DE3013631C2 - Amide von Polyen-Macroliden sowie ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Amide von Polyen-Macroliden sowie ein Verfahren zu deren Herstellung

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Description

deren Derivate sowie das Verfahren zu deren Herstellung.
Der Gegenstand der Erfindung ist aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich.
Als Antibiotika aus der Gruppe von Polyen-Macroliden werden solche eingesetzt, weiche in dem Molekül eine freie Carboxylgruppe enthalten, wie Amphotericin B, Pimaricin, Aureofacin, Polyfungin, Candicidin, Levorin.
Candicidin und Levorin sind Gemische, bei denen die Hauptkomponenten von identischer Struktur sind, aber die Substanzen sind von verschiedener quantitativer und manchmal auch qualitativer Zusammensetzung. Die Anmelderin hat über solche Antibiotikum-Präparate verfügt Um eventuelle Unklarheiten zu beseitigen, werden folgende Literaturstellen angegeben: Tetrahedron Letter No. 20,1791 (1979), »The structure of Levorin A; and Candicidin D« und »Structural elucidation of antibiotic Levorin A; Part I. Structure of aglycone moiety«. — J. Zielinski, P. Kolodziejczyk, ]. Gumieniak, J. Golik, E. Borowski, Y. Shenni, A. Filippova.
Als Aktivatoren der Carboxylgruppen der Polyen-Macrolide werden vorzugsweise Diphenylphosphorazid oder N-Hydroxybenzotriazol/Dicyclohexylcarbodiimid angewendet.
Als organische Lösungsmittel werden N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, aliphatische Alkohole mit Kettenlänge von Ci bis Cs oder deren Mischungen eingesetzt.
Als die säurebindende Substanz wird Trimethylamin oder N-Methylmorpholin verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Polyen-Macrolidamiden führt eindeutigerweise zu den gewünschten Produkten ohne Veränderungen in der Struktur des übrigen Teils des Antibiotikummoleküls. Zu diesem Zweck werden spektroskopische Methoden verwendet. Ein vollständiger Strukturnachweis ist in dem Beispiel für Amphotericin B-n-hexylamid angeführt. Die Identität des Elektronenabsorptionsspektrums des Amphotericin B-n-hexylaniids mit dem Spektrum des Ausgangsantibiotikums beweist, daß das erfindungsgemäße Verfahren nicht zum Abbau des Polyenechromophors führt. Der hohe Extinktionswert (El1^n= 1320 bei 382 nm) zeugt vom hohen Reinheitsgrad des erhaltenen Präparats.
Im Infrarot-Absorptionsspektrum des Amphotericin B-n-hexylamids erhält man einen Schwund der symmetrischen und asymmetrischen Schwingungen der Carboxylgruppe entsprechenden Bändern: 1560 cm-1 und 1695 cm-', welche im Spektrum des Amphotericin B vorhanden sind. Man beobachtet dagegen das Auftreten eines Bandes mit der Wellenzahl von 1640 cm-', welche den Valenzschwingungen der Carboxylgruppe in einer sekundären Amidgruppe entspricht. Dies ist also ein umittelbarer Nachweis des Auftretens einer Amidbildung in dem erhaltenen Produkt.
In der Felddesorptionstechnik werden nachstehende Massenspektra ausgeführt: Amphotericin B-n-hexylamid M+= 1006, Amphotericin b-N-acetyl-n-hexylamid -M+= 1048, und Amphotericin B-N-acetyl-O-methoximinoperhydro-n-hexylamid -M+ = 1091.
In der Elektronenbündel-Ionisationstechnik wurden nachstehende Massenspektra ausgeführt: Amphotericin B-per-O-trimethylsilyl-N-acetyl-n-hexylamid -M + = 1768. Amphotericin B-per-O-trimethylsilyl-N-acetyl-O-methoximino-perhydro-n-hexylamid -M +
= 1811. Die Übereinstimmung der beobachteten mit den erwarteten Molekularionen (M+ = M), als auch von Spektren, welche in der Elektronenbündel-Ionisationstechnik erhalten wurden, die Obereinstimmung der erhaltenen Fragmentationsionen mit den bekannten Fragmentationsprinzipien, beweisen, daß die übrigen Gruppen im Antibiotikummolekül unverändert geblieben sind. Die übrigen Polyen-Macrolidamide wurden durch Ausführung von Ultraviolett- und Infrarotspektren charakterisiert, sowie durch Ausführung des Massenspektrums in der Felddesorptionstechnik.
