DE2310329A1 - Arabinofuranosylcytosine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Arabinofuranosylcytosine und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE 9 ^ 1 Π Ί ? Q
Dipi.-lng. P. WIRTH ■ Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK
DipL-lng. G. DANNENBERG - Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL
281134 β FRANKFURT AM MAIN
TELEFON (0611)
287014 GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39
SK/εκ
PA-541
Syntex Corporation Apartado Postal 73b6 Panama / Panama
Arabinofuranosylcytosine und Verfahren zu ihrer Herstellung
2
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 0 ,2'-Anhydro—1-(ß-D—arabino— furanosylj-cytosin-nukleaside und 1-(ß-ü-Arabinofuranosylj-cytosin-nukleosiue sowie Salze derselben und auf Verfahren zur Herstellung dieser Nukleoside und Salze. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf Verfahren zur
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 0 ,2'-Anhydro—1-(ß-D—arabino— furanosylj-cytosin-nukleaside und 1-(ß-ü-Arabinofuranosylj-cytosin-nukleosiue sowie Salze derselben und auf Verfahren zur Herstellung dieser Nukleoside und Salze. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf Verfahren zur
2
Herstellung von Balzen der 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-[J-ac:yl—5'-0-acyl-ß-D-urabinofuranasyl)-cytosin-nukleo£ide; außerdem bezieht sie sich auf 3'-C-Acyl- und 3'—ü-Acyl-5'-0—acyl-derivate von 1-(ß—D-Arabinofurunasylj-cytosin-nukleosiden und deren Salze und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Salze.
Herstellung von Balzen der 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-[J-ac:yl—5'-0-acyl-ß-D-urabinofuranasyl)-cytosin-nukleo£ide; außerdem bezieht sie sich auf 3'-C-Acyl- und 3'—ü-Acyl-5'-0—acyl-derivate von 1-(ß—D-Arabinofurunasylj-cytosin-nukleosiden und deren Salze und auf Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Salze.
Die Salze von 0 >2l-Anhydi'D-1-(ß-[)-arabinoruranosyl)-cytosin und seine
5-Halogen-, 5—niedrig-Alkyl- und 5-Halogen-ialkyl)-cytosindcrivate sind bekannt
(vgl. z.D. Proc.Chüm.Soc., ü4 (1955) und die U5~Patentschrift 3 463 650)
Aufgrund der Instabilität der Grundverbindungen selbst unter milden basischen
Bedingungen sowie der großen Unlöslichkeit der LaIze in den meisten inerten
organischen Lösungsmitteln können diese Salze durch übliche Nukleosid-acylierungsverfahren
in der 3'-Stellung nicht acyliert werden. So bewirkt z.B.
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die Behandlung der Salze von O ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
und deren Derivate selbst mit solchen milden Basen wie Pyridin oder wässriges Pyridin oder einem wässrigen Natriumbicarbonat-Carbonat-Puffer eine
Neutralisation des Salzes unter Bildung der unstabilen freien Base, die sich
mit Spaltung der Q ,2'—Anhydrobindung zersetzt. Auch die versuchte Acylierung
mit Acylanhydriden in Pyridin ergibt eine sehr starke Zersetzung. Erfindungs-
2 gemäß wurde daher ein Verfahren zur Herstellung der Salze von D ,2'-Anhydro-1-(3'
,5'-di-0-acyl-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin(en) direkt aus den Salzen der
2
entsprechenden 0 ,2'- Anhydro—1-(ß-ü-arabinofuranosyl)-cytosine und 3'-0-Acyl-derivate derselben gefunden.
entsprechenden 0 ,2'- Anhydro—1-(ß-ü-arabinofuranosyl)-cytosine und 3'-0-Acyl-derivate derselben gefunden.
Auch die 3',5'-Di-0-acylderivate und insbesondere die 3'-0-Acylderivate von
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinen können nicht pragmatisch nach üblichen
Verfahren hergestellt werden.Dabei ist das Problem nicht die Stabilität, da
die Grundverbindungen stabil sind, sondern die Selektivität, da übliche Acy—
lierungsverfahren unweigerlich zu der vorzugsweisen Acylierung der stärker
reaktionsfähigen freien Hydroxygruppe in der 51-Stellung des Zuckerteiles
führten.
Somit ist die selektive Acylierung der 5'-Hydroxylgruppe von 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosin
aufgrund der größeren Reaktivität der primären Hydroxygruppe in Bezug auf die sekundären 2'- oder 3' -Hydroxylfunktionen möglich.
Vermutlich ist es auch möglich, 1-(2' ,3'-Di-O-acyl-ß-D—arabinofuranosyl)—
cytosin über ein anfängliches Blockieren der starker reaktionsfähigen 51-Hydroxylgruppe
rnit einem säurelabilen Subct:· tuenten, wie z.B. die Tritylgruppe
(vgl. z.B. J.Med.Chem., 10, 762 (1967) zur Herstellung vun 1-(Sl-Q-Trityl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin)
zu erhalten. Es gibt jedoch keinen offensteht-
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lichen Unterschied in der Reaktivität zwischen den 2'- und 3'-Hydroxylgruppen
von Arabinofuranosylnukleosiden, und daher gibt es keinen selektiven Weg zur
Herstellung entweder der 1-(3'-0-Acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cyatosine oder
1-(3' ,5'-Di-0-acyl-ß—D-arabinofuranosylJ-cytosine, die unsubstituierte
2'-Hydroxyfunktionen enthalten. Außerdem gibt es zur Zeit keine Möglichkeit
zur Herstellung von Arabinofuranosylcytosinen, die geeignete, entfernbare,
schützende Gruppe, insbesondere in der 2'- oder 3'-Stellung, enthalten. Somit
ist es zur Zeit unmöglich, i-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosine in der 3'-O-Stellung
selektiv zu acylieren, und es steht keine geeignete 2'-0-schützende
Gruppe zur Verfügung, die es ermöglichen würde, zuerst selektiv die 2'-O-Stellung
zu schützen und dann die 3'-0-Stellung oder 3't5'-Stellungen zu
acylieren. Weiterhin ist zu berücksichtigen, daß eine übliche Acylierung von Cybosinnukleosiden zur Acylierung sowohl cfer freien Hydroxylf unktionen als ate h
der Aminogruppe auf dem Cytosinring führt. Wie festgestellt wurden, haben
solche N -Acylderivate von 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinen keine biologische
Wirksamkeit. Erfindungsgemäß wurde daher ein Verfahren zur Herstellung
von 3'-0-Acyl- und 3',5'-Di-0-acylderivaten von i-(ß-D-Arabinofuranosyl)-
2
cytosinen durch selektive Spaltung der ü ,2'-Anhydrobindung des entsprechenden 0 ,2'-AnhydiO-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosins ohne Spaltung der 3'-U- und/oder 5'—0—Acylgruppen zur Bildung der entsprechenden 3'-0-Acyl- oder 3',5'-Di-O-acylderivate der 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cyatosinnukleoside gefunden.
cytosinen durch selektive Spaltung der ü ,2'-Anhydrobindung des entsprechenden 0 ,2'-AnhydiO-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosins ohne Spaltung der 3'-U- und/oder 5'—0—Acylgruppen zur Bildung der entsprechenden 3'-0-Acyl- oder 3',5'-Di-O-acylderivate der 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cyatosinnukleoside gefunden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine
Formel dargestellt werden:
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R1NR2
2 3 1 O 3 ? 9
ROI
OAC
(D
in welcher Ac für eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe steht, R und
R jeweils für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl
3
stehen, R Wasserstoff oder eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe bedeu-
stehen, R Wasserstoff oder eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe bedeu-
tet, Z für die Gruppe
,6
,6
CH
Il
CH
oder
Il
steht, wobei R Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl,
Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamino
bedeutet; und R für Wasserstoff oder Methyl steht.
Unter die vorliegende Erfindung fallen auch die pharmazeutisch annehmbaren
Salze der obigen erfindungsgemäßen Verbindungen.
2 Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Salze von O ,2'-Anhydro-1—(3'—0-acy1—5'—0—acyl-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin-nukleosiden
ist allge—
2 mein dadurch gekennzeichnet, daß man die Salze des entsprechenden 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosins
oder die 3'-0-Acylderivate derselben mit einem Acylchlorid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel
in Abwesenheit eines basischen Protonenakzeptors behandelt.
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Die ar*findungsgemaßen Verbindungen können durch die folgenden Unter-Formeln
dargestellt werden:
R3OCH,
OAc
.6
' R2'
R3OCII
OAc
(III);
R3OCH2
OAc (IV)
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In den Formeln
steht Ac für eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe mit 2-3Ü Kohlenstoff-
12
atomen; R und R stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
atomen; R und R stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
1· 2'
niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl; R und R bedeuten unabhängig
3 voneinander Wasserstoff oder niedrig Alkyl; R steht für Wasserstoff oder
eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe mit 2-30 Kohlenstoffatomen; R
bedeutet Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl, Trifluor—
7 methyl, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamino; und R steht
für Wasserstoff oder Methyl.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze
der obigen Verbindungen von Formeln II, III und IV.
Die hier verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe" bezieht
sich auf Acylgruppen mit 2-30 Kohlenstoffatomen, die bezüglich Toxizität und allgemeinen pharmakologischen Eigenschaften pharmazeutisch verträglich
sind. Die Bezeichnung umfaßt gesättigte und ungesättigte sowie gerade, verzweigtkettige,
Cycloalkyl-, aromatische und heterocyclische Acylgruppen; die Acylgruppe kann wahlweise auch mit 1-5 Nicht-Kohlenstoffsubstituenten,
vorzugsweise aus der Gruppe von Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Methpxyl,
Alkoxycarbonyl und Cyan, substituiert sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare
Acylgruppen umfassen somit z.B. Acetyl, Butyryl, Palmitoyl, Gctanoyl,
Undecenoyl, Benzoyl, p-Chlor—benzoyl, p-Nitrophenylacetyl, Phenylacetyl,
Behenoyl, Adamantoyl, 4-Methylbicycla-£2.2.2/-oct-2-enylcarbünyl, Cyclopropancarbonyl,
Cyclohexylacetyl, Furoyl, Thiophenoyl, Nicotinyl, Mesitoyl,
Acrylyl, Vinylacetyl, Oleyl, üichloracetyl, Trifluoracetyl,^(-Flromcyclohexancarbonyl,
Methoxyacetyl, ß—Acetoxypropionylcyanacetyl, p-Nitrobenzoyl usw.
