DE69915327T2 - Derivate des erythromycins, des clarithromycins, des roxithromycins oder des azithromycin mit antibiotischer und mucolytischer wirkung - Google Patents

Derivate des erythromycins, des clarithromycins, des roxithromycins oder des azithromycin mit antibiotischer und mucolytischer wirkung Download PDF

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Description

  • Einführung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Pharmazeutikum, das ein Makrolidantibiotikum enthält. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen des Pharmazeutikums.
  • Die Verbindungen Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Azithromycin und Dirithromycin sind weit verwendete Makrolidantibiotika für die Behandlung verschiedener Arten von Infektionen. Die chemischen Strukturen dieser Makrolide sind wie folgt:
  • Figure 00010001
  • Figure 00020001
    Dirithromvcin
  • Es ist bekannt, dass die Stabilität und das pharmakologische und immunomikrobiologische Profil dieser Verbindungen durch Derivatisierung und durch Umwandlung in verschiedene Salze verbessert werden kann.
  • EP-A-0 057 489 beschreibt Salze von Erythromycin und Erythromycinpropionat mit N-Acetylcystein, Carboxymethylcystein, Thiazolidincarboxysäure und Mercaptobernsteinsäure. Jedoch sind diese Salze gegenüber Sonnenlicht, Feuchtigkeit und Hitze empfindlich.
  • WO-A-96/19489 beschreibt ein Salz von Roxithromycin mit N-Acetylcystein.
  • EP-A-0 096 013 beschreibt durch eine chemische Bindung vom Ionentyp (wahre Salze) zwischen Salzen von Erythromycin und DL-α-Mercaptopropionylglycin (Tiopronin) gebildete Verbindungen.
  • US 4,476,120 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von Thiolsalzen von Erythromycin in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels.
  • WO-A-98/05674 beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von Salzen von Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin und Azithromycin.
  • Es gibt einen Bedarf an einem Pharmazeutikum, das ein Makrolidantibiotikum enthält, welches ein verbessertes pharmazeutisches Profil aufweist.
  • Erfindungsdarstellung
  • Gemäß der Erfindung wird ein Pharmazeutikum bereitgestellt, das umfasst:
    ein mukolytisch aktives Thiol, ausgewählt aus jedwedem einen oder mehreren von N-Acetylcystein; Mercaptoethansulfonsäure; Tiopronin; und Methylcystein; und
    ein Antibiotikum, ausgewählt aus jedwedem einen oder oder mehreren von Erythromycin; Roxithromycin; Clarithromycin; Azithromycin; Dirithromycin; und pharazeutisch verträglichen Salzen oder Estern derselben,
    wobei das Mukolytikum in einer Menge größer als 1 Moläquivalent und geringer als 4 Moläquivalente des Antibiotikums vorliegt.
  • Vorzugsweise liegt das Mukolytikum in einer Menge von etwa 2 Moläquivalenten des Antibiotikums vor.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Pharmazeutikum eine Verbindung der Formel [RH⊕][XΘ] wobei
    R ein Radikal ist, das ausgewählt ist aus:
    Erythromycin;
    Clarithromycin;
    Roxithromycin;
    Azithromycin;
    Dirithromycin;
    pharmazeutisch verträglichen Estern derselben; und
    HX das mukolytisch aktive Thiol darstellt,
    wobei das mukolytisch aktive Thiol in einer Menge vorliegt, die größer als 1 Moläquivalent und geringer als 4 Moläquivalente des Antibiotikums ist.
  • Bei einer Ausführungsform der Erfindung beinhaltet das Pharmazeutikum eine Verbindung der Formel [RH⊕][YΘ] wobei
    R wie oben definiert ist und
    HY eine pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säure ist.
  • Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung beinhaltet das Pharmazeutikum eine Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)n][XΘ] wobei
    R Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin oder Azithromycin ist
    HX* das an das Antibiotikum gebundene mukolytisch aktive Thiol ist; und
    n eine Zahl größer 1 ist.
  • Beispielsweise kann n 2 oder 3 sein.
  • Die Erfindung stellt auch ein Pharmazeutikum bereit, das eine Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)][XΘ] und Verbindungen der Formeln: [[RH⊕(HX*)2][XΘ] [RH⊕(HX*)3][XΘ] enthält, wobei R, HX und HX* wie oben definiert sind.