Die angeführten Tatsachen beweisen, daß das erfindungsgemäße Verfahren zu den gewünschten Polyen-Macrolidamiden ohne Verletzung der übrigen, in dem Molekül des Ausgangsantibiotikums vorhandenen Gruppen führt.
In dem oben beschriebenen Verfahren wurden Amide der Antibiotika aus der Gruppe der Polyen-Macrolide und deren Derivate erhalten, wobei sich die eingeführten Amidsubstituenten durch die Lipophilität und das Vorhandensein von zusätzlichen Funktionsgruppen, wie Hydroxylgruppe, Carbomethoxygruppe und substituierte Aminogruppe, unterscheiden. Dies soll klarstellen, daß Amide erhalten werden können, wenn die Aminogruppe geschütz* ist, aber auch, wenn sie nicht geschützt ist. Bei geschützter Aminogruppe sind die Reaktionsbedingungen wesentlich milder.
Die in der Amidkette die Dimethylaminogruppe enthaltenden Derivate bilden mit Säuren besonders gut wasserlösliche Saize.
Die Syntheiereaktion der Amidbildung im Falle von N-substituierten Derivaten der Polyen-Macrolide wird bei vorteilhafteren Parametern geführt, als jene für die eine freie Aminogruppe enthaltenden Antibiotika. Die Polyen-Macrolidamide gemäß der allgemeinen Formel I des Anspruchs 1, in welchen die Aminogruppe des Zukkerrestes mit N,N-Dimethy!aminomethin, (1-Carboalkoxy)-propen-l-yl-2 oder Penten-2-on-4-yl-2 substituiert ist, ermöglichen es, das bekannte, vorher beschriebene Verfahren mit Verbindungen mit freier aliphatischer Aminogruppe durchzuführen. Ν,Ν-Dimethylmethin-Derivate von Polyen-Macroliden entstehen in der Reaktion der letzteren mit N,N-Dimethy)formamiddimethylacetal — Tetrahedron report Nr. 67; P. Abdulla, R. Brinkmeyer, »The chemistry of formamide acetals«; ]. Pol. Chem. vol 4 (1982), B. Stefanska - L. Falkowski »The reaction of N.N-dimethylformamide dimethyl acetal with aminosugars«.
Die fungizide Aktivität wurde gegenüber Saccharomyces cerevisiae im flüssigen Sabourauda Nährstoff im Verfahren der Serienverdünnungen ermittelt (Difco Mannal, Seite 240, Erscheinungsjahr 1953, mit der Zusammensetzung: Bactopeptone Difco 1%). Für das Maß der Aktivität wurden die den Zuwachs des Mikroorganismus in 50% hemmenden Konzentrationen angenommen, wobei dieser Zuwachs spektrophotometrisch bei 660 nm nach 24stündiger Inkubation bei der Temperatur von 32°C (IC50) ermittelt wird.
Für das Maß der Toxizität in vitro wurde die Konzentration der untersuchten Derivate angenommen, welche unter Standardbedingungen eine 50% Hämolyse der Menschen-Erythrozyten (EH50) bewirkt.
Das Verhältnis dieser beiden Größen, d.h. das Verhältnis EH50 zu IC50 wurde als Maß der selektiven Toxizität in vitro der erhaltenen Derivate der Polyen-Macrolide (ST) angenommen.
Ein Vorteil der erhaltenen Derivate besteht im Erhalt ihrer hohen antimykotischen Wirkung und in vorzüglichen Eigenschaften innerhalb der selektiven Toxizität in vitro im Verhältnis zu den Ausgangsantibiotika. Über-
dies sind die Salze der Polyen-Macrolidamide wasserlöslich.