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Die Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf Alkylgruppen mit etwa 1-6
Kohlenstoffatomen einschließlich gerader und verzweigtkettiger Gruppen. Die
Bezeichnung "niedrig Hydroxyalkyl" bezieht sich auf niedrige Alkylgruppen mit einem oder mehreren Hydroxysubstituenten. Die Bezeichnung "Aryl" bezieht
sich auf Gruppen mit einem aromatischen Ring, wie z.B. Phenyl und substituierte Phenylgruppen, die etwa 6-20 Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Bezeichnung
"niedrig Alkylaryl" bezieht sich auf Gruppen mit einem aromatischen Ring, der einen oder mehrere niedrige Alkylsubstituenten enthalt, die insgesamt
(Ring und Alkylsubstituenten) 7-30 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Bindung
der Alkylarylgruppe an die Nukleosidgruppe erfolgt über eine Bindung durch den Alkylsubstituenten.
Die Bezeichnung "heterocyclisch" bezieht sich sowohl auf gesättigte als auch
auf ungesättigte heterocyclische Verbindungen mit 1 oder 2 Heteroringatornen aus der Gruppe von Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, die etwa 5-7 Ringatome
aufweisen. Typische heterocyclische Gruppen umfassen z.B. Thienyl,
Pyxrolyl, Furyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl
usw.
Die Bezeichnung "Acylamino" bezieht sich auf die Gruppe der Formel R1-C-N- ,
in welcher R' Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatarnen, Aryl
(gemäß obiger Definition) oder Alkylaryl (gemäß obiger Definition) bedeutet.
R1 Die Bezeichnung "Alkylamino" bezieht sich auf die Gruppe \ ι in welcher
einer der Substituenten R1 oder R" für niedrig Alkyl und der andere für
Wasserstoff oder niedrig Alkyl steht.
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Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Anion" bezieht sich auf Anianen,
die mit der freien Aminogruppe der Pyrimidinbase Wasserstoffanion-Additionssalze
bilden und die pharmazeutischen Eigenschaften nicht merklich nachteilig beeinflussen. Geeignete anorganische Anione umfassen z.B. das Chlorid,
Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Sulfit usw. Geeignete organische
Anione umfassen z.B. das Acetat, Denzoat, Lactat, Picrat, Propionat, Butyrat,
Valerat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Citrat, Succinat, Tosylat, Ascorbat,
Palmitat, Nicotinat, Adipat, Gluconat usw.
Wird in der vorliegenden Anmeldung von Zimmertemperatur gesprochen, so bedeutet
dies etwa 200C.
Typische Beispiele von Verbindungen der Formeln II, III und IV finden
sich z.B. in den folgenden Beispielen 5 bis 12.
Die bevorzugten Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salze der vorliegenden
Erfindung haben höhere Acylsubstituenten in der 31—C-Steilung und/
oder 5'—0—Stellung mit 10-30 Kohlenstoffatomen. Diese Verbindungen zeigen eine
verbesserte antineoplastische Wirsamkeit. ErfindungsgemäB besonders bevorzugte
Verbindungen sind:
1-(3'-O-Decanoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3'-O-Myristoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(31-O-Palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3'-O-Stearoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(31-O-OleDyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1~(3·—0—Behenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3'-O-Arachidoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3*-0-CBrotoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3'-O-Chaulmoogroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
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1-(3',S'-Di-O-decaonyl-ß-D-arabinofuranosyl) -cytosin
1-(3· ,5'—Di-0-Myristoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(31,5'-Di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3'l5t-Di-0-stearoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3' f5'-Di-C-oleoyl-i3-ü-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3',5*-Di-O-arachidoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1-(3',5'-Di-0-behenoyl-ß- ü-arabinofuranosyl)-cytosin
1—(31,5'-Di-O-cerotoyl—ß-D—arabinofuranosyl)-cytosin und
1-(3',S'-Di-ü-chaulmoogroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Salze von 0 f2'-Anhydro-1—(3'—D-acy1-5'-ü-acyl-ß-D-arubinofuranosyl)-cytosin-nLkleosiden
kann durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
HOCH
I-
RC-OCH
RCCl
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ti
Dabei ist die Gruppe RC- eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe mit 2-30
1 2
Kohlenstoffatomen; R und R stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff,
niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl; Z steht für die Gruppe
R6 , N R7 6
CX , N oder C , wobei R Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl,
CX , N oder C , wobei R Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl,
ti Il
niedrig Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamina
7 Q
oder Acylamino bedeutet und R für Wasserstoff oder Methyl steht; und X
ist ein pharmazeutisch annehmbaren Anion.
Das obige Verfahren erfolgt durch Behandlung des Nukleosids der Formel A
mit einem geeigneten Acylchlorid in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen. Während das Acylchlorid Chlorwasserstoff
freisetzt, können saure Bedingungen auch zweckmäßig durcn Verwendung
von Acylchlorid in einem neutralen oder sauren organischen Lösungsmittel erreicht werden. Die sauren Bedingungen gewährleisten, daß die Reaktion in
Abwesenheit basischer Protonenakzeptoren erfolgt. Diese Behandlung wird gewöhnlich
bei Temperaturen zwischen etwa 20-oG C. durchgeführt. Die Reaktionsmischung
wird vorzugsweise zirkuliert, und die Behandlung wird z.B. durch Dünnschichtchromatographie überwacht und fortgesetzt, bis sie praktisch beendet
ist. Dies erfordert gewlhnlich etwa 1-20 Tage, was vom besonderen verwendeten
Acylchlorid abhängt. Es kann ein Mol-Verhältnis der Reaktionsteilnehrner zwischen etwa 2-100 Mol Acylchlorid, vorzugsweise etwa 5-10 Mol, pro
Mol 0 ,2'-Anhydro-nukleosidausgangsmaterial (Formel A) verwendet werden. Geeignete
Acylchloride umfassen z.B. Acetylchlorid, Myrostoylchlorid, Palmitoylchlorid, Stearoylchlorid, Behenoylchlorid, Oleoylchlorid, Arachidoylchlorid,
Cerotoylchlorid, Chaufaioorjroylchlorid, Adamantoylchlorid usw. Andere geeignete
Acylchloride finden sich z.B. in Buch "Synthetic Organic Chemistry" von Wagner und Zook, Kapitel 17 (John Wiley & Sons, New York, (1953)). Geeignete
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inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Dimethylacetamid, Dimethylformamid,
SuIfolan, N-Methylpyrrolidon usw., wobei die besten Ergebnisse gewöhnlich mit
Dimethylacetamid erzielt werden. Das Ausgangsmaterial der Formel A kann nach bekannten Verfahren (vgl. z.B. Proc, Chem.Soc, 84 (1959) oder die US-Patentschrift
3 463 050) oder durch offensichtliche Modifikationen bekannter Verfahren
hergestellt v/erden. Diese Ausgangsmaterialien werden gewöhnlich nach
dem in der Anmeldung (US. Ser.No. 231 711 vom
3. März 1972; interne Nr. PA-537) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Das erhaltene 31,5'-di—C-acylierte Produkt (Formel B) kann zweckmäßig durch
Ausfällung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthyläther, Äthylacetat, Benzol, usw., gewonnen, gesammelt und dann durch Umkristallisation
unter Verwendung eines geeigneten Lüsungsmittels, wie Äthanol, Acetonitril, Chloroform usw., gereinigt werden. Die längerkettigen 31,ö'-di-O-acylierten
Verbindungen bleiben gewöhnlich in Dimethylacetamid unlöslich und können zweckmäßig durch Filtration entfernt und durch Umkristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gereinigt werden.
Die Salze der 0 ,2'~Anhydro-1—(3'-O-acyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-cytosine
können in ähnlicher Weise erfindungsgcmiiß an der 51-Stellung acyliert werden,
wobei man jedoch etwa das halbe Mol-Verhältnis von Acylchlorid zu Nukleosid,
wie es in der obigen Acylierung verwendet wird, verwendet. In diesem Fall
enthält das Produkt unterschiedliche Acylsubstituenten in der 3'-ü-Acyl- und
S'-O-Acylstellung, wenn nicht ein dem 3'-ü-Acylsubstituenten im Nukleosidausgangsmaterial
entsprechendes Acylchlorid verwendet wird, d.h.:
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Θ χ
R1NR2
HOCH
' θ X R1NR2
OCH
RCOCl.
(Ib) ,
In den obigen Formeln steht Ac für eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe,
12
und R , R , Z1 X und die Gruppe RC- haben die obige Bedeutung.
Die D ,2'~Anhydro-1-(3'-Ü-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinausgangsmaterialieri
können nach dem im folgenden in Versuch 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden und werden weiter in der Anmeldung P 21 127 24.2 beschrieben.
Wie aus den obigen Reaktionsgleichungen ersichtlich, sind die Ausgangsmate—
rialieil und Produkte als Salze (d.h. X ist ein pharmazeutisch annehmbares
2 iöri) dargestellt worden* da die freie Ausgangsbase, nämlich 0 ,2'~Anhydro-1-(JM^^arabinofuranosyl)—cytosin-nukleoside,
zu unstabil sind, um ihre Abtrennung und Isolierung zuzulassen.