  • Das Pharmazeutikum kann eine Verbindung der Formel: [RH⊕(HX*)n][YΘ] enthalten, wobei
    R und HX* wie oben definiert sind;
    HY eine pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säure ist; und
    n eine Zahl größer 1 ist.
  • Beispielsweise kann n 2 oder 3 sein.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält das Pharmazeutikum eine Verbindung der Formel: [RH⊕(HX*)][YΘ] und Verbindungen der Formeln: [RH⊕(HX*)2][YΘ] [RH⊕(HX*)3][YΘ] wobei R, HX* und HY wie oben definiert sind.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel: [RH⊕(HX*)n][XΘ] bereit, wobei R, HX, HX* und n wie oben definiert sind.
  • Die Erfindung stellt weiterhin eine Verbindung der Formel: [RH⊕(HX*)][XΘ] bereit, wobei R, HX und HX* wie oben definiert sind.
  • Zusätzlich stellt die Erfindung Verbindungen der Formeln: [RH(HX*)2][X] [RH(HX*)3][X] bereit, wobei R, HX und HX* wie oben definiert sind.
  • Die Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel: [RH⊕(HX*)n][YΘ] bereit, wobei R, HX*, HY und n wie oben definiert sind.
  • Die Erfindung stellt weiterhin Verbindungen der Formeln: [RH⊕(HX*)2][YΘ] [RH⊕(HX*)3][YΘ] bereit, wobei R, HX* und HY wie oben definiert sind.
  • Die Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: [RH⊕(HX*)n][XΘ] wobei R, HX, HX* und n wie oben definiert sind,
    durch Reagieren einer Verbindung der Formel R mit zumindest einem gewünschten Moläquivalent(en) einer Verbindung der Formel HX, bereit.
  • Dieses Verfahren kann den Schritt des Ausbildens einer Zwischenstufe einer Verbindung der Formel: [RH⊕][XΘ] enthalten, wobei R und HX wie oben definiert sind.
  • Gemäß einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel: [RH⊕(HX*)n][YΘ] wobei R, HX*, HY und n wie oben definiert sind
    durch Reagieren einer Verbindung der Formel R mit einer Verbindung der Formel HY, um eine Verbindung der Formel: [RH⊕][YΘ] zu bilden, die mit zumindest einem gewünschten Moläquivalent(en) einer Verbindung der Formel HX reagiert, wobei R, HX und HY wie oben definiert sind, bereit.
  • Vorzugsweise wird das Verfahren in Gegenwart von Wasser durchgeführt.
  • Idealerweise wird das Verfahren bei einer Temperatur von 15 bis 45°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 25°C, durchgeführt.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form zur Verfügung, welche eine Verbindung der Erfindung enthält.
  • Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass das pharmakologische Profil von [1 : 1] antibiotisch-mukolytischen Agenzien verbessert werden kann. Insbesondere kann der mukolytische Effekt durch Herstellen von Salzen von Makrolidantibiotika mit einer zusätzlichen Menge von mukolytischem Agens vergrößert werden.
  • Es ist auch überraschenderweise gefunden worden, das neue Addukte mit einem molaren Verhältnis größer als [1 : 1] (antibiotisch-mukolytisches Agens) über einen sehr einfachen und effizienten Prozess isoliert werden können. Solche Addukte können beispielsweise Ganzzahl [1 : 2]-, [1 : 3]- oder [1 : 4]-Verbindungen sein, die einen einfachen, zweifachen oder dreifachen molaren Überschuss an Mukolytikum relativ zum Äquivalent des Antibiotikums tragen. Alternativ kann ebenfalls jede Art nicht-ganzzahliger Addukte im Bereich zwischen [1 : 1] und [1 : 4] hergestellt werden.