Amide der Antibiotika aus der Gruppe von Polyen-Macroliden und deren Derivate sowie das Verfahren zu deren Herstellung werden in den nachstehend angeführten Beispielen erläutert:
Beispiel 1
923 mg Amphotericin B mit Ei™= 1420 bei 382 um werden in 30 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert Dazu werden nacheinander 1 ml n-Butylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin zugegeben, wonach das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Danach wird in die Reaktionsmischung eine Mischung von Äthyläther und Petroläther im Verhältnis 1 :1 eingeführt Der erhaltene Niederschlag wird im Gegenstromtrennungsverfahren im System Chloroforrr zu Methanol zu Wasser im Verhältnis 2:2:1 gereinigt. Erhalten werden 232 mg Amphotericin B-n-butylamid mit El™ = 1290 bei 382 nm, was 24% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,068 μg/ml.
Beispiel 2
923 mg Amphotericin B mit El™ =1420 bei 382 nm werden in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert; dazu werden 0,86 ml Isopropylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin zugegeben, wonach das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird.
Das weitere Vorgehen wird in Beispiel 1 beschrieben. Erhalten werden 370 mg Amphotericin B-isopropylamid mit El™ = 1300nm, was 38% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,097 μg/ml.
Beispiel 3
923 mg Amphotericin B mit E|*m=1420 bei 382 nm werden in einer Mischung von 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 10 ml Methanol suspendiert. Dazu werden 1 ml Isobutylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin zugegeben, danach wird das Ganze unter Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das weitere Vorgehen wird in Beispiel 1 beschrieben. Erhalten werden 300 mg Amphotericin B-isobutylamid mit El™ = 1420 bei 382 nm, was 31% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,059 μg/ml.
25
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Beispiel 4
50
462 mg Amphotericin B mit El™= 1420 bei 382 nm werden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert; dazu werden nacheinander 0,67 ml n-Hexylamin, 1,02 ml Diphenylphosphorazidat und 0,69 ml Triäthyiamin zugegeben, wonach das Ganze unter Rühren für 4 Stunden stehengelassen wird. Danach wird in die Reaktionsmischung eine Mischung von Äthyläther und Petroläther im Verhältnis 1 :1 eingeführt. Der ausgefallene Niederschlag wird in n-Butanol aufgelöst und zweimal mit Wasser durchgewaschen. Nach der azeotropen Trocknung wird das rohe Amphotericin B-n-hexylamid mittels Äthyläther aus n-Butanol ausgeschieden, mit diesem Lösungsmittel durchgewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das rohe Amphotericin B-n-hexylamid wird im Säulenchromatographieverfahren aus mit Wasser gesättigtem Silicagel im System Chloroform zu Methanol zu Wasser (50 : 10 :1) gereinigt.
Erhalten wurden 265 mg Amphotericin 3-n-hexylamid mit E]'*„=1670 bei 382 nm, was 53% der theoretischen Ausbeute bildet. IC5o = O,lO μg/ml.
Beispiel 5
200 mg Amphotericin B mit E!?;,= 1400 bei 382 nm werden in 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst Dazu werden 200 mg Dicyclohexylcarbodümid und 150 mg N-Hydroxybenzotriazol gegeben. Das Ganze wird für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter ständigem Rühren stehengelassen. Das erhaltene Produkt wird mittels Äthyläther ausgeschieden, abgeschleudert mit Äthyläther durchgewaschen und getrocknet. Danach wird es in 4 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst, mit 0,1 ml n-Hexyfamin ergänzt und für 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das rohe Produkt wird mittels Äthyläther ausgeschieden, abgeschleudert nochmals mit Äthyläther durchgewaschen, getrocknet und in Verteilungschromatographie auf KieselgeL im System Chloroform zu Methanol zu Wasser (50 :10 :0,8) gereinigt
Erhalten werden 120 mg Amphotericin B-n-hexylamid mit E!*m = 1640 bei 382 nm, was 60% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,08 μg/ml.
Beispiel 6
921 mg Amphotericin B mit Ei*m=1420 bei 382 nm werden in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert. Dazu werden 1,65 ml n-Octylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das weitere Vorgehen wird in Beispiel 1 beschrieben.
Erhalten werden 240 mg Amphotericin B-n-octylamid mit E!*m= 1140 bei 382 nm, was 23% der theoretischen Ausbeute bildet. IC5o = 0,24 μg/ml.
Beispiel 7
925 mg Amphotericin B mit El™ = 1420 bei 382 nm werden in 30 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 1,57 ml n-Decylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird in die Reaktionsmischung die Mischung von Äthyläther und Petroläther im Verhältnis 1 :1 eingeführt. Der erhaltene Niederschlag wird im Gegenstromtrennungsverfahren im System Chloroform zu Methanol zu Wasser im Verhältnis 2:2:1 gereinigt.
