DE2411504B2 - 6'-Substituierte 6'-Desoxylividomycine B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

6'-Substituierte 6'-Desoxylividomycine B, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2411504B2 DE2411504A DE2411504A DE2411504B2 DE 2411504 B2 DE2411504 B2 DE 2411504B2 DE 2411504 A DE2411504 A DE 2411504A DE 2411504 A DE2411504 A DE 2411504A DE 2411504 B2 DE2411504 B2 DE 2411504B2
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Description

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft 6'-substituierte 6'-Desoxy-livi-
domycine B und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Aminoglykosid-Antibiotika wie die Kanamycine,
Neamine und Ribostamycin (The Jornal of Antibiotics, 1970, Band 23, Seiten 155 bis 161 und Seiten 173 bis 183) sind bekannt und sind weit verbreitete wertvolle chemotherapeutische Wirkstoffe. In den letzten Jahren sind aber arzneimittelresistente Stämme, die gegenüber diesen bekannten Aminoglykosid-Antibiotika resistent sind, aufgetreten. Demgemäß wurde der Mechanismus der Resistenz dieser gegenüber den bekannten Aminoglykosid-Antibiotika arzneimittelresistenten Bakterien untersucht H. Umezawa und andere fanden, daß einige
J5 aus Patienten isolierte Stämme gram-negativer Bakterien Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa, die den R- Faktor tragen, resistent gegenüber Kanamycinen sii.d und daß aufgrund des Resistenzmechanismus dieser kanamycinresistenten Stämme ein Enzym produziert wird, das die 3'-Hydroxylgruppe der Kanamycine phosphoryliert und diese mit Hilfe der Phosphotransferase inaktiviert (Science, Band 157 (1967), Seite 1559).
Daher haben H. Umezawa et al. 3'-Desoxy-kanamy-
ein, worin die 3'-Hydroxylgruppe des Kanamycinmoleküls entfernt war, sowie das 3',4'-Didesoxykanamycin B, 3',4'-Didesoxyneamin und das 3',4'-Didesoxyribostamycin hergestellt (Journal of Antibiotics, Serie A (1971), Band 21, Seiten 274 bis 275; Band 24 (1971), Seiten 485 bis 487; Band 24, Seiten 711 bis 712 und Band 25 (1972), Seiten 613 bis 617). 3'-Desoxykanamycin; 3',4'-Didesoxykanamycin B und 3',4'-Didesoxyneamin sind gegen die obenerwähnten kanamycinresistenten Stämme wirksam, aber 3',4'-Didesoxyribostamycin kann durch einige Phosphotransferase produzierende Stämme inaktiviert werden. Weiterhin wurde gefunden, daß diese Desoxyderivate der Aminoglykosid-Antibiotika gegenüber einer anderen Art von kanamycinresistenten Stämmen, wie Escherichia coli K-12, R-5 und Pseudo-
M) monas aeruginosa GN-315, die aus Patienten isoliert wurden, inaktiv sind; diese Stämme produzieren ein Enzym, das die 6'-Aminogruppe der genannten Desoxyderivate acetylieren kann. Demgemäß haben H. Umezawa u. a. 6'-N-alkylierte Derivate der genannten Desoxyverbindungen synthetisiert, die gegenüber E. coli K-12, 5-5 und P. aeruginosa GN-315 wirksam sind (»Journal of Antibiotics«, Band 25 (1972), Seiten 743 bis 745).