Daä erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemüfien Verbin-
2 dühgert-ist dadurch gekennzeichnet, daß man die 0 ,2'-Anhydrobrücl<D in Den
Salzeh vbh 0 ^'-Anhydro-i-fß-ü-arabinofuranosylJ-cytosin-nuklcosiden ohne
Spaltung der 3'-O- oder 5'-0-Acylgruppen selektiv spaltet. Dieses Verfahren
Kötiri durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:
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R3OCH
AcO
.(D
AcO
R1NR2
(B)
In den obigen Formeln steht R für Wasser-stoff oder eine pharmazeutisch
1 2
annehmbare Acylgruppe, und Ac1 R , R , Z und X haben die bereits angegebene
Bedeutung.
Das obige Verfahren erfolgt durch Behandlung des 0 , 2'-Anhydronuh3eosids (Formel
i) in einem geeigneten hydroxylischen Lösungsmittel oder einer Mischung
aus einem hydroxylischanund organischen Lösungsmittel mit einer milden Base,
die ausreicht, den pH-Wert im Bereich von etwa 8-11 zu halten. Die Behandlung
erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa 0-100 C. Der Reaktions—
verlauf wird vorzugsweise sorgfältig, z.B. durch UV—Spektrenf überwacht, und
die Behandlung wird abgebrochen, sobald die Bildung des gespaltenen Produktes optimal ist. Diese Behandlung erfordert gewöhnlich etwa 2-20 Stunden.
Das erhaltene Produkt kann zweckmäßig durch Eindampfen zur Trockne und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie /ethanol, oder
durch Teilen zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel gewonnen
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werden. Dann können die Extrakte chromatographiert werden und liefern das
reine Produkt (Formel B), oder man kann auch direkt kristallisieren. Obgleich sich das obige Abtrennungsverfahren erfindungsgemäß als besonders günstig
erwiesen hat, können auch andere geeignete Verfahren angewendet werden. Verwendbare
milde, gepufferte Basen umfassen z.B. wässrigen Lösungen von Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat; Borsäure, Tris-hydroxymethylaminomethan usw.,
oder man kann den pH-Wert von 9-10 durch allmähliche Zugabe von Natriumhydroxid aufrechterhalten. Bei Verwendung einer Mischung aus Natriumbicarbonat und
Natriumcarbonat liegt die Temperatur vorzugsweise zwischen etwa 10—30 0. Die
Bezeichnung "geeignetes hydroxylisches Lösungsmittel" oder "geeignete hydroxylische/organische
Lösungsmittelmischung" bezieht sich auf solche Lösungsmittel und Lösungsmittelmischungen, die die gewünschte Reaktion nicht stören.
Verwendbare Lösungsmittel umfassen somit z.B. Wasser und wässrige Lösungen von Dioxan, Methanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfaxid usw.
Die selektive Spaltung der 0 ,2'-Anhydrobrücke kann auch durch Behandlung mit
einer Kombination aus hydroxyüschem Lösungsmittel und organischer Base, wie
z.B. wässrigem Pyridin oder methanolischem Pyridin, erfolgen. In diesem Fall
erfolgt die Behandlung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 30-1000C.
für etwa 2-24 Stunden. Die Pyridinlösung hat gewöhnlich eine Pyriuinkonzen—
tration zwischen etwa tD-bü Gew.-^O1 vorzugsweise etwa 50-G5 Gew.-^a,
Die Säure-Additionssalze der 3'-0-Acyl- und 31,5'-Di-0-acylderivatü von
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinen können da;,η durch Behandlung (Neutralisation)
der Grundverbindung mit der gewünschten Säure nach üblichen Verfahren hergestellt werden. So kann man z.B. das Hydrochloridsalz durch Zugabe eines
leichten molaren Überschusses an mcthanolischem Chlorwasserstoff zu einer
alkanoischon Lösung der Grundverbindung herstellen.
309838/12A0
Veränderungen im besonderen Salz (d.h. X ^) können durch übliche Ionenaustausch^/ erfahr en herbeogeführt werden.
1-ß-D-Arabinofuranosylcytasin ist aufgrund seiner antiviralen, cytotoxischen
und antineoplastischen Wiiteamkeiten als pharmazeutisch wertvolle Verbindung
bekannt. Weitere Informationen bezüglich der pharmazeutischen Verwendung dieser Verbindung finden sich in der Literatur (vgl. z.B. die US-Patentschrift
3 462 416, insbesondere Spalte 5-6 und 19-20). Die pharmazeutischen
Salze von 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-0-arabinofuranosyl)-cytosinen und auch ihre
3«_0-Acyl- und 31,S'-Di-O-acylderivate zeigen antivirale Wirksamkeit und cyto^·
toxische Wirtsamkeit bei Mensch und Tier; sie sind besonders geeignet zur Behandlung
bei Infektionen mit DNA Viren, wie Herpes, Polyoma und Vaccina. Die erfindungsgemäßen 3'-0-Acyl- und 31 ,B'-Di-O-acyl-.i-fß—D-arabinfuranosyl)-cytosine
und ihre pharmezautischen Salze zeigen ebenfalls antiviralej cytotoxische
und antineoplastische Wirksamkeiten; sie eignen sich daher zur Behandlung von Mensch und Tier in Fällen, wo solche Mittel indiziert sind,
z.B DNA-Virusinfektionen, wie Herpes, Polyorna und Vaccina. Erfinüungsgemäß
wurde weiterhin festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutischen Salze eine überrascnende, überlegene antineoplastische Wirksamkeit
im Vergleich zu den entsprechenden unacylierten 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen
zeigen; und auch innerhalb der erfindüngsgemäßeh Verbindungen haben die höheren Acylderivate (10-30 Kohlenstoffatome) bessere
antineoplastische Wiiteamkeiten im Vergleich zu den niedrigeren Acylderiväten.
Die Verbindungen können in einem geeigneten pharmazeutischen Träger oral
oder parenterel verabreicht werden» Die bevorzugte Dosis variiert selbstverständlich mit dem besonderen Patienten und dem zu behandelnden Zustand j liegt
gewöhnlich jedoch im Bereich von etwa 50—500 mg/kg Körpergewicht;
3ÖI&38/124Q
Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Versuch 1
Versuch 1
Dieser Versuch zeigt ein Verfahren zur Herstellung der Hydrachloridsalze von
2
O f2'-Anhydro—1-(3'-C-acyl-ß-O-arabinodfuranosyl)cytosin.
O f2'-Anhydro—1-(3'-C-acyl-ß-O-arabinodfuranosyl)cytosin.
6,6 g 2-^cetoxy-2-methylpropionylchlorid wurden zu einer Suspension aus
2,43 g Cytidin in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril bei BO C. zugegeben und
heftig gerührt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt
und das erhaltene kristalline Q ^'-Anhydro-i-fS'-Q-acetyl-ß-D-arabinofuranasylj-cytosinhydrochloridprodukt
abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dann wurde das als Rückstand erhaltene
Produkt durch Umkristallisation aus Methanol durch langsame Acetonzugabe
weiter gereinigt.
Unter Verwendung der entsprechenden Cytidinderivate wurden nach dem obigen
Verfahren die folgenden Cyclocytidinhydrochloridsalze hergestellt:
2 4
0 ,2'-Anhydro-1-(31-ü-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosinhydrochlo-
rid
2 4
0 ,2'-Anhydro-1~(3'-Ü-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethylcytosin-
hydrochlorid
lenylcytosin— hydrochlorid
2
0 ,21 -Anhydro-1-(31 -O-acetyl-ß-D-arabinofuranocyl)-5-methylcytosin-
0 ,21 -Anhydro-1-(31 -O-acetyl-ß-D-arabinofuranocyl)-5-methylcytosin-
hydrochlorid
0 ,2· -Anhydro-1-( 3' -G-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-S-hydroxymethylcytosin-
hydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3'— O-acetyl-ß-D-arabinofurnnasyl)—5-fluorcytosin—
hydrocl ilorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-S-cnlorcytosinhydrüchlorid
309838/1240
2 4
0 ,2l-Anhydro-1-(3l-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-
O ^'-Anhydro-i-fS'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosylJ-S-bromcytosinhydrochlorid
0 ,2'-Anhydro—1—(3'-O-acetyl—ß—Ü—arabinofuranosylj-S-jodcytosinhydrochlorid
D ,2'-Anhydro—1-(3*-0—acetyl—ß—D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosinhydrochlorid
0 ,2'-Anhydro—1—(3'-D-acetyl-B-ü—arabinofuranosyl)-5-aminocytosinhydrochlorid
0 ,2*-Anhydro—1—(3"-0-acetyl—ß-D-arabinofuranosyl)-6-uzacytosinhydroc^lorid
0 ^'-Anhydro-i-iS'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosylj-ES-methyl-ä-azacytosin-
hydrochlorid
ρ Λ
0 ,2'-Anhydro-1-(3l-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-6-azacytosin-
p Λ
0 ,2l-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-6-azacytosin
hydrochlorid
2thyl-6-azacyt
hydrochlorid
0 ,21-Anhydro-1-(3l-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosirihydrochlorid
2 A
0 ,2'-Anhydro—1-(3'-C-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-5-azacytosin-
hydrochlorid und
2 A
0 ^'-Anhydro-i-fS'-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosylJ-N -dimethyl-5-azacytosinhydrochlorid
.
Wurden im obigen Verfahren anstelle von 2-Acetoxy-2-methylprüpionylchlorid
2-8utyryloxy-2-methylpropionylchlorid und S-Cctanoylaxy^-methylpropionylchlorid
verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 31 —ü-Butyryl- und 3'-D-Octanoyldsrivate
der oben aufgezählten Verbindungen.
Versuch 2
Dieser Versuch zeigt Verfahren zur Herstellung von 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-ucyl-H-D-arabinofuranosyl)-cytosinsalze.
Eine Mischung aus 100 Millimol Cytidin und 400 Millimol 2-Palmitoyloxy-2-methylpropionylchlorid
in 200 ecm Acetonitril wurde unter Rühren 24 Stunden
auf CO C1 erhitzt. Danach wurde der erhaltene Niederschlag durch Zentrifugieren
gesammelt, gründlich mit nthyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
309838/1240
Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte
reines 0 ^'-Anhydro-i-tS'-ü-palmitoyl-B-D-arabinofuranosylj-cytosinhydrochlorid.