Erhalten werden 280 mg Amphotericin B-n-decylamid mit E]1S11=I 160 bei 382 nm, was 26% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50= 1,1 μg/ml.
Beispiel 8
923 mg Amphotericin B mit El1Jn= 1420 bei 382 nm werden in 25 ml der Mischung von Ν,Ν-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid im Verhältnis 4 :1 suspendiert. Dazu werden nacheinander 1850 mg Dodecylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei 200C stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 1 beschrieben.
Erhalten werden 230 mg Amphotericin B-dodecyla-
mid mit E]'S„=1040 bei 382 nm, was 21% der theoretischen Ausbeute bildet IC50=4,9 μg/ml.
Beispiel 9
923 mg Amphotericin B mit E]™= 1420 bei 382 ηm werden in 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 2690 mg Octadecylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird der nicht aufgelöste Überschuß des n-Octadecylamins abgeschleudert. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 1 beschrieben.
Erhalten werden 220 mg Amphotericin B-n-octadecylamid mit El™ = 780 bei 382 nm, was 19% der theoretischen Ausbeute bildet IC50= 21 μg/ml.
Beispiel 10
923 mg Amphotericin B mit Ei™= 1420 bei 382 nm werden in 20 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 0,6 ml Äthanolamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin zugegeben, wonach das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 1 beschrieben.
Erhalten werden 200 mg Amphotericin B-2-hydroxyäthylamid mit Ei™= 1070 bei 382 nm, was 21% der theoretischen Ausbeute bildet IC50 = 0,034 μg/ml.
Beispiel 11
923 mg Amphotericin B mit El™ = 1420 bei 382 nm werden in 20 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert Dazu werden 0,77 ml 3-AminopropanoI-l, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,5 ml N-Methylmorpholin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 4 Stunden bei 25°C stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 7 beschrieben.
Erhalten werden 340 mg Amphotericin B-3-hydroxypropylamid mit El™= 1400 bei 382 nm, was 35% der theoretischen Ausbeute bildet IC50 = 0,041 μg/mI.
Beispiel 12
923 mg Amphotericin B mit El™= 1420 bei 382 nm werden in 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert Dazu werden nacheinander 1,26 ml 13-Diaminopropan, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,5 ml N-Methylmorpholin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 7 beschrieben.
Erhalten werden 190 mg Amphotericin B-3-aminopropylamid mit El™=980 bei 382nm, was 20% der theoretischen Ausbeute bildet IC50=0,093 μg/mL
Beispiel 13
923 mg Amphotericin B mit Ei^=1420 bei 382 nm werden in 20 mi Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert Dazu werden nacheinander 1,25 ml N,N-Dimethyl-13-diaminopropan, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 138 ml Triäthylamin zugegeben, wonach das Ganze unter Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 1 beschrieben.
Erhalten werden 260 mg Amphotericin B-3-(N,N-Dimethylamin)-propylamid mit E]1S1, = 970 bei 382 nm, was 26% der theoretischen Ausbeute bildet. IC5o = O,13μg/ ml.
B e i s ρ i e 1 14
923 mg Amphotericin B mit E!'5i„ = 142O bei 382 nm werden in 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 1535 ml /-Aminopropancarbonsäure-methylester-hydrochlorid, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 3,45 Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Der erhaltene Niederschlag von Triäthylaminohydrochlorid wird abgeschleudert. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 7 beschrieben.
Erhalten werden 210 mg Amphotericin B-(3-carbomethoxypropyl)-amid mit ElI^=IIOO bei 382 nm, was 21% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,071 μg/
Beispiel 15
923 mg Amphotericin B mit Ei™= 1420 bei 382 ηm werden in 20 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 740 mg Glycinamid, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin gegeben und danach wird das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 7 beschrieben.
Erhalten werden 300 mg Amphotericin B-N-carbaminomethylamid mit E|*m = 900 bei 382 nm, was 31% der theoretischen Ausbeute bildet. ICso = O,O6 μg/ml.
