DE1593964C3 - Triacetyl-Spiramycin I und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents
Triacetyl-Spiramycin I und Verfahren zu seiner HerstellungInfo
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Description
Spiramycin ist ein antibakterielles Antibioticum, das aus drei Komponenten zusammengesetzt ist, dem
Spiramycin I, dem Spiramycin II und dem Spiramycin III, deren Strukturformeln von R. Paul und
S. Tchelitcheff, in Bulletin de la Societe Chimique de France (3), S. 650 (1965), angegeben
wurden.
Unter diesen Spiramycinen weist das Spiramycin I ein besonderes Interesse auf, da es direkt durch Fermentation
in technischem Maßstab erhalten werden kann.
Die Erfindung betrifft das Triacetyl-Spiramycin I des Anspruchs 1 sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Aus »Bulletin de la Societe Chimique de France« (1965), S. 192, ist zwar schon ein Triacetylderivat des
Spiramycins I bekannt, jedoch ist diese Verbindung nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung identisch,
wie sich aus den physiko-chemischen Eigenschaften ergibt. Beispielsweise beträgt der Schmelzpunkt
der erfindungsgemäßen Verbindung 156 bis 157° C, während der Schmelzpunkt der bekannten
Verbindung 140 bis 142°C beträgt; andererseits verhält
sich die erfindungsgemäße Verbindung bei chemischen Reaktionen anders als die bekannten Verbindung.
Zum Beispiel bleibt bei 24stündigem Sieden in Methanol die erfindungsgemäße Verbindung unverändert,
während aus der bekannten Verbindung eine Acetylgruppe abgespalten wird. Auf Grund des verschiedenartigen
Verhaltens bei chemischen Reaktionen ergibt sich, daß sich bei der erfindungsgemäßen Ver-.bindung
eine Acetylgruppe an dem Makrolactonring und die beiden anderen Acetylgruppen an dem
Mycarosering des Spiramycin-Moleküls befinden, wohingegen bei der bekannten Verbindung eine Acetylgruppe
an dem Makrolactonring, eine an dem Mycaminosering und eine an dem Mycarosering steht.
Das erfindungsgemäße Triacetyl-Spiramycin Γ stellt ein antibakterielles Mittel wie das Spiramycin und
seine Komponenten dar. Es ist aber besonders wertvoll, da es bei Versuchen in vivo bei Bakterieninfektionen
der Maus eine antibakterielle Wirksamkeit bei Verabreichung auf oralem Wege auf Streptokokken-
und Pneumokokkeninfektionen gezeigt hat, die zweibis dreimal höher ist als diejenige von Spiramycin I
oder einem Gemisch von Spiramycinen aus 65°/0 Spiramycin I, 20% Spiramycin II und 15% Spiramycin
III.
Die Wirkung wurde in den folgenden Versuchen geprüft.
Kurative Wirksamkeit bei Streptokokken
Mäuse werden durch intraperitonale Injektion von 0,5 ecm einer 10~3-Verdünnung in physiologischer
Kochsalzlösung von 18stündigen Streptokokken-Kulturen (Stamm Dig 7) in Herz-Hirn-Bouillon infiziert.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden auf oralem Wege in Suspension in Wasser, das mit
Tween 80 versetzt ist, verabreicht. Man verwendet 10 Mäuse je Dosis. Man führt drei Behandlungen in
Abständen von 24 Stunden durch, wobei die erste Behandlung eine Stunde nach der Infektion erfolgt,
und man beobachtet die Mäuse im Verlaufe von 8 Tagen. Es wird diejenige Dosis (DC50) in Milligramm/
kg/Tag der zu prüfenden Verbindung bestimmt, für die 50% der Mäuse am 8. Tage überleben.
Kurative Wirksamkeit bei Pneumokokken
Die Arbeitsweise und die Berechnung der Resultate sind die gleichen wie bei dem vorhergehenden Test,
man ersetzt lediglich die Streptokokken-Kulturen durch Pneumokokken-Kulturen (Stamm Til I).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
DC50 mg/kg/Tg p. 0. bei | Pneumo kokken |
|
Geprüfte Substanzen | Strepto kokken |
(Stamm Til I) |
(Stamm Dig 7) | ||
Erfindungsgemäßes Tri- | 16 | |
acetylspiramycin I | 40 | 48 |
Spiramycin I (bekannt) ... | 160 | |
50 Spiramycin-Gemisch aus | ||
65% Spiramycin I ... ."1 | 37 | |
20% Spiramycin II ..A | 93 | |
15% Spiramycin III ..] |
Außerdem besitzt das erfindungsgemäße Triacetyl-Spiramycin 1 den Vorteil, daß es in sauerem Medium
viel stabiler ist als Spiramycin I oder das Gemisch von Spiramycinen. So behält es bei einer 5stündigen Behandlung
mit w/10-Salzsäure seine volle antibakterielle
Aktivität bei, während das Spiramycin I oder das Gemisch der Spiramycine unter diesen Bedingungen
90% der Aktivität verliert.
