DD158903A1 - Verfahren zur herstellung von 3'-fluor-2',3'-didesoxyadenosin - Google Patents
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Abstract
Das Verfahren ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar, wobei das hergestellte Produkt in der Medizin als Virostatikum und Cancerostatikum Verwendung finden kann. Erfindungsgemaess wird in einer Transglykosidierungsreaktion 5'-O-Acetyl-3'-fluor-2',3'-didesoxyuridin mit dem Bistrimethylsilyl-Derivat von N hoch 6-Benzoyladenin in siedendem Acetonitril in Gegenwart v. Trimethylsilyltriflat als Katalysator zu 3'-Fluro-2',3'-didesoxyadenosin umgesetzt.
Description
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B. lürasjuic I. Mikhailopulo G. Kowollik P. Langen
"Verfahren zur Herstellung von 31~'Fl\iov'-2 ! ,3 '-didesoxyadenosin"
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Fluor-2·,3'-didesoxyadenosin. Das Verfahren ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar, wobei das hergestellte Produkt in der Medizin als Virostatikum und Cancerostatikum Verwendung finden kann.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen 3f-Pluor-2f,3'-didesoxyadenosin ist bisher noch nicht bekannt. Diese Verbindung gehört zu den Purin-Nucleosiden mit modifiziertem Zuckerrest, die in mehreren fällen biologische Aktivität zeigen, z. B. Cordycepin, Arabinosyladenin, Xylosyladenin und andere (Suhadolnik, R. J., Nucleotide Antibiotics, Wiley Interscience, lew York, UT. Y., 1970). Das nächste Strukturanaloge,2',3'-Didesoxyadenosin,ist jedoch gegenüber Säugetierzellen nicht biologisch aktiv (Langen, P», Antimetabolites of nucleic Acid Metabolism, Gordon & Breach Science Publ. Inc., Hew York, N. Y., London, Paris, 1975, S. 177).
Es ist bekannt, daß Antimetabolite durch Inhibierung der Uucleinsäuresynthese als cytostatische Agentien wirken. Ein in der medizinischen Praxis zur Behandlung bösartiger Neubildungen breit angewendeter Antimetabolit ist Mercaptopurin :( (Mashkovskij M. D., Arzneimittel, Kishin-ov, 1962, S. 594), das man ebenfalls zu den Analögen von 3'-]?luor-2',3'-didesozyadenosin zählen kann. Ein großer Nachteil von Mex-capto-
wiiu-ιαη
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purin ist jedoch seine geringe Vtfasserlöslichkeit, die seine Anwendung iilDer Injektionen nicht erlaubt. Außerdem treten im Laufe der Zeit Resistenzerscheinungen des Körpers gegenüber dieser Verbindung auf.
Die Erfindung hat das Ziel, ein neues Purin-Uucleosid mit virostatischen ;und cancerostatischen Eigenschaften zu finden. Ihr liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von 3'-Flu.or-21,3'-didesoxyadenosin zu entwickeln.
Die Herstellung von 3'-Fluor-2',3'-didesoxyadenosin (IV) erfolgt erfindungsgemäß durch eine Transglykosidieruiigsreaktion von 5!-0-Acetyl-3'~fluor-2',3'-didesoxyuridin (I) auf das Bis-trimethylsilyl-Derivat von Έ -Benzoyladenin (II) in siedendem Acetonitril in Gegenwart von Trimethylsilyltriflat als Katalysator. Das zunächst entstehende Acetylderivat (III) wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt und durch Ammonolyse mit methanolischem Ammoniak in IV überführt. Das Verfahren ergibt eine hohe Ausbeute an kristallinem Produkt IV.
III IV
3'-Fluor~2',3'-didesoxyadenosin ist das erste Purin-ÜTucleosid mit einem Fluor-Atom in 3'-Ribo-Position. Durch das Fehlen eines Substituenten in 2'-Stellung und das Vorhandensein
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eines Fluor-Atoms in 3'-Ribo-Position kann die Verbindung sowohl als Analoges der natürlichen 2I-Desoxyribonucleoside, als auch als; Analoges von 3f-Desoxyadenosin (dem Antibiotikum Cordycepin) oder von 2',3'-Didesoxyadenosin aufgefaßt werden· Die mehr als 6Ofach höhere biologische Aktivität der Verbindung, verglichen mit Hereaptopurin, ermöglicht eine Anwendung in der medizinischen Praxis. Bin wesentlicher Vorzug von 3'-Pluor-2.f ,3'-didesoxyadenosin gegenüber den Basen-Analogen ist seine gute Wasserlöslichkeit, was auch eine vorteilhafte Anwendung in der Augenheilkunde zuläßt· Darüber hinaus kann es auch in Form seines 5'-Tr!phosphates als Terminator zur Untersuchung primärer DUS-Strukturen eingesetzt werden, für die traditionsgemäß die 5'-Triphosphate von 2',3'-Didesoxy-Hucleosiden bzw. von Arabinosyl-Derivaten von Purin- und Pyrimidinbasen Verwendung finden.