Lividomycin B ist eines der bekannten Aminogjykosid-Antibiotüca (»The Journal of Antibiotics«, Band 24 (1971), Seiten 333 bis 346; und Band 25 (1972), Seiten 149 bis 150). Lividomycin B hat weder die 3'-Hydroxylgruppe noch die ö'-Aminogruppe in seinem Molekül und ist gegen die genannten kanamycinresistenten Bakterien wirksam. Erwünscht ist jedoch eine weitere Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit des Lividomycins B gegen kanamycinempfindliche wie kanamycinresistente Bakterien.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue und wertvolle Derivate des Lividomycins B zu schaffen, die eine verstärkte antibakterielle Wirkung gegenüber kanamycinempfindlichen sowie gegenüber kanamycinresistenten Bakterien zeigen. Sie soll ferner ein neues, einfaches Syntheseverfahren mit günstigen Ausbeuten zur Herstellung neuer, wertvoller Derivate des Lividomycins B in guten Ausbeuten schaffen.
Dazu wurden ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt, um die Hydroxy- und Aminogruppen des Lividomycin B-tooleküls verschiedenartig zu modtfzie-
R —HN-CH ren, um solche neuen Derivate des Lividomycins B zu erbalten, die wertvolle, verstärkt antibakterielle Wirksamkeit zeigen. Aufgrund dieser ausgedehnten Forschung wurde gefunden, daß die Substitution der 6'-Hydroxylgruppe des Lividomycins B durch eine Aminograppe das Lividomycin B mit einer beträchtlich verbesserten antibakteriellen Wirkung gegen die kanamycinempfindlichen und -resistenten Bakterien ausstattet und daß ein solches Derivat durch Schützen
ίο der funktioneilen Gruppen außer der 4'- und 6'-Hydroxylgruppen des Lividomycins B, Umwandeln der 6'-Hydroxylgruppe des geschützten Derivates des Lividomycins B in an sich bekannter Weise in eine substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, und Entfernen der verbleibenden Schutzgruppen zur gewünschten Verbindung hergestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind somit 6'-Amino-6'-desoxy-, e'-Methylamino-e'-desoxy- und 6'-(2-Hydroxyäthylamino)-6'-desoxy-lrvidomycin B der allgemeinen
20 Formel
HOCH2
H2N O
CH2NH2
OH
in der R Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
Beispiele für pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Acetate, Maleate, Fumarate, Succinate.Tartrate, Oxalate, Citrate, Methansulfonate und Äthansulfonate.
Die physikalischen und biologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie folgt:
Diese Verbindungen zeigen nicht nur eine antibakte- r>n rielle Wirkung, die so hoch ist wie die der entsprechenden Stammverbindung Lividomycin B gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien, die empfindlich sind gegenüber Lividomycin B, sondern sie zeigen auch eine hohe antibakterielle Wirkung gegen-
Tubelle I
Der antibakteriell Bereich von 6'-Amino-6'-desoxylividomycin B (ALVB), 6'-Desoxy-6'-methylaminolividomycin B (MALVB), 6'-Desoxy-6'-(2-hydroxyäthylamino)lividomycin B (HALBV), Neomycin (NM) und Lividomycin B (LVB)
über kanamycinresistenten Stämmen · 'on Staphylococcus aureus, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa sowie gegen Klebsiella pneumoniae und Salmonella typhosa.