  • Insbesondere sind Erythromycin A oder seine pharmazeutisch verträglichen Ester, Roxithromycin, Clarithromycin oder Azithromycin geeignet, um solch ein Addukt mit mukolytisch aktiven Thiolen, insbesondere mit N-Acetylcystein, auszubilden. Die Reaktion wird Idealerweise unter wässrigen Bedingungen durchgeführt, was die Produkte in hoher Ausbeute und sehr guter Qualität liefert.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Erfindung stellt neue Makrolidantibiotika zur Verfügung, die eine mukolytisch aktive Komponente, wie in Schema 2 gezeigt, tragen:
  • Figure 00070001
    Schema 2
  • R ist ein Radikal, das vorzugsweise ausgewählt ist aus Erythromycin A oder seinen pharmazeutisch verträglichen Estern, Clarithromycin, Roxithromycin oder Azithromycin.
  • HX ist ein mukolytisch aktives Thiol, vorzugsweise ausgewählt aus N-Acetylcystein, Mercaptoethanolschwefelsäure, Tiopronin oder Methylcystein.
  • HX* ist ein gebundenes mukolytisch aktives Thiol, vorzugsweise N-Acetylcystein, Mercaptoethanschwefelsäure, Tiopronin oder Methylcystein.
  • R kann durch Reaktion mit einem mukolytisch aktiven Thiol HX in sein Säure-Base-Additionssalz (I) umgewandelt werden.
  • Addukt (II) kann durch Reagieren von (I) mit einem zweiten Äquivalent von HX erhalten werden; alternativ kann R direkt nach (II) unter Verwendung von zwei Äquivalenten HX umgewandelt werden.
  • Die Bildung der Verbindungen (III) und (IV) kann durch direkte Reaktion von R mit drei oder vier Äquivalenten von HX erreicht werden. Alternativ kann eine schrittweise Umwandlung durch Reagieren von R portionsweise mit HX durchgeführt werden, wie in Schema 2 skizziert.
  • Falls nicht-ganzzahlige Äquivalente von HX größer 1 verwendet werden, können Mischungen der Verbindungen (I), (II), (III) und (IV), abhängig von der hinzugefügten Menge von HX, isoliert werden.
  • Optional kann das Antibiotikum R anfangs mit einer anorganischen oder organischen Säure HY zu einem pharmazeutisch verträglichen Säure-Base-Additionssalz der Art [RH][Y] reagiert werden.
  • Dieses Salz kann weiter durch Reaktion mit HX in Verbindungen mit den folgenden Formeln und deren Mischungen umgewandelt werden: [RH⊕(HX)*][YΘ] [RH⊕(HX)*2][YΘ] [RH⊕(HX)*3][YΘ]
  • Die Reaktion findet in analoger Weise zum in Schema 2 gezeigten Prozess statt.
  • Das Verfahren wird vorzugsweise in Anwesenheit von Wasser durchgeführt.
  • Das am meisten bevorzugte Mukolytikum ist N-Acetylcystein.
  • Diese Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele klarer verstanden werden.
  • Allgemeines Vorgehen
  • Das Makrolidantibiotikum und das Mukolytikum werden vorzugsweise bei Raumtemperatur für 1 bis 2 Stunden homogenisiert. Dann wird Prozesswasser hinzugefügt und die Homogenisierung wird für 1 bis 2 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 45°C, vorzugsweise bei 20 bis 25°C, fortgesetzt. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet und in quantitativer Ausbeute isoliert. Optional kann das Produkt gemahlen werden. Das Verfahren kann beispielsweise unter Verwendung eines INOX-Trockners durchgeführt werden, wie in WO-A-9619489 beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Erythromycinpropionat-N-Acetylcystein-[1:1]-Salz
  • Verwendete Materialien: 5,38 kg Erythromycinpropionat
    1,11 kg N-Acetylcystein
    1–2 l Prozesswasser
  • Die Reaktion wird gemäß dem allgemeinen Vorgehen durchgeführt.
    Schmelzbereich: 103–128°C.
    FT-IR (KBr): ν ~ [cm–1] = 3450, 2974, 2940, 1737, 1653, 1464, 1377, 1169, 1084, 1056, 1009.
    [α] 20 / D: –57,2° (c = 10,00 in Ethanol).
  • Pulverröntgenspitzen mittlerer bis hoher Intensität: 2θ = 9,18, 16,70, 18,33, 19,25.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von Erythromycinpropionat-N-Acetylcystein[1:1,8]-Addukt
  • Verwendete Materialien: 5,38 kg Erythromycinpropionat
    2,00 kg N-Acetylcystein
    300–600 ml Prozesswasser, vorzugsweise 350–450 ml.