Beispiel 16
923 mg Amphotericin B mit El*m=1420 bei 382 nm werden in 35 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 2 mg 3-Aminopropanphosphonsäure-diäthylester-hydrochlorid der Formel
HCl-H2N-(CH2)J-HOC2Hs)2
2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 3,45 ml Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach der Niederschlag des Triäthylaminhydrochlorids abgeschleudert wird. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 7 beschrieben.
Erhalten werden 340 mg Amphotericin B-(3-phosphono-diäthylpropyl)-amid mit El™ = 1350 bei 382 nm, was 32% der theoretischen Ausbeute bildet
Beispiel 17
923 mg Amphotericin B mit Ej1Sn= 1420 bei 382 nm werden in 25 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert Dazu werden nacheinander 1,21 ml Cyclohexylamin, 2,04 ml Diphenylphosphorazidat und 1,38 ml Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei 200C stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 7 beschrieben.
Erhalten werden 270 mg Amphotericin B-cyclohexylamid mit E]1L=1350 bei 382 nm, was 27% der theoretischen Ausbeute bildet IC50=0,085 μgΛnI.
Beispiel 18
300 mg Pimaricin mit E!*, = 980 bei 304 nm werden in 15 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst. Dazu werden nacheinander 0,15 ml n-Butylamin, 0,40 ml Diphenylphosphorazidat und 0,30 ml Tnäthylamin zugegeben, wonach das Ganze unter Rühren bei Raumtemperatur für 15 Stunden stehengelassen wird. Danach wird in die Reaktionsmischung eine Mischung aus Äthyläther und Petroläther im Verhältnis 2 :1 eingeführt. Nach azeotroper Reinigung wird das rohe Produkt in Form von Pimaricin-n-butylamid aus n-Butanol mittels Äthyläther ausgeschieden, mit diesem Lösungsmittel durchgewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Erhalten werden 250 mg Pimaricin-n-butylamid mit E! ™ = 700 bei 304 nm, was 77% der theoretischen Ausbeute bildet. IC5O =
Beispiel 19
66,5 g Pimaricin mit E!'*;,, = 980 bei 304 nm werden in 2 ml N1N-Dimethylformamid aufgelöst, dazu werden nacheinander 0,11 ml Benzylamin, 0,21 ml Diphenylphosphorazidat und 0,14 ml Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 4 beschrieben.
Erhalten werden 35 mg Pimaricin-benzylamid mit El1L = 840 bei 304 nm, was 47% der theoretischen Ausbeute bildet. IC5O = 0,8 μg/ml.
Beispiel 20
66,5 g Pimaricin mit El™ = 980 bei 304 nm werden in 2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst. Dazu werden nacheinander 0,09 ml Anilin, 0,21 ml Diphenylphosphorazidat und 0,14 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 4 beschrieben.
Erhalten werden 30 mg Pimaricinanilid mit El1Sn = SOO bei 304 nm, was 41 % der theoretischen Ausbeute bildet. IC5O= 1,0 μg/ml.
Beispiel 21
200 g Aureofacin mit El™ = 600 bei 382 nm werden in 4,0 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 0,32 ml n-Butylamin, 0,52 ml Diphenylphosphorazidat und 0,38 ml Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 4 Stunden stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 4 beschrieben.
Erhalten werden 120 mg Aureofacin-n-butylamid mit Ei ™=730 bei 382 nm, was 56% der theoretischen Ausbeute bildet IC50=0,03 μg/ml.
Beispiel 22
450 mg Polyfungin mit Ε!Ί^=600 bei 304 nm werden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst Dazu werden nacheinander 0,67 ml n-Butylamin, 1,02 ml Diphenylphosphorazidat und 0,69 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird in die Reaktionsmischung eine Mischung aus Athvläther und Petroläther im Verhältnis 1 :1 eingeführt. Der erhaltene Niederschlag wird in n-Butanol aufgelöst und zweimal mit Wasser durchgewaschen. Nach der azeotropen Trocknung wird das rohe Polyfungin-n-Butylamid mittels Äthyläther aus n-Butanol ausgeschieden, mit diesem Lösungsmittel durchgewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das rohe Amid wird im Säulenchromatographieverfahren auf dem mit Wasser gesättigten Bett Sephadex® LH-20, im System Chloroform zu Methanol zu Wasser (20 :10 :1) gereinigt.