Weiteres Produkt erhielt man durch Eindampfen der Mutterlaugen zur Trockne und Lösen des erhaltenen Rückstandes in 60 ecm Methanol, wie 2,55 g
Acetylchlorid enthielten. Die erhaltene Lösung"wurde bei Zimmertemperatur
eine Stunde stehen gelassen und dann zur Trockne eingedampft; der Rückstand wurde mit Äthyläther verrieben und lieferte einen weiteren Anteil an kristallinem
Produkt.
Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden Cytidinderivate als Ausgangs—
materialien verwendet, dann erhielt man die folgenden Nukleosidhydrochloridsalze:
ρ η
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-palmitayl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin—
hydrochlorid
2 A
0 ,2'-Anhydro—1-(3·-0—palmitoyl-ß—D-arabinofuranosyl)-N —dimethylcytosin—
hydrochlorid
2 4·
0 ,2'-Anhydro-1-(31-D-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-
hydrochlorid
0 , 2'-Anhydro-1-(3'-0-palmitoy1-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin-
hydrochlorid
0 ,2' -Anhydro—1-(3"-O-palmitoyl-ß-D-arabinafuranosyl)-5-hydrüxymethylcytosin—
hydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-
hydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1—(31-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin-
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-bromcytosin-
0 ,2'-Anhydro-1—(31 -O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosinhydrochlorid
hydrochlorid
-bromcytosin— hydrochlorid
309838/1 2AO
O ,2'-Anhydro—1-(3'-0-palmitoyl-ß-0-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin-
O ,2'Anhydro-1--( 3*-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin-
hydrochlorid ocytosin-
■■■.r
hydrochlor id
0 ,2'-Anhydro-!-(S'-O-palmitoyl-ß-D-arabincfuranosylJ-e-azacytosinhydro-
Chlorid
0 ,2' -Anhydro-1-(3'-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methyl-ß-azacytPSin-
hydrochlorid
2 4
0 ^'-Anhydro-1-(3*-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-tj-azacytosin-
hydrochlorid
2 4
O ,2l-Anhydro-1-(3l-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-6-azacyto-
sinhydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-palmitoyl-ß-D-erabinofuranosyl)-5-azacytosil>-
hydrochlorid
bhyl-5-azacy ti
hydrochlorid und
2 4
' O ^'-Anhydro—1-(3'-0-palmitoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-5-aza-
cytosinhydro Chlorid.
Wurde im obigen Verfahren anstelle von 2~Palmitoyloxy-2-methylpropionylchlorid
2-Octanoyloxy-2-methylpropionylchloridf 2-Undecenoyloxy-2-methylpropionylchlorid,
2-?/ιyristoyloxy-2-methylpropionylchloridl 2-Stearoyloxy-2-methylpropionylchlorid,
2-01eoyloxy-2-methylpropionylchlorid, 2-Benenoyloxy-2-methylpropionylchlorid
und 2-Chaulmopgroyloxy-2—methylpropionylchlorid verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 3'-0-0ctanoyl-, S'-O-Undecenoyl-,
3'-0-fJ!yristoyl-, 3'-0-Stearoyl-, 3'-0-0leoyl-, 3'-0-Behenayl- und 3'-0-Chaulmoogroylderivate
der oben aufgeführten Produkte
0 ^'-Anhydro-i-^-O-palmitoyl-fl-D-arabinofuranosylJ-N -methyl-5-azacy tosin-
309838/ 12A0
Versuch 3
2 Dieser Versuch zeigt weitere Verfahren zur Herstellung von 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinsalzen.
Eine Mischung aus 100 Millimol Cytidin und 4C0"Millimol 2-Benzoyloxy-2-methylprupionylchlorid
in 200 ecm Acetonitril wurde unter Rühren 24 Stunden auf 80 C. erhitzt. Danach wurde der erhaltene Niederschlag durch Zentrifugieren
gesammelt, gründlich mit Äthyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und lieferte
reines 0 ,2'-Anhydro-1-(3'-Ü-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid.
Weiteres Produkt erhielt man durch Eindampfen der Mutterlaugen zur Trockne und Lösen des erhaltenen Rückstandes in GO ecm Methanol, die 2,55 g
Acetylchlorid enthielten. Die erhaltene Lösung wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur
stehen gelassen und zur Trockne eingedampft. So erhielt man einen Rückstand, der nach Verreiben mit Äthyläther einen weiteren Anteil an kristallinem
Produkt ergab.
Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Cytidinderivate
aus Ausgangsmaterial die folgenden Nukleosidhydrochloridsalze hergestellt:
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-0-benzoyl-ß-U-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin-
hydrochlorid
2 4
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-U-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethylcytosin-
hydrochlorid
2 4
0 ,2'-Anhydro-1-(3'~0-benzoyl-ß-u-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin-
hydrochlorid 0 ,2*-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-S-methylcytocin-
0 ,2I-Anhydro-1-(3I—U-benzjyl-3-D-arabinofuranosyl)-G-hydroxynö;hylcytosin—
309838/1240
hydrochlarid
iydroxynö;hylc>
hydrochlorid
O ,2*-Anhydro-1-(3'-G-benzoyl-B-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-C-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin-
hydrochlorid
ytosin—
hydrochlorid
hydrochlorid
0 ^'-Anhydro-i-^'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-bromcytosin-
hydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3*-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin-
hydrochlorid
O ,2'-Anhydro-1-(3'~0-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin-
hydrochlorid
ytosinhydrochlorid
0 ^'-Anhydro-I-^1-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin·
0 ,2*-Anhydro—1-(3'—0—benzoyl-ß-0-arabinofuranosyl)-6—azacytosinhydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-ü-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-S-methyl-ß-azacytosin-
2 4
0 f2'-Anhydro-1-(3'-0-benzoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-f^ -methyl-6-azacytosin-
2 A
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-G-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-6-azacytosin-
hydrochlorid
ίΊ-6-azacy t os: hydrochlorid
; hy1-6—a zacy11
hydrochlorid
Ü ,21-Anhydro—1-(3'-0—benzoyl—B- D-arabinofui-anosyl)-5—azacytosinhydrochlorid
2 4
0 ,2'-Anhydro-1-(3'-O-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methyl-5-azacytjsiri-
hydrochlorid
2 4
0 ,2'-Anhydro-1—(3'-ü-benzoyl-ß-D-arabinofurunosyl)-N —dimethyl-5-azacytosin-
hydrochlorid.
Wurden im obigen Verfahren anstelle von 2-Benzoyloxy-2-methylpropionylchlorid
p-Chlorbenzoyloxy^-methylpropionylchlorid und p-Nitrüphenylacetyloxy-2-methylpropionylchlorid
verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 3'-0-(p-Chlorbenzoyl)-,
und 3'-0-(p-Nitrophenylacetyl)-derivate der oben aufgeführten
Produkte.
309838/12AO
2 Dieses Beispiel zeigt erfindungsgemüße Verfahren zur Acylierung von O ,2'-Anhydro—1-(ß-D-arabino-furanosyl)-cytosinen.
Eine Mischong aus 1 Millimol 0 ^'-Anhydro-i-tß-ü-arabinofuranosylJ-cytosin-
hydrochlorid und 12 Millimol Acetylchlorid in 10 ecm Dimethylacetamid wurde
bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde (etwa 15
Stunden). Diese wurde dann mit 100 ecm Äthyläther verdünnt und ergab einen
2
Niederschlag aus rohem 3'f5'-Di-0-acetyl-0 ,2'-anhydro-1-(ß-D~arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid, der abfiltriert und durch Umkristallisation aus Acetonitril weiter gereinigt wurde.
Niederschlag aus rohem 3'f5'-Di-0-acetyl-0 ,2'-anhydro-1-(ß-D~arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid, der abfiltriert und durch Umkristallisation aus Acetonitril weiter gereinigt wurde.
2 Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden Q ,2'-Anhydro—1—(ß—D-arabinofuranosyl)—cytosinnukleosidhydrochloridsalze
als Ausgangsmaterialien venven-
0 ,2'-Anhydro-1-(3' ,5'-di-Q-acetyl-ß-D-arabinof uranosyl)-5-methylcytosin-
0 ,2'-Anhydro-1-(3' ,5* -di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin-
det, dann erhielt man die folgenden Galze:
3inofuranosyl)-5-
hydrochlorid
5—fluorcytosir hydrochlorid
2
0 ,2*-Anhydro-1-(3' ,5* -di-ü-acetyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin—
0 ,2*-Anhydro-1-(3' ,5* -di-ü-acetyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin—
hydrochlorid
2
0 ,21 -Anhydro-1-(3' ,5' -di-O-acetyl-ß-D-arubinofuranosyl)-5-chlorcytosin-
0 ,21 -Anhydro-1-(3' ,5' -di-O-acetyl-ß-D-arubinofuranosyl)-5-chlorcytosin-
hydrochlorid
3—acetoxymeth> cytosi nhydrochlor i d
3yl)-5-(ö( -acetoxyüth
cytosinhydrnchlorid
3yl)-5-trifluormcthy] cytosi nhydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-acetoxymethyl-
0 ,2'-Anhydro-1-(3' ,S'-di-O-acetyl-B-U-arabinofuranosylJ-E}-^ -acetoxyäthyl)-
0 ,21 -Anhydro-1-(31 ,51 -di-C-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-trifluormcthyl-
309838/ 1 2AO
O ,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-G-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azidocytosin-
hyrirochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-acety1-ß-D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin-
hydrochlorid
0 ,2'-Anhydro—1-(3',5'-di-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-acetoamidocytosin-
hydrochlorid
0 ,2' -Anhydro-1-(3',5'-di-O-acetyl-B-D-arabinofuranosyl)-5-methylaminocytosin-
hydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3',B'-di-O-acetyl-ß-O-arabinofuranosylJ-S-azacytosin-
hydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3',5'-di-O-acetyl-B-D-arabinofuranosyl)-6-azacytosin-
hydrochlorid
ρ -4
0 ,2'-Anhydro-1—(31,5'—di—0—acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)—N —methylcytosin-
hydrochlorid
p A
0,2'-Anhydro-1-(3",5"-di-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylfcytosin-
hydrochlorid und
0 ^'-Anhydro-i-iS',S'-di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenyl-5-trifluor-
methylcytosinhydrochlorid.