  • Die Reaktion wird gemäß dem allgemeinen Vorgehen durchgeführt.
    Schmelzbereich: 114–124°C.
    FT-IR (KBr): = 3466, 2974, 2941, 1738, 1464, 1378, 1169, 1083, 1053.
    [α] 20 / D: –48,5° (c = 9,99 in Ethanol).
  • Pulverröntgenspitzen mittlerer bis hoher Intensität: 2θ = 5,17, 9,10, 14,01, 16,24, 22,89, 49,73.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von Erythromycinpropionat-N-Acetylcystein[1:3]-Addukt
  • Verwendete Materialien: 5,38 kg Erythromycinpropionat
    3,33 kg N-Acetylcystein
    300–600 ml Prozesswasser, vorzugsweise 35–450 ml
  • Die Reaktion wird gemäß dem allgemeinen Vorgehen durchgeführt.
    Schmelzbereich: 109–119,5°C.
    FT-IR (KBr): = 3469, 2974, 2941, 1737, 1464, 1377, 1169, 1084, 1053.
    [α] 20 / D: –38,3° (c = 10,35 in Ethanol).
  • Pulverröntgenspitzen mittlerer bis hoher Intensität: 2θ = 5,25, 9,20, 16,34, 20,13, 28,64, 30,16.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von Erythromycinpropionat-N-Acetylcystein[1:4]-Addukt
  • Verwendete Materialien: 5,38 kg Erythromycinpropionat
    4,44 kg N-Acetylcystein
    300–600 ml Prozesswasser, vorzugsweise 350–450 ml
  • Die Reaktion wird gemäß dem allgemeinen Vorgehen durchgeführt.
    Schmelzbereich: 110–118°C.
    FT-IR (KBr): = 3473, 2974, 1738, 1464, 1379, 1168, 1084, 1053.
    [α] 20 / D: –31,1° (c = 10,08 in Ethanol).
  • Pulverröntgenspitzen mittlerer bis hoher Intensität: 2θ = 4,91, 8,86, 15,99, 26,33, 59,07.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von Roxithromycin-N-Acetylcysteinat[1:1]-Salz
  • Verwendete Materialien: 1,80 kg Roxithromycin
    351 g N-Acetylcystein
    600–800 ml Prozesswasser, vorzugsweise 700–750 ml
  • Die Reaktion wird gemäß dem allgemeinen Vorgehen durchgeführt.
    Schmelzbereich: 95–100°C.
    FT-IR (KBr): ν ~ [cm–1] = 3456, 2971, 1735, 1636, 1602, 1465, 1384, 1280, 1169, 1078, 1012.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von Clarithromycin-N-Acetylcysteinat-[1:1]-Salz
  • Verwendete Materialien: 3,60 kg Clarithromycin
    0,77 kg N-Acetylcystein
    300–600 ml Prozesswasser, vorzugsweise 350–450 ml
  • Die Reaktion wird gemäß dem allgemeinen Vorgehen durchgeführt.
    Schmelzbereich: 173,5–183°C.
    FT-IR (KBr): ν ~ [cm–1] = 3478, 2976, 1732, 1693, 1463, 1380, 1348, 1268, 1170, 1110, 1052, 1011.
    [α] 20 / D: –72,22° (c = 10,09 in Ethanol).
  • Pulverröntgenspitzen mittlerer bis hoher Intensität: 2θ = 6,30, 9,89, 11,58, 11,91, 13,82, 15,34, 15,94, 18,69, 22,36, 28,20.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von Clarithromycin-N-Acetylcysteinat-[1:4]-Salz
  • Verwendete Materialien: 3,60 kg Clarithromycin
    3,00 kg N-Acetylcystein
    300–600 ml Prozesswasser, vorzugsweise 350–450 ml
  • Die Reaktion wird gemäß dem allgemeinen Vorgehen durchgeführt.
    Schmelzbereich: 110–118°C.
    FT-IR (KBr): ν ~ [cm–1]: = 3473, 2974, 2939, 1733, 1693, 1462, 1379, 1347, 1285, 1169, 1110, 1053, 1011.