Das erfindungsgemäße Triacetyl-Spiramycin I wird dadurch hergestellt, daß man Spiramycin 1 in an sich
bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von 50 bis 150°C bis zur Bindung von
vier Acetylresten je Molekül verestert und anschließend
3 4
das Tetraacetylderivat mit wäßrigem Methanol bis zur 648 g Essigsäureanhydrid erhaltenen Acetylierungs-
Entfernung eines der Acetylreste behandelt. gemisches 24 Stunden bei 1000C. Dann läßt man das
Vorzugsweise wird die Acetylierung bei 100° C, in Ganze abkühlen, gießt das Reaktionsgemisch in 10 kg
An-oder Abwesenheit einer organischen tertiären Base Eiswasser, stellt den pH-Wert der Lösung durch
wie Pyridin, durchgeführt. Zur Erzielung einer voll- 5 Zugabe von 800 ecm 10 η-Natronlauge auf 7,5 ein und
ständigen Reaktion ist es erforderlich, die Reaktion, extrahiert die Mischung zuerst mit 2 1 und dann mit
je nachdem, bei welcher Temperatur in dem angege- 11 Chloroform. Die Chloroformlösungen werden
benen Bereich gearbeitet wird, 5 bis 70 Stunden fortzu- vereinigt, viermal mit je 4 1 Wasser gewaschen, filtriert
setzen. und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird unter
Die Methanolyse wird vorzugsweise unter Erhitzen io einem Druck von 1 mm getrocknet und dann wieder
des Reaktionsgemisches bei seiner Rückflußtemperatur in 30 1 Cyclohexan gelöst. Die erhaltene Lösung wird
durchgeführt. Man kann auch bei einer weniger er- nun bei 28°C filtriert und eingedampft. Der feste
höhten Temperatur arbeiten, doch ist es dann erforder- Rückstand wird unter einem Druck von 1 mm ge-
lich, die Reaktion viel länger fortzusetzen. Diese trocknet. Man erhält 1150 g tetraacetyliertes Spira-
Methanolyse bewirkt die Abspaltung einer der vier 15 mycin I mit einem Gehalt von 1185 E/mg; F. 148 bis
Acetylgruppen des Tetraacetylspiramycins I. 1520C; [oc]f = —106° (c = 2% in Äthanol);
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren er- CH3CO-Gehalt = 17,0°/0.
haltene Triacetyl-Spiramycin I kann als solches ver- 1000 g des oben erhaltenen tetraacetylierten Spira-
wendet oder es kann auch nach üblichen Methoden mycins I werden in 9000 cm eines Gemischs von
gereinigt werden, um das entsprechende kristallisierte 20 7200 ecm Methanol und 1800 ecm Wasser gelöst, und
reine Produkt zu erhalten. Die Reinigung kann ins- die Lösung wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
besondere durch direkte Kristallisation mittels eines Dann läßt man das Ganze abkühlen, setzt 10 1 Wasser
entsprechenden organischen Lösungsmittels, wie Iso- hinzu und extrahiert mit 41 Methylenchlorid. Darauf
propyläther, oder durch Gegenstromverteilung bzw. dekantiert man die- Methylenchloridlösung, dampft
Chromatographie oder Extraktion mit einem Gemisch 25 diese ein und trocknet das zurückbleibende Produkt
von Wasser und einem organischen Lösungsmittel unter einem Druck von 1 mm bei 60° C bis zur Ge-
erfolgen. wichtskonstanz. Man erhält 705 g Triacetyl-Spira-
Die im folgenden Beispiel erwähnten Aktivitäten mycin I mit einem Gehalt von 1670 E/mg; F. 148 bis
werden durch biologische Bestimmung nach der 150°C; [«]? = —86° (c = 2% in Äthanol); CH3CO-
Diffusionsmethode unter Verwendung von Bacillus 30 Gehalt = 12,6%.
subtilis als empfindlichem Keim und bezogen auf eine Die Reinigung des Triacetyl-Spiramycins wird wie
reine Probe von Spiramycin als Eichmaß bestimmt. folgt durchgeführt:
Diese Aktivität ist in Einheiten je mg (E/mg) ausge- a) Durch Umkristallisation.