Wurde im obigen Verfahren das Acetylchlorid durch Isobutyrylchlorid, Octanoyl-
und chlorid, Benzoylbhlorid, Phenylacetylchloridj/p-fjlethylbenzoylchlorid ersetzt,
dann erhielt man die entsprechenden 3',5'-Di-0-isobutyryl-, 3',5'-Di-O-OCtS-noyl-,
3' ,S'-Oi-O-bcnzoyl-, 3',S'-Di-O-phcnylacetyl-, 3',5'-Di-0-(p-methylbenzoyl)-.hydrochlorldsalze
der oben aufgeführten 3',S'-Di-O-acetylcytosinnuklcosidsalze.
Wurde im obigen Verfahren das als Ausgangsmaterial verwendete Hydrochloridsalz
durch das Hydrojodid, Maleat, Bromid und Sulfat ersetzt, dann erhielt
man die entsprechenden 3',5'-Di-0-acetylsalze. In diesem Fall war das Produkt
jedoch eine Mischung aus Hydrochloridsalzen und dem Salz des im Ausgangsmaterial
verwendeten Anions.
309838/12A0
Dieses Beispiel zeigt weitere erfindungsgemäße Verfahren zur Acylierung der
Seize von 0 ,2*-Anhydro- 1-(ß- D-arabinofuranosyl)-cytosin.
Eine Suspension aus 20 Millimol 0 ,2'-Anhydro-1--(3-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid
und 200 Millimol Palmitoylchlorid in 200 ecm Dimethylacet-
amid wurde 5 Tage bei 37 C. gerührt. Während dieser Zeit wurde die Reaktionsmischung unter Verwendung eines 5:2:3-(Vol.)-Butanol/Essigsäure/Wasser-Lösungsmittels
durch Dünnschichtchromatographie überwacht um sicherzustellen, daß die Reaktion praktisch beendet ist. Dann wurde die Mischung auf 0 C.
abgekühlt, filtriert und der erhaltene Niederschlag gründlich mit Äthyläther gewaschen und aus Methanol umkistallisiert; so erhielt man reines
0 ^'-Anhydro-O1 ,S'-di-O-palmitoyl-i-fB-D-arabinofuranosylJ-cytosinhydro-Chlorid.
Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden 0 ,Z'-Anhydro-i-fB-ü-arabinofuranosyl)-cytosin-nukleosid-hydrochloridsalze
als AusgangsmdErial verwendet,
0 ,2'-Arihydro-5~methyl-1-(3' ,S'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-
dann erhielt man die folgenden Salze:
Dalmitoyl-
cytosinhydrochlorid
0 ^'-Anhydro-S-fluor-i-fS1 ,S'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-
cytosinhydrochlorid
0 ,2l-Anhydro-5-jod-1-(3l ,5'-di~Q-palmitoyl-ß-D-arabinafuranosyl)-
cytosinhydrochlorid
0 ,21-Anhydro—5-chlor-i—(31 f5'-di-0-plamitoyl—ß-ü—arabinofuranosyl)-
cytosinhydrochlorid
-O-palmitoyl-ß-U-arat
nosyl)—cytosinhydrochlorid
0 ,2*-Anhydro-5-palmitoyloxymethyl-1-(31 ,5'-di-O-palmitoyl-ß-U-arabinofura-
3 0 98 3371240
O ,2'—Anhydro-5-(^-palmitoyloxyäthyl)-1-(3' f S'-di-O-palmitoyl-ß-O-arabirio-
furanosyl)-cytosinhydrachlorid
O ,2'-Anhydro-1-(3' ,S'-di-C-palmitoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-5-trifluormethy1-
0 ,2'-Anhydro-5-azido-1-(3·,S'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-
cytosinhydroci ilorid
-arabinofuranosyl) cytosinhydrochlorid
0 ^'-Anhydro-S-nitro-i-^1,ö'-di-G-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-
cytosinhydrochlorid
O ,2I-Anhydro-5-acetoamido-1-(3l,S'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-
cytosinhydrochlorid
0 ,S'-Anhydro-S-rnethylaniino-i-tS1 ,ö'-di-G-palmitoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-
cytosinhydrochlorid
0 ,2'-Anhydro-1-(3' f5'-di—0-palmitoyl-i3-ü-arabinofuranosyl)-5-azacytosin—
hydrochlorid
0 ^'-Anhydro-i-fS1,S'-di-O-palmitoyl-ß-D-urabinofuranosyl)-6-azacytosin-
hydrochlorid
02 f2l-Anhydro-N4-f.iethyl-1-(3' ,S'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-
cytosinhydrocl ilorid
2 4
0 f2'-Anhydro-1-(3' ,S'-di-ü-palrnitoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)^ -phenyl-
cytosinhydrocnlorid und
2 4
CJ , 2'-Anhydro-1-(3' ,ö'-di-ü-palrnitoyl-ß-D-arabinofuranosylJ-N -phenyl-5-
trifluormethylcytosinhydrochlorid.
Wurden im obigen Verfahren anstelle von Palmitoylchlorid Myristoylchlorid,
Gtcarnylchlorid, Dehenoylchlorid, Oleoylchlorid, Chaulmoogroylchlorid, Adaman—
toylctilorid und 4-f.lethylbicyclo-£2.2.2/-oct-2-enylcarbonylchlorid verwendet,
dann erhielt man die entsprechenden 3',B'-Üi-O-myrostyl-, 31,S'-Di-O-stearoyl-,
3',ö'-Di-ü-behenoyl-, 31,S'-üi-Ü-oleoyl-, 3',ö'-Di-ü-chaulmoogroyl-, 3',5'-Di-ü-adamantoyl-
und 3'f5'-üi-0-4-methylbicyclo-£2.2.2y-oct—2-enylcarbonylderivate
der oben aufgeführten Verbindungen.
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— «CD —
Dieses Beispiel zeigt erfindungsgemaße Verfahren zur weiteren Acylierung der
Salze von 3'-0-Acyl-Ü ,2*-anhydro-1-(ß-D-arubinofuranosyl)-cytosinen.
2
Eine Mischung aus 1 Millimol 3'—ü-Acetyl-0 , 2'-anhydro-1-(ß-D-arabiriofuranosyl)-cytosinhydrochlorid und G Millimol Propionylchlorid in 10 ecm Dimethylacetamid wurde bei ^immertenperatur bis zu einer klaren Lösung gerührt (etwa 15 Stunden). Diese wurde dann mit 100 ecm Äthyläther verdünnt und ergab einen
Eine Mischung aus 1 Millimol 3'—ü-Acetyl-0 , 2'-anhydro-1-(ß-D-arabiriofuranosyl)-cytosinhydrochlorid und G Millimol Propionylchlorid in 10 ecm Dimethylacetamid wurde bei ^immertenperatur bis zu einer klaren Lösung gerührt (etwa 15 Stunden). Diese wurde dann mit 100 ecm Äthyläther verdünnt und ergab einen
2
Niederschlag aus rohem 3'-0-Acetyl-G ,Z'-anhydro-S'-ü-propionyl-i-fß-üarabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid, der abfiltriert und dann durch Umkristallisation aus Acetonitril weiter gereinigt wurde.
Niederschlag aus rohem 3'-0-Acetyl-G ,Z'-anhydro-S'-ü-propionyl-i-fß-üarabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid, der abfiltriert und dann durch Umkristallisation aus Acetonitril weiter gereinigt wurde.
Wurden im obigen Verfahren die in Versuch 1 bis 3 hergestellten 3'-L--Acetylnukleosidprodukte
aus Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man die entsprechenden
3'-O-Acyl-51-O-propionylderivate.
Wurden im obigen Verfuhren anstelle von Propionylchlorid Acetylchlorid, I so—
butyrylchlorid, Octanoylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid und p-Methylbenzoylchlorid
verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 3'-ü-Acyl-5'-acetyl-,
S'-C-Acyl-S'-O-isobutyryl-, a'-ü-Acyl-ö'-ü-octanoyl-, 3!-Ü-Acyl-5'-0-benzoyl-,
S'-ü-Acyl-G'-O-phenylacetyl- und S'-ü-Acyl-S'-tJ-p-methylbenzoylderivate
der oben aufgeführten Produkte. Beispiel 4
Dieses Beispiel zeigt erfindunjsgtmiße Verfahren zur weiteren Acylierung der
0 f2l-Anhydro-1-(3l-ü-acyl-f3-D-arabinofuranosyl)-cytasinsalze in der
5«_0-Stellung.
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Eine Suspension aus 1 Millimol O ,2' -Anhydro-l-(3'-O-acetyl-ß-«D-arabinofuranosyl
)-cytosinhydrochlorid und 4 Millimol Adamantoylchlorid in 20 ecm Dimethylacetamid
wurde 20 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde einige Male mit /.thylather
und dann mit Äthylacetat verrieben. Das erhaltene Material wurde aus einer
Mischung aus Chloroform und Äthylacetat umkristallisiert und lieferte reines
0 ^'-Anhydro-i-tS'-ü-acetyl-S'-O-adamantoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid.
Wurden im obigen Verfahren die in Versuch 1 bis 3 hergestellten 3'-0-Acylnukleosidprodukte
aus Ausgangsmaterialien verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 3'-O-Acyl-5·-O-adamantoylderivate.