Erhalten werden 260 mg n-Butylamid des Polyfungins mit E!'?!,, = 640 bei 304 nm. IC50 = 0,18 μg/ml.
Beispiel 23
450 mg Polyfungin mit El™ = 600 bei 304 nm werden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst. Dazu werden nacheinander 0,70 m! n-Octylamin, 1,02 ml Diphenylphosphorazidat und 0,69 ml Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 22 beschrieben.
Erhalten werden 230 mg n-Octylamid des Polyfungins mit Eli = 600 bei 304 nm und IC50 = 0,75 μg/ml.
Beispiel 24
150 mg Polyfungin mit El*, = 700 bei 304 nm werden in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid aufgelöst. Dazu werden nacheinander 0,15 ml Äthanolamin, 0,15 ml Diphenylphosphorazidat und 0,085 ml Triäthylamin zugegeben.
Danach wird das Ganze unter Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 4 beschrieben.
Erhalten werden 130 mg Polyfungin-2-hydroxyäthylamid mit El™ = 500 bei 304 nm, was 79% der theoretisehen Ausbeute bildet. IC50 =
Beispiel 25
450 mg Polyfungin mit El™ = 600 bei 304 nm werden in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst Dazu werden nacheinander 0,75 ml 3-(N,N-Dimethylamino)-propylamin, 1 ml Diphenylphosphorazidat und 0,7 ml Triäthylamin zugegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird in die Reaktionsmischung die Mischung von Äthyläther und Petroläther im Verhältnis 1 :2 eingeführt Der erhaltene Niederschlag wird in n-Butanol aufgelöst und zweimal mit Wasser durchgewaschen. Nach der azeotropen Trocknung wird das rohe Produkt in Form von PoIyfungin-3-(N,N-Dimethylamino)-propylamid aus n-Butanol mittels Äthyläther ausgeschieden, mit diesem Lösungsmittel durchgewaschen und unter Vakuum getrocknet Das rohe Derivat wird im Säulenchromatographieverfahren auf dem mit Wasser gesättigten Bett Sephadex® LH-20, im System Chloroform zu Methanol zu Wasser (20 :10 :1) gereinigt
Erhalten werden 250 mg 3-(N,N-Dimethylamino)-propylamid des Polyfungins mit E{™=560 bei 304 nm, was 51 % der theoretischen Ausbeute bildet.
Beispiel 26
450 mg Polyfungin mit El™=600 bei 304 nm werden in 10 ml der Mischung von Ν,Ν-Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxid im Verhältnis 1 :1 aufgelöst Dazu werden 80 mg 3-(N-Isopropylamino)-propylamindihydrochlorid, 1 ml Diphenylphosphorazidat und 0,7 ml
Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit wird der entandene Niederschlag vom Triäthylaminhydrochlorid abgeschleudert. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 18 beschrieben.
Erhalten werden 350 mg Polyfungin-3-(N-isoprapylamino)-propylamid mit Ε|*,=440 bei 304 nm, was 71% der theoretischen Ausbeute bildet. IC5O = 0,6 μg/ml.
Beispiel 27
450 mg Polyfungin mit El™ = 600 bei 304 nm werden in 10 ml der Mischung von Methanol und Ν,Ν-Dimethylacetamid im Verhältnis 1 :4 aufgelöst. Dazu werden 1 ml Diphenylphosphorazidat, 0,7 ml Triälhylamin und 0,75 ml l-(N,N-Dimethy!amino)-2-propy!amin zugegeben, wonach das Ganze unter Rühren für 6 Stunden bei der Temperatur von 15° C stehengelassen wird. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 18 beschrieben.
Erhalten werden 370 mg Polyfungin- 1-(N,N-Dimethylamino)-isopropylamid mit El™ = 480 bei 304 nm, was 77% der theoretischen Ausbeute bildet.
Beispiel 28
6500 mg Polyfungin mit EITm = 600 bei 304 nm werden in 120 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst. Dazu werden 8,75 mg 3-(N,N-Dimethylamino)-propylamin, 14 ml Diphenylphosphorazidat und 9,8 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 18 beschrieben.