druckt, wobei die Einheit die kleinste Menge an dem 27,5 g rohes, oben erhaltenes Triacetyl-Spiramycin I
geprüften Stoff ist, die, gelöst in 1 ecm eines geeigneten 35 werden in 50 ecm Isopropyläther unter Rückfluß geKulturmediums,
das Wachstum von Staphylococcus löst. Die erhaltene Lösung wird dann in einem Eisbad
aureus ATCC 6538 P unter bestimmten Bedingungen unter Rühren im Verlaufe von 24 Stunden kristalliinhibiert.
sieren gelassen. Das auskristallisierte Produkt wird
Die antibiotische Aktivitätseinheit für das Spira- abfiltriert, dreimal mit je 10 ecm Isopropyläther ge-
mycin wurde folgendermaßen bestimmt: 40 waschen und bei 40°C unter einem Druck von 2 mm
12 Stunden getrocknet. Man erhält 13,5 g kristallines
Zusammensetzung des Mediums Triacetyl-Spiramycin I vom F. 150 bis 152°C.
20 g Pepton für bakteriologische Zwecke, b>
Durch Gegenstromverteilung und Umkristalli-
5 g kristallisiertes Natriumchlorid, sat!°n; _.-,_. . T
2 s. D-Glucose 45 ' S rohes, oben erhaltenes Triacetyl-Spiramycin I
werden durch Gegenstromverteilung zwischen den
werden mit destilliertem Wasser auf 1000 ecm aufge- getrennten Phasen des Gemischs aus Benzol + Cyclo-
füllt. Dieses Medium wird über Supercel filtriert und hexan + Methanol + Wasser (45 : 55 : 80: 20 Vo-
auf pH 7,4 eingestellt. lumina) gereinigt, wobei 300 Überführungen in einer
η ■ f 5° Craig-Apparatur vorgenommen werden, deren Zellen
Beimptung ejn passungSvermögen von 50 ecm haben. Das Tri-
10 ml des Nährmediums werden mit einer Platinöse acetyl-Spiramycin I befindet sich dann in den Zellen
aus einer Kultur von Staphylococcus aureus ATCC 140 bis 210 (A: = 1,38). Der Inhalt der Zellen 164 bis
6538 P auf Schrägagar beimpft. Nach 8 Stunden Inku- 196 wird vereinigt und dann unter einem Druck von
bation bei 370C wird die erhaltene Suspension auf 55 3 mm bei 25°C auf 200 ecm eingeengt. Das erhaltene
Viooo verdünnt. Diese Lösung dient zum Beimpfen der wäßrige Konzentrat wird bei einem pH-Wert von 8,5
Teströhrchen in einer Dosis von 1 Tropfen je Röhrchen. zweimal mit 1 Volum Benzol extrahiert. Die vereinigten
Benzolextrakte werden mit 20°/0 ihres Vo-
Auswertung der Resultate lumens Wasser gewaschen) hierauf über wasserfreiem
Nach 16stündiger Inkubation bei 37°C wird die 60 Natriumsulfat getrocknet und bei 30° C unier einem
antibiotische Aktivität der Probe berechnet, indem Druck von 3 mm zur Trockne eingeengt. Man erhält
diejenige antibiotische Menge je ml bestimmt wird, 15,6 g gereinigtes Triacetyl-Spiramycin I vom [<\[l*
welche das Wachstum des Versuchskeimes zu hemmen = —89,2° (c = 1% in Äthanol); Gehalt: 2300 E/mg,
vermag. 6,4 g dieses Produkts werden nun in der Wärme in
B e i s D i e 1 6s ^^ ccm IsoProPyläther gelöst. Die erhaltene Lösung
wird filtriert und unter einem Druck von 3 mm auf
Man hält eine Lösung von 1000 g Spiramycin I in 50 ecm eingeengt. Dann läßt man das Ganze in einem
5400 g eines durch Mischen von 4752 g Pyridin und Eisbad 2 Stunden unter Rühren abkühlen, wobei man
5 6
farblose Nadeln erhält, die man abfiltriert, mit 5 ecm 3420 sst · 1370 st 1040 sst
Isopropyläther wäscht und bei 400C unter einem 2960 Sch 1335 Sch 1020 Sch
Druck von 3 mm 12 Stunden trocknet. Man erhält 2920 st 1292 m 985 m
5,25 g kristallisiertes Triacetylspiramycin I mit einem 2850 st 1270 sch 965 m
Gehalt von 2300 E/mg; F. 150 bis 152°C. 5 2820 Sch 1230 sst 945 Sch
3,75 g dieses kristallisierten Triacetyl-Spiramycins I 2770 m 1170 Sch 930 Sch
werden in der Wärme wieder in 150 ecm Isopropyl- 1730 sst 1150 st 900 m
äther gelöst, die erhaltene Lösung wird filtriert und 1625 st 1115 st 850 m
dann unter einem Druck von 3 mm auf 45 ecm einge- 1590 Sch 1080 m 835 m
engt. Durch 2stündige Kristallisation in einem Eisbad io 1450 st 1060 Sch 800 sch
unter Rühren werden 2,5 g reines Triacetylspiramycin I sst = sehr stark) st = starki m = mitteI) sch = schwach)
mit einem Gehalt von 2300 E/mg vom F. 156 bis Sch = Schulter. 157°C; Drehvermögen [<x]f = -97° (c=l% in
Äthanol) erhalten. Ferner wurden die Rf-Werte von Spiramycin I,
15 Tetraacetylspiramycin I und des reinen kristallinen
Gewichtsanalyse in % für C51H82O18N2: Triacetylspiramycin!>I (durch Chromatographie) an
einer dünnen Schicht von Aluminiumoxyd ermittelt.