Durch Verwendung von Myristoylchlorid, Stearaylchlorid,. Behenoylchlorid,
Oleoylchlorid, Chaulmoogroylchlorid, Palmitoylchlorid und 4-Methylbicyclo—
/i^.^J-oct^-enylcarbonylchlorid anstelle von Propionylchlorid im obigen
Verfahren erhielt man die entsprechenden S'-C-Acyl-S'-O-myristoyl-, 3'-O-Acyl-5'-0-stearoyl-,
3'-O-Acyl-51-D-behenoyl-, 3I-C-Acyl-5'-0-oleoyl-, 3'-0-Acyl-S'-C-chaulmoogroyl-,
3"-O-Acyl-5'-Ü-palmitoyl- und 3'-O-Acyl-51-G-4-methylbicyclo-/_2.2.2/-oct-2-enylcarbonylrierivate
der oben aufgeführten Produkte.
Dieses Beispiel zeigt erfindungsgenüRe Verfahren zur Herstellung der 1—(31—
0-Acyl—ß—D—arabinofuranosyl)-cytosine.
Eine Lösung aus 10 Millimol 0 ,2'-Anhydro-1--(3l-0—acetyl—ß-D-arabinofuranosyl J-cytosin-hydrochlorid, 2 g Natriumbicarbonat und 1,5 g Natriumbicarbonat
in einer Mischung aus 100 ecm Wasser und 150 ecm Dioxan wurde 2 Gtunden bei
Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum
309838/124 0
abgedampft und der Rückstand einige Male mit Äthanol gemeinsam eingedampft.
Der endgültige Rückstand wurde 3 Mal mit je 100 ecm heißem /,thanol (etwa 65°C.)
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und durch Chromatographie
aus Kieselsäure unter Verwendung einer 3: 1 (Vol~}-Mischung aus
Chloroform und Methanol gereinigt. Dann wurde das Produkt aus Aceton/Vithyl—
acetat umkristallisiert und lieferte reines 1-(3'-0-Acetyl-ß-Ü-arabinafuranosyl)
-cytosin .
Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden ü ,2l-Anhydro-1-(3l-0-acetyl-ß-D-arabinofuranoΞyl)-cytosinprαdukte
aus Versuch 1 als Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen:
1_(3«-O-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin
1—(31 —ü-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-!■■! -dimethylcytosin
1—(3'-ü-Acetyl~ß-D—arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin
1—(31—Q-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin
1—(31-Q-Acetyl—ß-D-arabinofuranosyl)-5-hydroxymethylcytosiη
1-(3'-O-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin
1-(3'-0-Acetyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin
1—(31.—ü—Acetyl—ß-D-arabinof uranosyl )-5-bromcy tosin
1-(3'-O-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin
1—(3' —O-AcGtyli-ß-D-arabin of uranosyl) -5-nitrocytosin
1-(3'-O-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin
1—(3'-Ü-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)—G-azacytosin-1-(
31 -O—Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl) -ü-met hyl-6-azacy t osin
1-(3'-O-Acetyl—ß—D-arabinofuranosyl)-N -methyl—6-azacytosin
1—(3' --U-Acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-^ -ainuthyl-ü-azacytosin
1-( Cj' ■•u-Acetyl-ii-O-arabinof uranosyl j -L-. ..·: .icy t osin
^ '-nc Li lyl-S-azacy tosin
(3'-Ü-Acetyl-ß-ü-arabinofuranosyl)~[i -dimethyl-5-azacytosin
309838/1240
2 Wurden im obigen Verfallen die übrigen, in Versuch 1 hergestellten O ,2'-Anhydro—
1-(3'-ü—acyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-cytosinprodukte aus Ausgangsmaterial
verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 3'-Ü-Acyl-1-(ß-D-urubinofuranosyl)-cytosinderivate.
B ei s ρ i e 1 6_
Dieses Beispiel zeigt weitere erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen !-(S'-ü'-Acyl-ß-D-arabinofuranosylj-cytosinverbindungen.
2
Eine Mischung aus 2 g 0 ,S'-Anhydro-i-fS'-O—palmitoyl-ß-U->arabinofuranosyl)-cytosin, 20 ecm Pyridin und 20 ecm Methanol wurde auf 65 C. erhitzt. Nach etwa 10 Minuten erhielt man eine klare Lösung, dann wurde weitere 15 Dtundsn erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und 1-Butanol geteilt, üie organische Phase v/urde weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab einen weißen Rückstand. Die Umkristallisatian dieses Materials aus Methanol ergab reines 1-(3'-0-PaI-mityo-ß-D—arabinofuranosyl)-cytosin. Ein weiterer Anteil an Produkt erhielt man durch Chromate, rapnie der Mutterlaugen auf Kieselsäure unter Verwendung von Chloroform-Methanol (4:1).
Eine Mischung aus 2 g 0 ,S'-Anhydro-i-fS'-O—palmitoyl-ß-U->arabinofuranosyl)-cytosin, 20 ecm Pyridin und 20 ecm Methanol wurde auf 65 C. erhitzt. Nach etwa 10 Minuten erhielt man eine klare Lösung, dann wurde weitere 15 Dtundsn erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und 1-Butanol geteilt, üie organische Phase v/urde weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab einen weißen Rückstand. Die Umkristallisatian dieses Materials aus Methanol ergab reines 1-(3'-0-PaI-mityo-ß-D—arabinofuranosyl)-cytosin. Ein weiterer Anteil an Produkt erhielt man durch Chromate, rapnie der Mutterlaugen auf Kieselsäure unter Verwendung von Chloroform-Methanol (4:1).
Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden Produkte aus Versuch 2 als Ausgangsmaterial
verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen: 1-(31-G-Palmitoyl-ß-ü-arauinofui-anosyl)—N —methylcytasin
1—(3' -Ü-Palmitoyl-ß—D—urabinofuranosyl)— H -dirneti iylcytosin
1-(3l-G-Palmitoyl-ß-D-arabinofurianosyl) -N -phenylcytosin
1-(3'-C3-Palmitüyl-ß-O—urabinof urtinosyl)-5—methyl cytosin
!-(S'-O-Palmitoyl-ß-U-arabinof uranosyl) -S-hydroxyniethylcytosin
1-(3l-C-r'almitoyl-ß-D-ai\ibinofuranasyl)-5-fluarcytosin
1-( 31 -U—Paliiiitcjyl-ß-U-an'.üinof uranosyl) -b-chlorcytosin
3 0 0 3 3 0 / 1 2 A 0
i-^'-O-Palmitoyl-ß-D-arabinofuranosylj-S-bromcytosin
1-(3·-O-Palmitoyl-ß-D-arabinofuranocyl)-5-jadcytosin
!-(S'-O-Palmitoyl-ß-D-arabinofuranosylj-D-nitrocytosin
1-(3»-ü-Palmitoyl-ß-D-arabinofurano Syl)-5-aminocytosin
1-( 3'-CJ-Palmitoyl-ß-D-arabinof uranosyl)—5-azacytosin
1-(3'-O-Palmitoyl-ß-ü-arabinof uranosyl) -5-rnethyl-Li-azacytosin
1-(3l-0-Palmitoyl-ß-ü-arabinofurano5yl)-M -msthyl-o-azacytosin
1-(3'-0-Palmitoyl-ß-Ü-arabinofuranosyl)-FJ -dimethyl-b-azacytosin
1-(3l-ü-Palrnitoyl-ß-D-arabinofurianosyl)-fJ-azacy tosin
i-lS'-ü-Palmitoyl-ß-D-arabinofuranosylJ-fJ -methyl-5-azacytosin und
1-(3'-Ü-Palmitoyl-ß-u-{irabinafuranosyl) —fJ -dimethyl-ö-azacytasin.
Wurden im obigen Verfahren die übrigen S'-ü-Acyldcrivate der L ,2'-Anhydro~
1-(ß—D-arabinofuranosyl)-cytosinproduktL: aus Versuch 2 als Ausgangsmaterial
verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 1-(3I-ü-Acyl-ß~ü~arabinofuranosyl)-cytosine.
Dieses Beispiel zeigt weitere erfindunrjsgenvlße Verfahren zur Herstellung dar·
erfindungsgemäßen 1-( 3' —0—Acyl—ß-U-arcibinofuranosyl) —cytosinvcrbiridunijcn.
Eine Mischung aus 2 g 0 ,2l-Anhydro-1-(3'-ü-benzoyl-ß-D—ai^ctbinof'uranosyl)-cytosin,
20 ecm Pyridin und Pl) ecm Methanol vxirde auf 65 C. erhitzt. Nach etwa
10 Minuten erhielt man eine Klare Lösung, v.orauf weitere 15 Stunden erhitzt
wurde. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgednifiaft und der iiückstand
zwischen Wasser und 1-öutanol geteilt. Die organise: .c Phase wurde weiter mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab einen weißen Rückstand.
Durcli Umkristalliiiation desselben aus Meti ianol ertiiull; man reitii:::. 1—(31—u—
Benzoyl--ß-U-arabinnruranosyl)-üyto5in. LJn weitcrt.τ Anteil ein F^racJukt
wurde durcii Chromatographie: der Mutterlaugen auf Kiasulsaure unter Vei-w
9838/1240
von Chloroform-Methanol (4:1) erhalten.
Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden Produkte aus Versuch 3 als
Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen:
1_(3«_G_eenzoyl-ß-0-arabinofuranosyl)-r>l -methylcytosin
4 1-(3' -O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethylcytosin
4 1_(3«-O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin
1_[ 3' -O-Oenzoyl-B-D-arabinof uranosyl )-5r-methylcytosin
1-(3' -O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-hydroxymethylcytosin
1-(31-O-Cenzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin
1—(3' -O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin
1-(3"-O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-bromcytosin
1—(3'—O-Benzoyl—ß-D-arabinofuranosyl)-5—jodcytosin
1-(31-O-Benzoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin
1-(31-O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-aminocytosin
1-(3'-O-Oenzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin
1-(3'-O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5~methy1-6-azacytosin
1-(31-O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N ~methyl-6-azacytosin
1-f31 -O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -dimethyl-6-azacytosin
1-(3'-ü-Benzoyl-B-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin
1-(3'-O-Benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl) -£i -methyl-5-azacytosin und
1-(3'-O-Benzoyl-ß-D-arabnofuranosyl)-N -dimethyl-5-azacytosin.