Die Mindesthemmkonzentration ^g/ml) der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen Mikroorganismen wurde nach der Standardserienverdünnungsmethode mit Nähragar in einem Inkubator bei 370C nach 18 h (bei Mycobacterium smegmalis ATCC 607 nach 48 h) Inkubation bestimmt Die Mindesthemmkonzentration ^g/ml) des Neomycins und des Lividomycins B wurde zum Zwecke des Vergleichs in derselben Weise bestimmt Der antibakterielle Bereich der einschlägigen Substanzen ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Testorganismen
Staphylococcus aureus FDA 209 P
Sarcina lutea PCI 1001
Mindesthemmkonzentration ALVB MALVB
HALVB
NM
LVB
0.20 0.78 0.20
6.25
0.39
25
0.39
0.78
Fortsetzung
Testorganismen
Mindesthemmkonzentration (|ig/ml)
ALVB MALVB HALVB
NM
LVB
Bacillus subtilis NRRL B-558
Klebsiella pneumoniae PCI 602
Klebsieila pneumoniae type 22 =H= 3038
Salmonella typhosa T-63
Escherichia coli NlHJ
Escherichia coli K-12
Escherichia coli K-12 R-5
Escherichia coli K-12 ML 1629*)
Escherichia coli K-12 ML 1630
Escherichia coli K-12 ML 1410
Escherichia coli K-12 ML 1410 R 81
Escherichia coli K-12 LA 290 R 55*)
Escherichia coil K-12 LA 290 R 56
Escherichia coli K-12 LA 290 R 64
Escherichia coli K-12 C 600 R 135
Escherichia coli K-12 W 677
Escherichia coli K-12 JR 66/W 677*)
Escherichia coli K-12 J 5 R 11-2
Pseudomonas aeruginosa A 3
Pseudomonas aeruginosa No. 12
Pseudomonas aeruginosa GN 315*)
Pseudomonas aeruginosa TI-13-1
Pseudomonas aeruginosa 99
Proteus rettgeri GN 311
Proteus rettgeri GN 466
Mycobacterium smegmatis ATCC 607**)
*) Drogenresistenter, aus Patienten isolierter Stamm.
**) 48 stunden Inkubation.
< 0.20 < 0.20 < 0.20 < 0.20 < 0.20
0.78 0.78 0.78 0.78 1.55
1.56 1.56 3.12 >100 6.25
0.39 0.78 1.56 0.78 0.78
0.78 3,12 3.12 1.56 3.12
0.7S 0.78 1.56 1.56 1.56
0.39 1.56 1.56 0.78 1.56
50 >100 >100 100 >100
50 >100 >100 >100 >100
1.56 3.12 3.12 6.25 6.25
100 >100 >100 >100 >100
1.56 1.56 1.56 0.78 3.12
0.39 !.56 0.78 0.78 3.12
0.78 0.78 1.56 0.39 3.12
0.78 0.78 1.56 0.78 3.12
0.78 0.78 1.56 0.78 3.12
1.56 3.12 6.25 >100 6.25
25 100 >100 50 >100
1.56 3.12 6.25 25 6.25
0.78 0.78 0.78 3.12 25
25 3.12 12.5 100 50
100 >100 >100 >100 >100
1.56 25 25 50 100
25 25 50 50 1.56
3.12 12.5 6.25 3.12 3.12
< 0.20 < 0.20 < 0.20 < 0.20 0.39
Die vorstehende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wesentlich höhere antibakterielle Wirkung gegen einige besondere Bakterienarten und -stamme aufweisen ah die Stammverbindung Lividomycin B.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von geringer Toxizität für Tier und Mensch; nach intravenöser Injektion der Verbindung in Mäuse wird ein I.Dw-Wert von etwa 50 mg/kg beobachtet. Außerdem zeipen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe antibakterielle Wirkung gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien, einschließlich geger die kanamycinresistenten Stämme, so daß sie zur Behandlung von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bakterien geeignet sind. Sie können oral, intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär in jeder bekannten pharmazeutischen Form und in ähnlicher Weise wie Kanamycin verabreicht werden. Beispiele der pharmazeutischen Formen für die orale Verabreichung sind Pulver, Kapseln, Tabletten und Sirup. Geeignete Dosen der Verbindung für die wirksame Behandlung von Bakterieninfektionen liegen in dem Bereich von 0,25 bis 2 g pro Person pro Tag bei oraler Verabreichung. Vorzugsweise werden diese Dosen in drei bis vier Teilen pro Tag verabreicht. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch durch intramuskuläre Injektion in Dosen von 50 bis 200 mg pro Person ein bis zweimal am Tag verabreicht werden. Weiterhin kann die erfindungsgemäße Verbindung für die äußere Behandlung formuliert werden in Salben, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer Konzentration von 0,5 bis 5 Gew.-% in einer bekannten Salbengrundlage, wie z. B. Polyäthylenglykol, enthalten. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, daß man
A) Lividomycin B in an sich bekannter Weise in ein an den fünf Aminogruppen übliche Schutzgruppen tragendes penta-N-geschütztes Lividomycin B überführt,
