する有効な治療は知られていない。
従来技術 Journal f.prakt.Chemie.Vol.315,895〜900（1973）
には、３′−デオキシ−３′−フルオロ−チミジンおよ
び２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロ−シチジンと
いう化合物がDNA合成の選択的抑制剤としての細胞静止
およびウイルス静止活性を有する剤として記載されてい
る。
には、３′−デオキシ−３′−フルオロ−チミジンおよ
び２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロ−シチジンと
いう化合物がDNA合成の選択的抑制剤としての細胞静止
およびウイルス静止活性を有する剤として記載されてい
る。
東独特許第DD158903号および同DD209197号にはそれぞ
れ２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシンお
よび２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオログアノシン
がウイルス静止剤として記載されている。
れ２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシンお
よび２′,3′−ジデオキシ−３′−フルオログアノシン
がウイルス静止剤として記載されている。
発明の開示 本発明により、式 （式中塩基はチミン、シトシン、アデニンまたはグアニ
ンである）で示される化合物またはその生理学的に許容
し得る塩が、該式のヌクレオシドアナログの使用によ
り、HTVを含むレトロウイルスおよびＢ型肝炎ウイルス
の増殖をそれぞれブロツクする新しい可能性を提供する
ことが見出された。すなわち前記式のヌクレオシドアナ
ログおよびそれらの生理学的に許容し得る塩は、それぞ
れレトロウイルスおよびＢ型肝炎ウイルス感染症の抑制
または処置における予防および／または治療剤としての
自明でない有益な性質を有している。前記ヌクレオシド
は動物および人間におけるヒト免疫不全ウイルス（HIV;
HTLV−III/LAVウイルス）の活性を抑制できる剤として
特に興味深い。
ンである）で示される化合物またはその生理学的に許容
し得る塩が、該式のヌクレオシドアナログの使用によ
り、HTVを含むレトロウイルスおよびＢ型肝炎ウイルス
の増殖をそれぞれブロツクする新しい可能性を提供する
ことが見出された。すなわち前記式のヌクレオシドアナ
ログおよびそれらの生理学的に許容し得る塩は、それぞ
れレトロウイルスおよびＢ型肝炎ウイルス感染症の抑制
または処置における予防および／または治療剤としての
自明でない有益な性質を有している。前記ヌクレオシド
は動物および人間におけるヒト免疫不全ウイルス（HIV;
HTLV−III/LAVウイルス）の活性を抑制できる剤として
特に興味深い。
（HIV、HTLV−III/LAV）を含むすべてのレトロウイルス
はその自然の複製周期において逆転写酵素と呼ばれる酵
素を必要とする。
はその自然の複製周期において逆転写酵素と呼ばれる酵
素を必要とする。
Ｂ型肝炎ウイルス（HBV）は一部一本鎖化している独
特の環状二本鎖DNAゲノムをもったDNAウイルスである。
それはウイルス複製に必要な特異的DNAポリメラーゼを
含有している。このDNAポリメラーゼはまた、RNA中間体
を介するHBV DNA複製の際に逆転写酵素としても働く。
特の環状二本鎖DNAゲノムをもったDNAウイルスである。
それはウイルス複製に必要な特異的DNAポリメラーゼを
含有している。このDNAポリメラーゼはまた、RNA中間体
を介するHBV DNA複製の際に逆転写酵素としても働く。
本発明の化合物は、細胞または酵素によって、HIVを
含むレトロウイルスの逆転写酵素およびＢ型肝炎ウイル
スのDNAポリメラーゼの活性を阻害するトリホスフエー
トに変換される。
含むレトロウイルスの逆転写酵素およびＢ型肝炎ウイル
スのDNAポリメラーゼの活性を阻害するトリホスフエー
トに変換される。
以下の既知化合物は、レトロウイルスまたはＢ型肝炎
ウイルス感染症の抑制または処置における予防および治
療剤として本発明の一部を構成する。
ウイルス感染症の抑制または処置における予防および治
療剤として本発明の一部を構成する。