    [α] 20 / D: –38,60° (c = 9,99 in Ethanol).
  • Pulverröntgenspitzen mittlerer bis hoher Intensität: 2θ = 6,34, 9,80, 13,77, 14,94, 15,93, 18, 56.
  • Salze mit anderen Verhältnissen von Antibiotikum und N-Acetylcystein von Erythromycin, Roxithromycin, Clarithromycin, Azithromycin oder Dirithromycin können in analoger Weise hergestellt werden.
  • Dasselbe Vorgehen kann auch auf die Herstellung von Addukten von Antibiotika und anderen mukolytisch aktiven Agenzien als N-Acetylcystein angewendet werden.
  • Antibiotische Aktivität
  • Microcuccus luteus aus der Lagerung wurde auf einer Nährstoffagarplatte ausgestrichen, um die Koloniemorphologie, Farbe und Reinheit zu bestätigen. Nach 24-stündiger Inkubation bei 37°C wird eine isolierte Kolonie gepickt und in 10 ml Nährlösung angeimpft. Diese wird über Nacht bei 37°C inkubiert und nachfolgend als Inokulum verwendet. 10 mg jeder der Testverbindungen wird ausgewogen und in 10 ml analarem Methanol in sterilen 20 ml-Universalbehältern aufgelöst. Es wird dann mit Ringer-Pufferlösung verdünnt, um eine Konzentration von 1 mg/ml zu ergeben.
  • Quantifizierung der Aktivität wird unter Verwendung eines MIC (mittlere inhibitorische Konzentration)-Flüssig-Röhrchen-Ansatzes bestimmt. Für jede Testsubstanz werden die folgenden Konzentrationen angesetzt: 10 μg/ml, 5 μg/ml, 1 μg/ml, 0,5 μg/ml, 0,1 μg/ml, 0,05 μg/ml und 0,01 μg/ml. Jede enthielt Nährlösung und 0,1 ml Übernachtkultur von Micrococcus luteus.
  • Die Röhrchen wurden bei 37°C inkubiert und nach 24 h und 48 h bezüglich ihres Wachstums beobachtet. Wachstum wird durch dichte Trübung, optische Dichte bei 660 nm unter Verwendung eines Spektrophotometers oder durch Klarheit festgestellt. Die MIC ist die letzte Konzentration, bei der das Wachstum inhibiert ist.
  • Die folgende Tabelle gibt die MIC-Werte für die betrachteten Verbindungen wieder:
  • Figure 00130001
  • Man beachte, dass im allgemeinen die Aktivität der 1 : 1-Verbindung ähnlich zu dem Basis-Antibiotikum ist. Jedoch steigt überraschenderweise die Aktivität um 1 : 2 auf einen optimalen Pegel und sinkt dann, insbesondere bei 1 : 4 oder größer.
  • Die Pharmazeutika der Erfindung können einfach in Festdosisform, wie etwa Tabletten, Kapseln und Suppositorien formuliert werden. Eine einzelne Dosisform ohne jegliche Interaktion zwischen den individuellen Komponenten wird bereitgestellt. Das pharmakologische Profil wird verbessert. Es gibt ebenfalls den zusätzlichen Vorteil der Patientenverträglichkeit in der Weise, dass ein einzelnes Medikament genommen werden kann, um den verbesserten Effekt zu erzielen.

Claims (26)

  1. Pharmazeutikum umfassend: ein mukolytisch aktives Thiol, ausgewählt aus jedwedem einen oder mehreren von N-Acetylcystein; Mercaptoethansulfonsäure; Tiopronin; und Methylcystein; und ein Antibiotikum, ausgewählt aus jedwedem einen oder mehreren von Erythromycin; Roxithromycin; Clarithromycin; Azithromycin; Dirithromycin, und pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern davon, worin das Mukolytikum in einer Menge von größer als einem Moläquivalent und weniger als vier Moläquivalenten des Antibiotikums vorliegt.
  2. Pharmazeutikum nach Anspruch 1, worin das Mukolytikum in einer Menge von ca. zwei Moläquivalenten des Antibiotikums vorliegt.