B) die in Verfahrensstufe A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein an den Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' als cyclisches Acetal oder Ketal geschütztes, penta-N-geschütztes Lividomycin B überführt,
C) die Hydroxylgruppen in den Positionen 6,2", 5", 3'" und 4'" oder zumindest die Hydroxylgruppe in der
Position 5" in an sich bekannter Weise durch Acylierung oder Benzylierung schützt,
D) aus dem in Verfahrensstufe C) erhaltenen, auch an
den genannten Hydroxylgruppen Schutzgruppen aufweisenden Lividomycin B die cyclische Acetal- oder Ketalgruppe in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet,
E) die in Verfahrensstufe D) erhaltene Verbindung mit ungeschützten Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' mit weniger als 5 Mol eines Alkyl-, Aryl- oder Benzylsuifonyihalogenids in einem basischen Lösungsmittel während 1 bis 24 h bei einer Temperatur bis etwa 50" C umsetzt oder in an sich bekannter Weise in die entsprechende 6'-Bromverbindung überführt,
F) den in Verfahrensstufe E) erhaltenen 6'-O-Sulfonsäureester oder die 6'-Bromverbindung entweder
Fi) mit einem Metallazid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur νυη etwa 400C bis etwa 120°C umsetzt und die erhaltene 6'-Azidoverbindung direkt oder nach Abspaltung von Hydroxyl- und/oder Aminoschutzgruppen in an sich bekannter Weise reduziert oder
F2) mit Ammoniak, Methylamin oder 2-Hydroxyäthylamin in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder bis zu 150° C unter erhöhtem Druck umsetzt und
G) sämtliche noch vorhandenen Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet und die 6'-Amino-6'-desoxylividomycine B gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Wenn Lividomycin B der allgemeinen Formel (II)
HOH3C
HO
NH, O OH
HOH2C /
HO
/; O
CH, N H2
OH
-j
OH
(ID
NH2
als Ausgangsmaterial eingesetzt wird und alle seine Aminogruppen in an sich bekannter Weise z. B. durch Acylierung, Alkoxycarbonylierung, Ary'oxycarbonylierung, Arylmethoxycarbonylierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung geschützt werden, erhält man ein penta-N-geschütztes Derivat
Eine vorzugsweise 6'-Monosulfonylierung oder 6'-Monobromiening der 6'-HydroxyIgruppe des penta-N-geschützten Lividomycin B-Derivates kann erhalten werden, insbesondere durch gleichzeitiges Schützen der beiden 4'- und 6'-Hydroxylgruppen durch Acetalisierung oder Ketalisierung, indem ein 4',6'-O-geschütztes Derivat hergestellt wird, dann durch Schützen aller oder einiger der verbleibenden Hydroxylgruppen des 4',6'-O-geschützten Derivates in an sich bekannter Weise, z. B. durch Acylieren oder Benzylieren, dann folgt Entfernen der 4',6'-Hydroxyl-Schutzgruppe aus dem Derivat und Sulfonylieren oder Bromieren der freien 6'-Hydroxylgruppe. Die Gruppe in 6'-Stellung kann dann in eine NHrGruppe einfach durch Umsetzen mit einem Metallazid, wie Natriumazid, und anschließendes Hydrieren der Azidgruppe mit Wasserstoff/Palladium oder Wasserstoff/Raney-Nickel umgesetzt werden, oder der ίο 6'-Rest kann durch Umsetzen mit Ammoniak oder mit Methylamin oder Äthanolamin in einfacher Weise in eine Aminogruppe oder eine Methylaminogruppe oder in eine 2-Hydroxyäthylaminogruppe überführt werden. Beim Acylieren der Aminogruppen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) kann die Ausgangsverbindung in an sich bekannter Weise mit einer Carbonsäure des Typs HOOCR2, in der R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, wie Phenyl, darstellt, oder mit einem bekannten reaktiven Derivat der Carbonsäuren, wie einem Acylhalogenid oder Anhydrid, in einem Lösungsmittel, wie wäßrigem Dioxan, umgesetzt werden. Ein für diesen Zweck bevorzugtes Acylierungsmittel umfaßt Acetylchlorid und Benzoylchlorid. Ist die Schutzgruppe vom Typ einer Schiff'schen Base, kann die Ausgangsverbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd nach einem zur Herstellung von Schiff'schen Basen bekannten Verfahren umgesetzt werden. Geeignete Verbindungen für diesen Zweck sind z. B. Acetaldehyd, Anisaldehyd, Tolualdehyd, p-Nitrobenzaldehyd und Salicylaldehyd.