３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンは、動物お
よび人間においてHIV（HTLV−III/LAV）を含むレトロウ
イルスおよびＢ型肝炎ウイルス感染症の抑制または処置
に用いる剤として特に好ましい。
よび人間においてHIV（HTLV−III/LAV）を含むレトロウ
イルスおよびＢ型肝炎ウイルス感染症の抑制または処置
に用いる剤として特に好ましい。
臨床に実際に用いる場合には、本発明のヌクレオシド
は通常、活性成分を本来の化合物の形、または場合によ
っては、その薬学的に許容し得る塩の形で、固体、半固
体または液体の希釈剤または摂取可能なカプセルであっ
てよい薬学的に許容し得る担体と共に含有する薬学的製
剤の形で、経口的に、注射または注入により投与される
ことになろう。化合物を担体材料なしに用いることもで
きる。薬学的製剤の例としては、錠剤、ドラジエ、カプ
セル、顆粒、懸濁液、エリキシル、シロツプ、溶液など
が挙げられる。通常、活性物質は、注射用製剤について
は0.05〜20％を、また経口投与用製剤については10〜90
％を構成する。
は通常、活性成分を本来の化合物の形、または場合によ
っては、その薬学的に許容し得る塩の形で、固体、半固
体または液体の希釈剤または摂取可能なカプセルであっ
てよい薬学的に許容し得る担体と共に含有する薬学的製
剤の形で、経口的に、注射または注入により投与される
ことになろう。化合物を担体材料なしに用いることもで
きる。薬学的製剤の例としては、錠剤、ドラジエ、カプ
セル、顆粒、懸濁液、エリキシル、シロツプ、溶液など
が挙げられる。通常、活性物質は、注射用製剤について
は0.05〜20％を、また経口投与用製剤については10〜90
％を構成する。
レトロウイルス特にHIVまたはＢ型肝炎感染症に罹患
した患者の処置には、経口、非経口、直腸、鼻、局所お
よび膣路を含む任意の適当な経路で化合物を投与するの
が好ましいであろう。非経口路には、皮下、筋肉内、静
脈内および舌下投与が含まれる。局所経路には頬および
舌下投与が含まれる。活性成分の投与用量は、広い範囲
にわたって変えてもよく、また感染の軽重、患者の年令
等様々な要因に左右されることになり、そして個別に調
節する必要があろう。本発明の化合物またはその生理学
的に許容し得る塩の日用量の許容範囲としては約10mg〜
10,000mg、静脈内投与については好ましくは100〜500m
g、また経口投与については好ましくは100〜1000mgが挙
げられる。
した患者の処置には、経口、非経口、直腸、鼻、局所お
よび膣路を含む任意の適当な経路で化合物を投与するの
が好ましいであろう。非経口路には、皮下、筋肉内、静
脈内および舌下投与が含まれる。局所経路には頬および
舌下投与が含まれる。活性成分の投与用量は、広い範囲
にわたって変えてもよく、また感染の軽重、患者の年令
等様々な要因に左右されることになり、そして個別に調
節する必要があろう。本発明の化合物またはその生理学
的に許容し得る塩の日用量の許容範囲としては約10mg〜
10,000mg、静脈内投与については好ましくは100〜500m
g、また経口投与については好ましくは100〜1000mgが挙
げられる。
塩類 本発明のヌクレオキシドの生理学的に許容し得る塩
は、無毒性の酸から導かれる適当な酸付加塩である。か
かる酸付加塩には、例えば塩酸、沃化水素酸、硫酸、燐
酸およびスルフアミン酸のような無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン
酸のような有機スルホン酸およびマレイン酸、リンゴ
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、クエン酸、シユウ酸、酢
酸、イセチオン酸、グルコン酸、パントテン酸およびラ
クトビオン酸のような有機カルボン酸などから導かれる
酸付加塩が含まれる。
は、無毒性の酸から導かれる適当な酸付加塩である。か
かる酸付加塩には、例えば塩酸、沃化水素酸、硫酸、燐
酸およびスルフアミン酸のような無機酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン
酸のような有機スルホン酸およびマレイン酸、リンゴ
酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、クエン酸、シユウ酸、酢