Berechnet... C 60,5%, H 8,17%, Es wurde hierzu eine Aluminiumoxydschicht von
O 28,4%, N 2,76%; 0,3 mm Dicke verwendet, die auf einer Glasplatte aufgefunden
... C 60 bis 60,5% H 8,2 bis 8,4%, *° gebracht war. Nach 12stündigem Trocknen des
O 28 3°/ N2 6bis2 650/· Tragers bei Zimmertemperatur wurde der Trager
°' °' durch lstündiges Erhitzen bei 100°C aktiviert. Dann
Gefunden: CH3CO-Gehalt 12,5 bis 12,9% wurden Flecken von 10 μΐ einer benzolischen Lösung
Ultraviolett-Spektrum (die Bestimmung mjt einem Gehalt von 0,1 mg der zu prüfenden Sub-
in äthanolischer Lösung vorgenommen): 25 stanzen je ml (entsprechend 1 [ig je Fleck) aufgebracht.
Absorptionsmaximum bei 230 nm Dje Entwicklung wurde mit Hilfe eines Gemischs
{E\*a = 280). von Benzol und Essigsäureäthylester(60: 40 Volumina)
vorgenommen, das man bis zu 15 bis 17 cm von der
Das Infrarot-Spektrum (die Bestimmung wurde an Ausgangslinie wandern ließ. Die Chromatogramme
mit Kaliumbromid verpreßtem Produkt vorgenommen) 30 wurden dann 15 Minuten in einem warmen Luftstrom
der Verbindung ist in dem Diagramm wiedergegeben, getrocknet.
in dem als Abzissen einerseits die Wellenlängen in Es wurden die folgenden Rf-Werte erhalten:
Mikron (unterer Maßstab) und andererseits die
Wellenzahlen in cm"1 (oberer Maßstab) und als Spiramycin I Rf = 0
Ordinaten die optischen Dichten aufgetragen sind. 35 Tetraacetylspiramycin I Rf = 0,6
Die Hauptbanden der Infrarot-Absorption für diese kristallisiertes reines Triacetyl-
Verbindung sind folgende: spiramycin I Rf = 0,5 ,
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
Claims (2)
1. Triacetyl-Spiramycin I (C51H82O18N2), das
folgende Kennzahlen aufweist: F. 156 bis 157°C; optisches Drehvermögen [a.]f = —97° (c = 1 % in
Äthanol); Ultraviolettspektrum (bestimmt in äthanolischer Lösung) mit einem Absorptionsmaximum
bei 230 nm (EYL = 280); Infrarotspektrum (bestimmt mit Preßlingen einer Mischung mit Kaliumbromid)
mit folgenden hauptsächlichen Absorptionsbanden: 3420 sehr stark, 2960 Schulter,
2920 stark, 2850 stark, 2820 Schulter, 2770 mittel, 1730 sehr stark, 1625 stark, 1590 Schulter, 1450
stark, 1370 stark, 1335 Schulter, 1292 mittel, 1270 schwach, 1230 sehr stark, 1170 Schulter,
1150 stark, 1115 stark, 1080 mütel, 1060 Schulter,
1040 sehr stark, 1020 Schulter, 985 mittel, 965 mittel, 945 Schulter, 930 Schulter, 900 mittel, 850 mittel,
835 mittel und 800 schwach.
2. Verfahren zur Herstellung des Triacetyl-Spiramycins ΐ gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Spiramycin I in an sich bekannter Weise mit Essigsäureanhydrid bei einerTemperatur
von 50 bis 1500C bis zur Bindung von vier
Acetylresten je Molekül verestert und anschließend das Tetraacetylderivat mit wäßrigem Methanol bis
zur Entfernung eines der Acetylreste behandelt.
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