Die-Erfindung soll nachstehend an einem Ausführungsbeispiel näher erläutert werden.
Sin Gemisch von 1.3 g (0.5 mMol) 5'-O-Acetyl-3'-fluor-2',3'-didesoxyuridin und Bis-trimethylsilyl-Derivat von H -Benzoyladenin - erhalten aus 2,4 g (10.0 mMol) H -Benzoyladenin, 2.5 g (24 mMol) Trimethylchlorsilan und 2.2 g (24 mMol) Triäthylamin - wird 5 Stunden in 50 ml Acetonitril in Gegenwart von 1.1 ml (4 mMol) Trimethylsilyltriflat (Imazawa, M., Eckstein B.., J. Org.. Chem. 42, 3044 - 3047 (1978)) erhitzt. Die lösung wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Toluol aufgenommen und erneut i. V. eingeengt. Man löst den Rückstand in 900 ml Chloroform, wäscht mit einer 2 folgen Lösung von KaHOOo, trocknet die Chloroform-Lösung über und engt auf 100 ml ein. Man filtriert vom nicht umgesetzten Π -Benzoyladenin (0.5 g) ab, engt die Lösung bis auf ein geringes Restvolumen ein und bringt sie auf 500 g Kieselgei zur Säulenchromatographie. Man eluiert mit Chloroform/Methanol, zuerst im Verhältnis 200 : 1, später 24 : 1. Die Fraktionen,
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die 5'-O-Acetyl-3'-f luor-2f,3 *-didesoxyadenosin bzw· 5f-O-Acetyl-3f-fluor-2^»3'-didesoxyurid±EL enthalten, werden getrennt gesammelt und i. Y. eingeengt. Man erhält 0.3 g Ausgangsmaterial (I) und 0,25 g (22 %) 5'-O-Acetyl-3f-fluor-2',3'-didesoxyadenosin (III) vom Schmp. 187 - 1880C (aas Äthanol). UY (Methanol): Amax 260 nm (β 13.900). Molpeak (MS): gef.. m/e 195.
III löst man in 20 ml Methanol auf, das bei 0° mit Ammoniak gesättigt wurde, und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Es wird i· V. eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0.19 g (90 %) 3f-Fluor-2f,3'-didesoxyadenosin (IY) vom Schmp· 219 - 2200C. DY (Wasser): Xsrnw 26° am (d 14*000). Analyse C,H,H. Molpeak (MS): gef. m/e 253.
Die folgende Tabelle zeigt Angaben über die biologische Aktivität von 3r-Pluor-2f,3'-didesosyadenosin, d. h« die Hemming der Yermehrung von Ehrlich-Ascites Tumorzellen der Maus in vitro:
Konzentration ( /UM) Hemmung {%)
1 16
10 55
3 48
30 90
50 · 100
Mercaptopurin hemmt in einem analogen Experiment die Yermehrung der EAC-Zellen nur um 28 % bei einer Konzentration von 1 . 10"4 (mol/1).
Claims (1)
- 230027 1ErfindungsansprachVerfahren zur Herstellung von 3'-Fluor-21,3'-didesoxyadenosin der FormelHO-,dadiircii gekennzeichnet, daß in einer Transglykosidierungsreaktion 5'-O-Acetyl-3'-fluor-21,3'-didesoxyuridin mit dem Bistrimethylsily!^Derivat von Έ -Benzoyladenin in siedendem Acetonitril in Gegenwart von Trimethylsilyltriflat als Kata lysator umgesetzt wird.
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| DD23002781A DD158903A1 (de) | 1981-05-18 | 1981-05-18 | Verfahren zur herstellung von 3'-fluor-2',3'-didesoxyadenosin |
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| DD158903A1 true DD158903A1 (de) | 1983-02-09 |
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| DD (1) | DD158903A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988000050A1 (en) * | 1986-07-04 | 1988-01-14 | Astra Läkemedel Aktiebolag | Novel medicinal use of nucleosides |
| EP0254268A2 (de) * | 1986-07-24 | 1988-01-27 | The Wellcome Foundation Limited | Fluorierte Nucleoside, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung gegen AIDS |
| US5446029A (en) * | 1986-07-04 | 1995-08-29 | Medivir Ab | Anti-retroviral activity of 2',3'-dideoxy-3'-fluoronucleosides |
-
1981
- 1981-05-18 DD DD23002781A patent/DD158903A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6358934B1 (en) | 1986-07-04 | 2002-03-19 | Medivir Ab | Anti-retroviral activity of 2′,3′-dideoxy-3′-fluoronucleosides |
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| EP0254268A3 (en) * | 1986-07-24 | 1988-07-13 | Akademie Der Wissenschaften Der Ddr | Fluorinated nucleoside, process for their preparation and their use as a pharmaceutical product against aids |
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