酸、イセチオン酸、グルコン酸、パントテン酸およびラ
クトビオン酸のような有機カルボン酸などから導かれる
酸付加塩が含まれる。
実験的試験 試験Ｉ 細胞不含検定法による、トリホスフエートとし
ての３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンのＢ型肝
炎ウイルス（HBV）のDNAポリメラーゼに対する作用 Ｂ型肝炎ウイルスは細胞培養中では増殖し得ないこと
から、Ｂ型肝炎ウイルスDNAポリメラーゼの細胞不含検
定系を用いて３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン
の作用を検討した。細胞中の３′−デオキシ−３′−フ
ルオロチミジンは３′−デオキシ−３′−フルオロチミ
ジン−５′−トリホスフエートに変えられる。
ての３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンのＢ型肝
炎ウイルス（HBV）のDNAポリメラーゼに対する作用 Ｂ型肝炎ウイルスは細胞培養中では増殖し得ないこと
から、Ｂ型肝炎ウイルスDNAポリメラーゼの細胞不含検
定系を用いて３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン
の作用を検討した。細胞中の３′−デオキシ−３′−フ
ルオロチミジンは３′−デオキシ−３′−フルオロチミ
ジン−５′−トリホスフエートに変えられる。
HBV関連DNAポリメラーゼ活性は試験管内で測定できる
（Kaplan et al.,J.Virol.,12,995−1005,1973）。この
方法をわずかに改良して、物質によるこのDNAポリメラ
ーゼ活性の阻害の試験に用いた。（Nordenfelt E.,be
rg,B.,Helgstrand E.およびMiller E.Acta path.,Micro
biol.Scand.Sect B,88:169−175,1980）。この検定法を
用いて、プロドラツグである３′−デオキシ−３′−フ
ルオロチミジンの代わりに３′−デオキシ−３′−フル
オロチミジン−５′−トリホスフエートを試験し、Ｂ型
肝炎ウイルスDNAポリメラーゼに対するその潜在能力を
評価した。
（Kaplan et al.,J.Virol.,12,995−1005,1973）。この
方法をわずかに改良して、物質によるこのDNAポリメラ
ーゼ活性の阻害の試験に用いた。（Nordenfelt E.,be
rg,B.,Helgstrand E.およびMiller E.Acta path.,Micro
biol.Scand.Sect B,88:169−175,1980）。この検定法を
用いて、プロドラツグである３′−デオキシ−３′−フ
ルオロチミジンの代わりに３′−デオキシ−３′−フル
オロチミジン−５′−トリホスフエートを試験し、Ｂ型
肝炎ウイルスDNAポリメラーゼに対するその潜在能力を
評価した。
３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン−５′−ト
リホスフエートを反応混合物中の最終濃度が0.01μＭ、
0.05μＭ、0.1μＭ、0.5μＭおよび1.0μＭとなるよう
に添加した。阻害率は、37℃で３時間インキユベート後
に、水を添加した対照と対比されたcpmに基づいて計算
される。試験結果を第Ｉ表に示す。
リホスフエートを反応混合物中の最終濃度が0.01μＭ、
0.05μＭ、0.1μＭ、0.5μＭおよび1.0μＭとなるよう
に添加した。阻害率は、37℃で３時間インキユベート後
に、水を添加した対照と対比されたcpmに基づいて計算
される。試験結果を第Ｉ表に示す。
第Ｉ表に示された結果から、３′−デオキシ−３′−
フルオロチミジンの見かけID50−値は0.16μＭであるこ
とがわかった。
フルオロチミジンの見かけID50−値は0.16μＭであるこ
とがわかった。
試験II 細胞不含検定による、トリホスフエートとして
の３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンのHIV（HTL
V−III/LAV）の逆転写酵素に対する作用 細胞不含検定系を用いてHIV（HTLV−III/LAV）の逆転
写酵素に対する３′−デオキシ−３′−フルオロチミジ