Erhalten werden !700 mg Polyfungin-3-(N,N-dimethylamino)-propylamind mit EI1Sn = 580 bei 304 nm. Dieses wird in 160 ml Wasser suspendiert. Dazu werden 467 mg 4L-Asparaginsäure gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden der Lösung 250 ml n-ButanoI zugegeben und azeotrop das Wasser entfernt. Aus n-Butanol mittels Äthyläther wird der Niederschlag ausgeschieden, mit diesem Lösungsmittel durchgewaschen und unter Vakuum getrocknet. Erhalten werden 2100 mg Polyfungin-3-(N,N-dimethylamino)-propy!ani!d-L-asparaginat rr.it El1Sn=480 bei 304 nm, was 25% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,21 μg/ml.
Beispiel 29
200 mg Candicidin mit El1Sn = 800 bei 378 nm werden in 4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert. Dazu werden nacheinander 03 ml n-Butylamin, 0,6 ml Diphenylphosphorazidat und 0,3 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 18 beschrieben.
Erhalten werden 160 mg Candicidin-n-butylamid mit Ei™=600 bei 378 nm, was 75% der theoretischen Ausbeute bildet IC50= 0,01 μg/ml.
Beispiel 30
200 mg Levorin mit Ej1Sn=800 bei 378 nm werden in 5 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert Dazu werden nacheinander 0,3 ml n-Butylamin, 0,6 ml Diphenylphosphorazidat und 03 ml Triäthylamin gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das weitere Vorgehen ist in Beispiel 18 beschrieben.
Erhalten werden 150 mg Levorin-n-butylamid mit EI1S1, = 550 bei 378 nm, was 70% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,015 μg/ml.
Beispiel 31
150 mg Polyfungin mit El™, = 600 bei 304 nm werden in 2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert und mit 0,2 ml Acetessigsäureäthylester ergänzt. Das Ganze wird unter Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach werden 2 ml Butanol zugegeben und der Überschuß von Acetessigsäureäthylester wird unter Unterdruck abgedampft. Danach werden nacheinander 0,1m! Äthanolamin, 0,15 m! Diphenylphosphorazidat und 0,085 ml Triäthylamin zugesetzt. Das Ganze wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und das Produkt wird mittels Äthyläther ausgeschieden, abgeschleudert und nochmals mit Äthyläther durchgewaschen und getrocknet.
Erhalten werden 110 mg N-(l-Carboethoxy-propenl-yl-2)-polyfungin-2-hydroxyethyl-amid mit E!*m = 600 bei 304 nm, was 60% der theoretischen Ausbeute bildet. IC50 = 0,5
Beispiel 32
150 mg Aureofacin mit E|*m = 600 bei 382 nm werden in 2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid suspendiert. Dazu werden unter Rühren 0,4 ml Acetylaceton gegeben. Danach wird das Ganze unter Rühren für 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das rohe Produkt in Form von N-(Penten-2-on-4-yl-2)-aureofacin wird mitteis Äthyläther ausgeschieden, abgeschleudert und mit
Äthyläther und Hexan durchgewaschen.
Erhalten werden 130 mg N-(Penten-2-on-4-yl-2)-aureofacin mit El™ = 800 bei 383 nm, welche in 2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst werden. Dazu werden nacheinander 0,15 ml Äthanolamin, 0,15 ml Diphenylphosphorazidat und 0,085 ml Triäthylamin gegeben. Das Ganze wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und das Produkt aus der Reaktionsmischung mittels Äthyläther ausgeschieden, abgeschleudert, in n-Butanol aufgelöst und zweimal mit Wasser durchgewaschen. Nach azeotroper Wasserentfernung wird das entstandene N-(penten-2-on-4-yI-2)-aureofacin-2-hydroxyethylamid mittels Äthyläther ausgeschieden, abgeschleudert, nochmals mit Äthyläther durchgewaschen und Hexan, und nachher getrocknet.