2 Wurden im obigen Verfahren die übrigen 3'-Ü-Acylcerivate der 0 ,2'-Anhydro-1—(ß-D—arabinofuranosyl)-cytosinprodukte
aus Versuch 3 als Auegangsmaterial verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 1-(3'—O-Acyl—ß-D-arabinofuranosyl)
-cytosine.
309838/ 12A0
Dieses Beispiel zeigt erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1—(31,5'-Di-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinen.
■φ
Eine Lösung aus 10 Millimol 0 ,Z'-Anhydro-i-fa'^S'-di-D-acetyl-B-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid, 2 g Natriumbicarbonat und 1,5 g Natriumbicarbonat un einer Mischung aus 100 ecm Wasser und 150 ecm Dioxan wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand einige Male gemeinsam mit Äthanol eingedampft. Der endgültige Rückstand wurde 3 Mal mit je 100 ecm heißem Äthanol (fetwa 65 C.) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung einer 3:1-(Vol.)-Mischung aus Chloroform und Methanol gereinigt. Dann wurde das Produkt aus Aceton-Äthylacetat umkristallisiert und lieferte reines 1-(3',ö'-üi-O-acotylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin.
Eine Lösung aus 10 Millimol 0 ,Z'-Anhydro-i-fa'^S'-di-D-acetyl-B-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid, 2 g Natriumbicarbonat und 1,5 g Natriumbicarbonat un einer Mischung aus 100 ecm Wasser und 150 ecm Dioxan wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand einige Male gemeinsam mit Äthanol eingedampft. Der endgültige Rückstand wurde 3 Mal mit je 100 ecm heißem Äthanol (fetwa 65 C.) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden eingedampft und durch Chromatographie auf Kieselsäure unter Verwendung einer 3:1-(Vol.)-Mischung aus Chloroform und Methanol gereinigt. Dann wurde das Produkt aus Aceton-Äthylacetat umkristallisiert und lieferte reines 1-(3',ö'-üi-O-acotylß-D-arabinofuranosyl)-cytosin.
2 Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden 0 ,2'-Anhydra-1-(3',5'-di-C-acetyl—ß—D—arabinofuranosyl)—cytosinprodukte
von Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen:
1-(3',5'—Di-0-acetyl—ß-ü—arabinofuranosyl)—5-methylcytosin
1—(31,5'-Di-0—acetyl-ß- D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin
1-(3' ,5l-Di-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-£5-jodcytosin
1—(31,5'—Di—0-acetyl—ß—D—arabinofuranosyl)-5~chlorcytosiη
1—(3',5'—Di-0-acetyl-ß-O—arabinofuranosyl)-5-acetoxymethylcytosin
1—(31,5'—Di-0-acetyl—ß—D—arabinofuranosyl)-5-(^ -acetoxyiithyl)-cytosin
1-(3'f5'-üi-0-acetyl-ß-Ü-arabinofuranosyl)-5-trifluormethylcytosin
1-(3',5'-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azidocytosin
1-(31,5'-Di-O-acetyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosiη
309838/1240
1-(3·,5'-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-S-acetamidocytosin
1-(3',S'-Di-C-acetyl-ß-O-arabinafuranosyü^-S-methylaminocytosin
1—(31,5'-Di-C-acetyl-ß-D-araÜnofuranosyl)-5-azacytosin
1-(3',5'-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-G-azacytosiη
1-(3',5*-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -methylcytosin
1—(3',5'-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin und
1-(3',5'-Di-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenyl-ö-trifluormethylcytosin.
2
Wurden im otjigen Verfahren die übrigen 0 ,2'-^nhydro-1-(3'f5'-Di-ü-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinprodukte aus Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 31,5l-Di-0-acyl-1-(ß-U-arabino— furanosyl)-cytosinderivate.
Wurden im otjigen Verfahren die übrigen 0 ,2'-^nhydro-1-(3'f5'-Di-ü-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinprodukte aus Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 31,5l-Di-0-acyl-1-(ß-U-arabino— furanosyl)-cytosinderivate.
Dieses Deispiel zeigt weitere erfindunysgemaße Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen 1-(3' ,5'—Di-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen.
Eine Mischung aus 2 g 0 ,2'-Anhydro-1-(3' ,5'-di-O-palmitoyl-ß-U-arabinofuranosyl)-cytosin,
20 ecm Pyridin und 20 ecm Methanol wurde auf ü5 C. erhitzt.
Nach etwa 10 Minuten erhielt man eine klare Lösung, dann wurde weitere 15
Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und 1-Butanol geteilt. Die organische Phase wurde
weiter mit wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und hinterließ einen
weißen Rückstand, der nach Umkristullisation aus Methanol reines 1—(31,5'—
Di-O-palmitoyl-ß-D—arabinofuranosyl)—cytosin ergab. Ein weiterer Anteil an
Produkt wurde durch Chromatographie der Mutterlaugen auf Kieselsäure unter Verwundung von Chloroform-Methanol (4:1) erhalten.
Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden Produkte von Deiapiul 2 als
Ausgangsrnutorial verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen:
3098 3 8/1240
5-Methyl-1-(3' f5'-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
5-Fluor—1-(3·,5'-di-O-palmitoyl-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin
5-Jod-1-(3',5'-di-O-palmitoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-cytosin
5-Chlor-1-(3',51-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
5-Palmitayloxymethyl-1-(3' ,S'-di-O-palmitoyl-ß-O-arabinofyranosylj-cytosin
5-( (^ -Palmitoyloxyäthyl) -1-( 31 ,5' -di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)—
cytosin
1-(3' ,S'-Di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosylJ-S-trifluormethylcytosin
5-Azido—1-(3* ,S'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuransoyl)-cytosin
5-Nitro^-(3' ,5'-di-O-palmitoyl-ß-D-arabinof uranosyl)-cytosin
5-Acetamido-1-(3· ,5' -di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
5-Methylamino— 1—(31 ,5' -di—0—palmitoyl-ß—D-arabinof uranosyl) -cytosin
1-(31,51-Di-0-palmitoyl-ß-O-arabinofuranosyl)-5-azacytosin
1-(3',5·-Di-O-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytosin
N -Methyl-1-(3' ,5I-di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
1—(31,5'-Oi-O-palmitoyl-ß-O-arabinofuranosyl)—N —phenylcytosin und
1-(3' ,5'-Di-O-palmitoyl-ß-D-arabinof uranaoyl)-N -phenyl-5-trifluormethyl-
cytosin.
Durch Wiederholung des obigen Verfahren mit den restlichen 3' ,S'-Di-O-acyl-
derivaten der 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-ü-arabinofuranosyl)-cytosinprodukte von Beispiel
2 als Ausgangsmaterialien erhielt man die entsprechenden 1-(3',5'-Di-0-acyl—ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine.
Diess Beispiel zeigt weitere erfindungsgemüße Verfahren zur Herstellung
erf indungsgemäßen 1-( 31 -O-Acyl-5' -0-acyl-ß-D-arabinof uranosyl)-cytosin\/erbindungen
mit unterschiedlichen Acylsubstituenten in der 3'-ü- und 5'-0-Steilung.
303S33/1240
2
Eine Mischung aus 2 g O ^'-Anhydro-i-'^S'-O-acetyl-S'-O-propionyl-B-D-arabinofuranosylj-cytosin (hergestellt gemäß Beispiel 3), 20 ecm Pyridin und 20 ecm Methanol wurde auf 65 C. erhitzt. Nach etwa 10 Minuten erhielt man eine klare Lösung, worauf weitere 15 Stunden erhitzt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und 1-Butanol geteilt. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab einen weißen Rückstand. Dieser lieferte nach Urakristallisatuoη aus Methanol reines !-(S'-O-Acetyl-S'-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin. Ein weiterer Anteil an Produkt wurde durch Chromatographie der Mutterlaugen aus Kieselsäure unter Verwendung von Chloroform/ Methanol (4:i) erhalten.
Eine Mischung aus 2 g O ^'-Anhydro-i-'^S'-O-acetyl-S'-O-propionyl-B-D-arabinofuranosylj-cytosin (hergestellt gemäß Beispiel 3), 20 ecm Pyridin und 20 ecm Methanol wurde auf 65 C. erhitzt. Nach etwa 10 Minuten erhielt man eine klare Lösung, worauf weitere 15 Stunden erhitzt wurde. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und 1-Butanol geteilt. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergab einen weißen Rückstand. Dieser lieferte nach Urakristallisatuoη aus Methanol reines !-(S'-O-Acetyl-S'-O-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin. Ein weiterer Anteil an Produkt wurde durch Chromatographie der Mutterlaugen aus Kieselsäure unter Verwendung von Chloroform/ Methanol (4:i) erhalten.
Wurden im obigen Verfahren die entsprechenden Produkte von Beispiel 3 als
Ausgangsmaterial verwendet, dann erhielt man die folgenden Verbindungen: 1—(3" -O-Acetyl—5*-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-methylcytosin
1-(31 -O-Acetyl-51-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytosin
1-(3'-O-Acetyl—5'-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-jodcytosin
1-(31-O-Acetyl-51-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin
1-( 3' -O-Acetyl-5· -0-propiony t-ß-D-arabinofuranosyl) -5-palmitoyloxyraethyl-
cytosin
1-(3*-O-Acetyl—5'-0-propiony 1-ß-D-arabinof uranosyl)-5-(o( -palmitoyloxyathyl)-
cytosin
1-(3' -O-Acetyl-51-0-propionyl-ß-D-arabinofuranasyl)-5-trifluormethylcytosin
1—(3'—0—Acetyl—5'—0—propionyl-ß-D—arabinofuranosyl)-5-azidocytosin
'1—(3*-G-^Acetyl-5'-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-nitrocytosin
1-(3'-O-nAcetyl-51-O-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-5-acetamidocytosin
1-( 3'-O-Acetyl—5'—0-propiony 1-ß-D-arabinof uranosyl)-5-me thy laminocytosin
309838/1240
!-(S'-O-Acetyl-S'-O-propionyl-ß-O-arabinofuranosyl)-5-azacytosin
1-(3'-C)-Acetyl-5I-0-propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)--6-azacytosin
1_(3«_0_Acetyl-5'-0-propionyl-ß-D-arabinofuranosylJ-N -methylcytosin
1—(3'-üW\cetyl-5'-ü^propionyl-ß-D-arabinofuranosyl)-N -phenylcytosin und
1-( 3" ^-Acetyl-5 ^D-propionyl—ß-D-arabinof uranosyl)-N -phenyl-5-trifluor-
methylcytosin.