ンの阻害を検討した。この検定法は、Vrang et berg,
Antimicrob.Agents Chemother.29,867−872（1986）の
記載どおりに行った。この検定法を用いてプロドラツグ
である３′−デオキシ−３′−フルオロ−チミジンの代
わりに３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン−５′
−トリホスフエートのHIV（HTLV−III/LAV）からの逆転
写酵素に対する潜在能力を評価した。試験結果を第II表
に示す。
の３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンのHIV（HTL
V−III/LAV）の逆転写酵素に対する作用 細胞不含検定系を用いてHIV（HTLV−III/LAV）の逆転
写酵素に対する３′−デオキシ−３′−フルオロチミジ
ンの阻害を検討した。この検定法は、Vrang et berg,
Antimicrob.Agents Chemother.29,867−872（1986）の
記載どおりに行った。この検定法を用いてプロドラツグ
である３′−デオキシ−３′−フルオロ−チミジンの代
わりに３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン−５′
−トリホスフエートのHIV（HTLV−III/LAV）からの逆転
写酵素に対する潜在能力を評価した。試験結果を第II表
に示す。
第II表の結果から、HIV逆転写酵素活性に関する３′
−デオキシ−３′−フルオロチミジンのID50は外挿によ
り0.2μＭであることがわかった。
−デオキシ−３′−フルオロチミジンのID50は外挿によ
り0.2μＭであることがわかった。
試験III H9細胞における３′−デオキシ−３′−フル
オロチミジンのHIV（HTLV−III/LAV）に対する作用 材料および方法;H9細胞のHIV感染 H9細胞（２×106）を各種濃度の３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジンと共に一夜予めインキユベート
した。次にそれらの細胞をペレツト化し、そして２μg/
mlのPolybreneを含む2.5mlのホスフエート緩衝食塩水
（PBS）に分散させた。30分間インキユベートした後、
細胞をペレツト化し、そしてHIVで感染させた。１時間
の吸着時間後、細胞をペレツト化しそして2.5mlのPBSで
１回洗浄した。各培養物に供試濃度の３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジンを含む7mlの媒質を添加した。
逆転写酵素活性試験の検体を記載の如く採取した。
オロチミジンのHIV（HTLV−III/LAV）に対する作用 材料および方法;H9細胞のHIV感染 H9細胞（２×106）を各種濃度の３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジンと共に一夜予めインキユベート
した。次にそれらの細胞をペレツト化し、そして２μg/
mlのPolybreneを含む2.5mlのホスフエート緩衝食塩水
（PBS）に分散させた。30分間インキユベートした後、
細胞をペレツト化し、そしてHIVで感染させた。１時間
の吸着時間後、細胞をペレツト化しそして2.5mlのPBSで
１回洗浄した。各培養物に供試濃度の３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジンを含む7mlの媒質を添加した。
逆転写酵素活性試験の検体を記載の如く採取した。
検定法 各培養物の上清からの1.3ml検体を55〜34ローター内
で1.5時間18000rpmで遠心分離し、そしてそのウイルス
ペレツトを50mM Tris−HCl、pH7.5;35mM KCl;4mMDTT;1m
M EDTA;1.3％ Triton X−100を含有する100μの緩衝
液に再懸濁した。50μ検体を逆転写酵素試験にかけ、
75mM Tris−HCl、pH8.0;60mM KCl;6.2mM MgCl2;6mM DT
T;0.5mM EDTA;0.65％ Triton X−100;100μg/ml BSA;25
μCi/ml3H−dTTP（比活性80Ci/mmol）;2.5μg/ml（dT）