Erhalten werden 110 mg Amid mit E1ZSn = 700 bei 383 nm, was 70% der theoretischen Ausbeute bildet. IC5O = 0,01
Beispiel 33
70 mg N.N-Dimethylaminomethin-pimaricin mit Eum=1100 bei 304 nm werden in 2 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid aufgelöst Dazu werden nacheinander 0,1 ml n-Butylamin, 0,21 ml Diphenylphosphorazidat und 0,14 ml Trimethylamin gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren für 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das erhaltene Produkt mittels Äthyläther ausgeschieden, abgeschleudert, mit Äthyläther und Hexan durchgewaschen und getrocknet
Erhalten werden 50 mg N-(N,N-Dimethylaminomethin)-pimaricin-n-butylamid mit El1Sn= 1000 bei 304 nm, was 75% der theoretischen Ausbeute bildet IC50=4,0 μg/mL

Claims (1)

  1. 30 13
    ι     NH-R1 in der 5 I
    631 I
    O 13
    { Itj     I     R —C — A) Diphenylphosphorazidat oder I ° S Patentansprüche: Il
    O     10 B) N-Hydroxybenzotriazol/Dicyclohexylcarbodii- s R-C I     das Molekülgerüst von mid \ NH-R1 I L Amide von Polyen-Macroliden der allgemeinen \ in der ff Formel I a) Amphotericin B, umsetzt. \ O
    y
    R-C     b) Pimaricin, 15 \ ^ ^ i     \ c) Aureofacin, Gegenstände der Erfindung bilden Amide von Po- j Il m d) Polyfungin, lyen-Macroliden und deren Derivate der allgemeinen ο m e) Candicidin, 20 Formel! i f) Levorin, das Molekülgerüst von m
    m     oder derjenigen Derivate bedeutet, die durch Um if
    a) Amphotericin B, |         setzung von b) Pimaricin, ' JsJ c) Aureofacin, Jf1 g) Polyfungin mit Glucose, 25 d) Polyfungin, | h) Polyfungin mit Acetessigsäureäthylester, e) Candicidin, I i) Aureofacin mit Acetylaceton, f) Levorin, s j) Pimaricin mit Ν,Ν-Dimethylformamiddimethy- I lacetal 30 oder derjenigen Derivate bedeutet, die durch Umset- ät zung von « erhalten worden sind, und R1 folgende Bedeutungen I hat: g) Polyfungin mit Glucose, ξ h) Polyfungin mit Acetessigsäureäthylester, | k) nichtsubstituiertes, geradkettiges oder ver 35 i) Aureofacin mit Acetylaceton, | zweigtes Ci- bis Ci8-Alkyl, j) Pimaricin mit N.N-Dimethylformamiddimethylace- <i 1) 2-Hydroxyäthyl, tal K m) 3-Hydroxypropyl, 1 n) 3-AminopropyI, erhalten worden sind, und R1 folgende Bedeutungen | o) 3-(N-Isopropylamino)-propyl, 40 haben: ( p) 3-(N,N-Dimethylamino)-propyI, P q) 1 -(N,N-Dimethylamino)-2-propyl, k) nichtsubstituiertes, geradkettiges oder verzweigtes $ r) Carbamoylmethyl, Ci-bis C, 8-Alkyl, | s) 3-Carbomethoxypropyl, 1) 2-Hydroxyäthyl, $ t) 3-Aminopropanphosphonsäurediäthylesterhy- 45 m) 3-Hydroxypropyl, '< drochlorid n) 3-Aminopropyl, I1 u) Cyclohexyl, o) 3-(N-Isopropylamino)-propyl, I ν) Benzyl, p) 3-(N,N-Dimethylamino)-propyl, ί w) Phenyl. q) l-(N,N-Dimethylamino)-2-propyl, h 50 r) Carbamoylmethyl, i 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen s) 3-Carbomethoxypropyl, f gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß t) 3-Aminopropanphosphonsäurediäthylesterhydro- I man das jeweilige Polyen-Macrolid mit einem pri chlorid | mären Amin der allgemeinen Formel u) Cyclohexyl, ρ 55 ν) Benzyl, | H2N-R1 w) Phenyl. | in der R' die in Anspruch genannten Bedeutungen Bisher bekannt sind solche Derivate der Antibiotika | besitzt, in Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, aus der Polyen-Macrolidgruppe, wie Komplexe von | Ν,Ν-Dimethylformamid, einem aliphatischen Alko Amphotericin B mit Natrium-Desoxycholat, Fungison | hol mit 1 bis 5 C-Atomen oder in Mischungen dieser 60 genannt, N-Acylderivate, N-Glykosylderivate und Al- ψ Lösungsmittel in Gegenwart einer säurebindenden kylester. Hingegen unbekannt sind bisher Amide der K Substanz und von Antibiotika aus der Gruppe von Polyen-Macroliden und W, 65
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