  3. Pharmazeutikum nach Anspruch 1 oder 2, das eine Verbindung der Formel [RH⊕[X⊖] einschließt, worin R ein Radikal darstellt, ausgewählt aus: Erythromycin; Clarithromycin; Roxitromycin; Azithromycin; Dirithromycin; pharmazeutisch verträglichen Estern davon; und HX das mukolytisch aktive Thiol darstellt, worin das mukolytisch aktive Thiol in einer Menge von größer als einem Moläquivalent und weniger als vier Moläquivalenten des Antibiotikums vorliegt.
  4. Pharmazeutikum nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin das Antibiotikum eine Verbindung der Formel [R⊕[Y⊖] darstellt, worin R nach Anspruch 3 definiert ist und HY eine pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säure darstellt.
  5. Pharmazeutikum nach einem der vorangehenden Ansprüche, das eine Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)n][X⊖] einschließt, worin R Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin oder Azithromycin darstellt, HX* das an ein Antibiotikum gebundene mukolytisch aktive Thiol darstellt; und n eine Zahl größer als eins darstellt.
  6. Pharmazeutikum nach Anspruch 5, worin n 2 darstellt.
  7. Pharmazeutikum nach Anspruch 5, worin n 3 darstellt.
  8. Pharmazeutikum nach Anspruch 5, das eine Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)[X⊖] und eine oder mehrere Verbindung(en) der Formeln: [RH⊕(HX*)2][X⊖] [RH⊕(HX*)3][X⊖] einschließt, worin R und HX* nach Anspruch 5 definiert sind.
  9. Pharmazeutikum nach einem der vorangehenden Ansprüche, einschließlich einer Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)n][Y⊖] worin R und HX* nach Anspruch 5 definiert sind; HY eine pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säure darstellt; und n eine Zahl größer als eins darstellt.
  10. Pharmazeutikum nach Anspruch 9, worin n 2 darstellt.
  11. Pharmazeutikum nach Anspruch 9, worin n 3 darstellt.
  12. Pharmazeutikum nach Anspruch 9, das eine Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)][Y⊖] und eine oder mehrere Verbindung(en) der Formeln [RH⊕(HX*)2][Y⊖] [RH⊕(HX*)3][Y⊖] einschließt, worin R, HX* und HY nach Anspruch 9 definiert sind.
  13. Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)n][X⊖] worin R, HX* und n nach Anspruch 5 definiert sind.
  14. Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)2][X⊖] worin R und HX* nach Anspruch 5 definiert sind.
  15. Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)3][X⊖] worin R und HX* nach Anspruch 5 definiert sind.
  16. Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)n][Y⊖] worin R, HX*, HY und n nach Anspruch 9 definiert sind.
  17. Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)2][Y⊖] worin R, HX* und HY nach Anspruch 9 definiert sind.
  18. Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)3][Y⊖] worin R, HX* und HY nach Anspruch 9 definiert sind.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)n][X⊖], worin R, (HX)* und n nach Anspruch 5 definiert sind, durch zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel [R] mit mindestens einem gewünschten Moläquivalent einer Verbindung der Formel [HX].
  20. Verfahren nach Anspruch 19, das den Schritt des Bildens, als ein Intermediärprodukt, einer Verbindung der Formel [RH⊕][X⊖] einschließt, worin R und HX nach Anspruch 5 definiert sind.
  21. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel [RH⊕(HX*)n][Y⊖] worin R, HX* und n nach Anspruch 9 definiert sind, durch zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel [R] mit einer Verbindung der Formel [HY] zur Bildung einer Verbindung der Formel [RH⊕[Y⊖] die mit mindestens einem gewünschten Moläquivalent einer Verbindung der Formel [HX] zur Reaktion gebracht wird, worin [HY] und [HX] nach Anspruch 9 definiert sind.
  22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, das in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird.
  23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, das bei einer Temperatur von 15 bis 45 C, bevorzugt von 20 bis 25 C durchgeführt wird.
  24. Verbindung nach Anspruch 5 definiert, wenn immer sie durch ein Verfahren nach Anspruch 19, 20, 22 und 23 hergestellt wird.
  25. Verbindung nach Anspruch 9, wenn immer sie durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 23 hergestellt wird.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung in einer festen Form, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 18 einschließt.
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