12-18;および2.0μg/ml（rA）ｎを含有する100μの反
応混合物中で分析した。インキユベーシヨンを37℃で１
時間行いそしてTCA不溶生成物をWhatmanGF/A紙上に沈
澱させ、洗浄し、乾燥させ、そして液体シンチレーシヨ
ン・カウンター中で計数した。試験結果を第III表に示
す。
で1.5時間18000rpmで遠心分離し、そしてそのウイルス
ペレツトを50mM Tris−HCl、pH7.5;35mM KCl;4mMDTT;1m
M EDTA;1.3％ Triton X−100を含有する100μの緩衝
液に再懸濁した。50μ検体を逆転写酵素試験にかけ、
75mM Tris−HCl、pH8.0;60mM KCl;6.2mM MgCl2;6mM DT
T;0.5mM EDTA;0.65％ Triton X−100;100μg/ml BSA;25
μCi/ml3H−dTTP（比活性80Ci/mmol）;2.5μg/ml（dT）
12-18;および2.0μg/ml（rA）ｎを含有する100μの反
応混合物中で分析した。インキユベーシヨンを37℃で１
時間行いそしてTCA不溶生成物をWhatmanGF/A紙上に沈
澱させ、洗浄し、乾燥させ、そして液体シンチレーシヨ
ン・カウンター中で計数した。試験結果を第III表に示
す。
逆転写酵素分子の量およびHIV感染細胞培養で発現し
たそれらの全活性をHIV分子の存在量に補正した。新HIV
粒子の産生を阻害する有効な抗ウイルス剤の添加も逆転
写酵素分子の量を減少させそして全活性の減少として現
れる。
たそれらの全活性をHIV分子の存在量に補正した。新HIV
粒子の産生を阻害する有効な抗ウイルス剤の添加も逆転
写酵素分子の量を減少させそして全活性の減少として現
れる。
第III表には、数週間のインキユベーシヨン期間にお
けるHIV（HTLV−III/LAV）の逆転写酵素活性に対する異
なる濃度の３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンの
作用を示す。0.1μＭ以上の濃度の３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジンの存在は酵素活性を少なくとも
29日間完全に抑える。0.05μＭの３′−デオキシ−３′
−フルオロチミジンでは22日目まで有意の酵素活性は検
出されず、また0.01μＭ濃度では酵素活性は11日目まで
検出されなかった。
けるHIV（HTLV−III/LAV）の逆転写酵素活性に対する異
なる濃度の３′−デオキシ−３′−フルオロチミジンの
作用を示す。0.1μＭ以上の濃度の３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジンの存在は酵素活性を少なくとも
29日間完全に抑える。0.05μＭの３′−デオキシ−３′
−フルオロチミジンでは22日目まで有意の酵素活性は検
出されず、また0.01μＭ濃度では酵素活性は11日目まで
検出されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ステニング，イヨーラン・ベルテイル スウエーデン国エス‐151 50 ゼデル テイエ．ヴオルボヴエイエン 10 (72)発明者 オヨーベルイ，ボー・フレドリーク スウエーデン国エス‐752 52 ウプサ ラ．アスク ヴエイエン 27
Claims (4)
- 【請求項１】動物および人間においてレトロウイルスに
より惹起される、Ｂ型肝炎を包含する感染症を治療的に
または予防的に抑制または処置するための式 （式中塩基はチミン、シトシン、アデニンまたはグアニ
ンである）で示される化合物またはその生理学的に許容
し得る塩を含有する抗レトロウイルスおよび（または）
Ｂ型肝炎剤。 - 【請求項２】化合物が３′−デオキシ−３′−フルオロ
チミジンである請求項１記載の剤。 - 【請求項３】動物および人間におけるＢ型肝炎ウイルス
感染症を治療的にまたは予防的に抑制または処置するた
めの式 （式中塩基はチミン、シトシン、アデニンまたはグアニ
ンである）で示される化合物またはその生理学的に許容
し得る塩を含有する請求項１記載の抗Ｂ型肝炎剤。 - 【請求項４】化合物が３′−デオキシ−３′−フルオロ
チミジンである請求項３記載の剤。
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