2
Wurden im obigen Verfahren die übrigen O ,2'-Anhydro-1-(3'-0-3CyI-O1-0-acylß-D-arabinofuranosyl)-cytosinprodukte von Beispiel 3 und die Produkte von Beispiel 4 als Ausgangsmaterialieη verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 1-(3*,5'-Di-0-acyl-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin.
Wurden im obigen Verfahren die übrigen O ,2'-Anhydro-1-(3'-0-3CyI-O1-0-acylß-D-arabinofuranosyl)-cytosinprodukte von Beispiel 3 und die Produkte von Beispiel 4 als Ausgangsmaterialieη verwendet, dann erhielt man die entsprechenden 1-(3*,5'-Di-0-acyl-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin.
Dieses Beispiel zeigt Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hydrochloridsalze
durch Behandlung der entsprechenden erfindungsgemäßen 3'-O- und 3',5'~Di-&-acyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine.
Eine Lösung aus 5,09 g (10 Millimol) 1-(3'—0—Stearoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
in warmem Äthanol wurde mit einem 10-%igen Überschuß (11 Millimol)
methanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Kristallisation des erhaltenen
Hydrochlorids wurde durch Zugabe von Äther beendet und das erhaltene Produkt aus Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 1-(3'—0—Stearoyl—ß—Ü—arabino—
furanosyl)-cytosi nhydrochlorid.
Wurden im obigen Verfahren die Produkte von Beispiel 5 bis 10 als Ausgangs—
materialien verwendet, dann erhielt man das entsprechende Hydrochloridsalz
jedes Produktes.
Dieses Beispiel zeigt ein Ionenaustauschverfahren zur Herstellung anderer,
pharmazeutisch annehmbarer, erfindungsgemäßer Salze.
309838/ 1240
Eine Lösung aus 2 g !-(a'-O-Stearoyl-B-O-arabinofuranosylj-cytosinhydrochlorid
in wässrigem Methanol wurde durch eine Lösung geleitet, die 20 ecm Ionenaustauscherharz in der Acetatform (als "Dowex 50" im Handel) enthielt.
Dann wurden Ausfluß und Waschmaterialien zur Trockne eingedampft und aus
Äthanol umkristallisiert; so erhielt man 1-(3'-0-Stearoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinacetat.
Wurden im obigen Verfahren die Hydrochloridsalze von Beispiel 11 als Ausgangsmaterialien
verwendet, dann erhielt man die entsprechenden Acetate.
309338/1240
Claims (1)
- - 38 - 2 3 1 ί 13 2 9Patentansprüche1.— Verfahren zur Herstellung von 31,5f-Di-0-acylderivaten der pharmazeutisch2
annehmbaren Salze von 0 ^'-Anhydro-i-Cß-D-arabinofuranosylj-cytosinen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein pharmazeutisch annehmbares Salz aus der Gruppe von Salzen der 0 ,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosine; 0 ,2'--Anhydru-1-(3'-0-ecyl-ß-D-arabinofuranasyl)-cytosine und Cytasinderivate derselben mit einem Acylchlorid mit 2-30 Kohlenstoffatomen in einem inerten organischen Lösungsmittel unter sauren Bedingungen bei Temperaturen zwischen etwa 0-100 C. behandelt.2.— Verfahren nach Anspruchn 1, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel Dimethylacetamid, Dimethylformamid, SuIfolan oder N-Methylpyrrolidon verwendet wird.3,— Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Acyl— Chlorid Decanoylchlorid, Myristqichlorid, Palmitoylchlorid, Stearoylchlorid, Behenoylchlorid, Cerotoylchlorid,. Arachidoylchlorid oder Chaulmoogroylchlorid verwendet wird.2 4.- Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 0 ,2'-Anhydrocytosinnukleosidsalz die folgende Formel hat:R1NR2HOCHOH3098i3/12401 2
in welcher R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl stehen; Z die Gruppe.ChN oder C Il η CH N bedeutet, wobei R Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl,Trifluormethyl, Aiido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamino und ,7R Wasserstoff oder Methyl bedeuten; und X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion steht.2 5.— Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das 0 ,2' — Anhydro-cytosinnukleosidsalz die folgende Formel hat:R1HR2HOCHOT\c(A)1 2
in welcher R und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, niedrig Alkyl,Aryl oder niedrig Alkylaryl stehen; Z für eine Gruppe R6 B7oderCHIlstehtr wobei R Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamino und R3OS838/12AOWasserstoff oder Methyl bedeuten; und X*-^für ein pharmazeutisch annehmbares Anion und Ac für eine Acylgruppe mit 2-30 Kohlenstoffatomen stehen.6.- Verfahren zur Herstellung der 3'-0-ACyI- und 3',5·-Oi-0-acyIderivate von 1-(ß-D-Arabinofuranosyl}-cytosinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man2
die Salze der entsprechenden 3'-0-Acyl- oder 3',5'-Oi-0-acy1-0 ,2·-anhydro— 1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinderivate in einem hydroxylischen Lösungsmittel mit ausreichend milder Base zur Aufrechterhaltung eines pH—Wertes zwischen etwa B-11 für etwa 1-24 Stunden behandelt.7,- Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die BehandlungQ .bei Temperaturen zwischen etwa 10-100 C. erfolgt.Θ.- Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz des
0 ^'-Anhydra-i-fß-D-arabinofuranosylJ-derivates die folgende Formel hat:R1NR2R3OCHOAc1 2in welcher R und R unabhängig für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl stehen; R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2-30 Kohlenstoffatomen bedeutet; Z für eine GruppeCHIlCHoderIlsteht, wobei R Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl,309838M240? 3 10 3 29Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamino und R Wasserstoff oder Methyl bedeuten; X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion steht und Ac eine Acylgruppe mit 2-30 Kohlenstoffatomen bedeutet.9.- Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als milde Base eine Mischung aus Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat verwendet wird.10,- Verfahren nach Anspruch 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lös-Lösungsmittel Wasser verwendet wird.11.— Verfahren nach Anspruch 7 und Θ, dadurch gekennzeichnet, daß die milde Base und das Lösungsmittel eine wässrige Pyridinlösung mit einer Konzentration von etwa 20-80 Gew.-p/o Pyridin sind.12,- Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die milde Base und das Lösungsmittel eine methanoEsche Pyridinlösung mit einer Konzentration von etwa 20-60 Gew.-% Pyridin sind.309838/1240- 42 13.- Verbindungen der folgenden Formeln:<yILR3OCJI2OAo(II) iR OCILOHOAc(in) ;1'R3OCILOAc(IV)309838/ 1240ORIGINAL INSPECTEDin welchen Ac für eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe mit 2-30 Kohlen-1 2
Stoffatomen steht; R und Π unabhängig für Wasserstoff, niedrig Alkyl, Aryl1' 2'
oder niedrig Alkylaryl stehen; R und R unabhängig für Wasserstoff oder3
niedrig Alkyl stehen; Π Wasser-stoff oder eine pharmazeutisch annehmbare Acylgruppe mit 2-30 Kohlenstoffatomen bedeutet; R für Wasserstoff, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Azido, Nitro, Amino-»7 niedrig Alkylamino oder Acylamino steht; und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet;und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Verbindungen14.— Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der Substituenten Ac und R für eine Acylgruppe mit 10-30 Kohlenstoffatomen steht, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.3 15.— Verbindungen nach Anspruch 14, in welchen R für Wasserstoff steht, und die pt larmazeu tisch annehmbaren Salze derselben.16,- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1—(3'-O-Decanoyl—ß-D-arabinofuranosyl)—cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.17,- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3'-0-Myristoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytOGin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.16.— Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3*-0-Palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.19.- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3'-0-Stearoyl-ß-ü-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist. 309838/12*0-20.- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3'-O-Oleoyl-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.21,-VfusfaHr·^.·^ nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3·-0-eehenoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.22.- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3'-0-Arachidayl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.23.- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3'-0-Cerotoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.24.- Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3'-O-Chaulmoogroyl-ß-D-arabinofuranDsyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.3 25,- Verbindungen nach Anspruch 13, in «»eichen Ac und R unabhängig jeweils für eine Acylgruppe mit 10-30 Kohlenstoffatomen stehen, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.26.- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3',5'-Di-43-decanoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.27,- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3',5'-Di-0-Myristoyl-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.309838/1240BAD ORIGINAL28.- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3',5'-Di-0-palmitoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehm-X.bares Salz desselben ist.29.- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3·,5'-Di-0-stearoyl-B-O-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.30.- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3·,5'-Di-0-oleoyl—ß-0-arabinofuranosyl)-<:ytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.31,- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3·,5·— Di-0-arachidoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.32.- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3·,5·- Di-0-behsnoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbareä Salz desselben ist.33.- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3',5'-Di-O-ccrotoyl-B-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben ist.34.- Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1-(3*,5'-Di-O-chaulraoogroyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin oder ein pharmazotisch
annehmbares Salz desselben ist.35.- Die pharmazeutisch annehmbaren Hydrochlorid-Additionssalze der Verbindungen von Anspruch 13.36,- Arznsimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 13 bis 35 oder
deren pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere das Hydrochlorid.Der Patentanwalt:309838/1240 „,; -
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