Nachdem die Aminogruppen der Ausgangsverbindung (II) durch die Arninoschu.tzgruppen geschützt sind, um das penta-N-geschützte Lividomycin B-Derivat herzustellen, werden die 4'-Hydroxyl- und 6'-Hydroxylj> gruppe in an sich bekannter Weise durch Acetal- oder Ketal-Bildung gleichzeitig geschützt, so daß die 4'- und 6'-Hydroxylgruppen gleichzeitig durch eine einzige zweiwertige Schutzgruppe blockiert sind. Das Reagens wird mit dem aminogeschützten Derivat der Ausgangsj(i verbindung (II) vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur bis etwa 100° C in Gegenwart von katalytischen Mengen Säure, wie Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, unter wasserfreien Bedingungen, ■45 oder unter Einwirkung von Quecksilberchlorid, wenn die Reagentien eine Dithioacetalgruppe enthalten, umgesetzt
Nachdem das 4',6'-O-geschützte Derivat so hergestellt wurde, werden die verbleibenden freien Hydroxylgruppen insgesamt oder zum Teil (aber zumindest die 5"-HydroxyIgruppe) durch Acylierung oder Benzylierung geschützt Vorzugsweise werden alle verbleibenden freien Hydroxylgruppen durch Acylierung mit einer Carbonsäure oder einem bekannten reaktiven Derivat, wie dem Acylhalogenid oder dem Anhydrid als Acylierungsmittel, geschützt Für diesen Zweck kann die Acylierung in einem basischen Medium, wie Pyridin, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das bevorzugte Acylierungsmittel ist Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid.
Nachdem die restlichen Hydroxylgruppen geschützt sind, wird die 4',6'-HydroxyIschutzgruppe entfernt Dies kann selektiv durch milde Hydrolyse in Aceton oder in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, der eine geringe Menge schwacher Säure, wie Essigsäure oder verdünnte Salzsäure, enthält, geschehen, wobei die anderen Hydroxylschutzgruppen im Molekül des geschützten Derivats verbleiben. Auf diese
Weise wird die 6'-Hydroxylgruppe sowie die 4'-Hydroxylgruppe freigesetzt. Die 6'-Hydroxylgruppe hat eine höhere Reaktivität für die Sulfonierung oder Bromierung als die 4'-Hydroxylgruppe, so daß die 6'-Hydroxylgruppe gegenüber der 4'-Hydroxylgruppe während der folgenden Verfahrensstufe zur Herstellung der erfindungsgemäßen 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromderivate bevorzugt sulfonyliert oder bromiert werden kann.
Die Sulfonierung der auf diese Weise freigesetzten 6'-Hydroxylgruppe kann mit einem Sulfonylierungsreagens R4SO3A durchgeführt werden, wobei R4 eine Alkylgruppe, insbesondere eine Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Arylgruppe, insbesondere Benzyl, Phenyl und p-Toluyl darstellt und A ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom ist, um ein 6'-Sulfonylderivat herzustellen, in dem X eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet. Die vorzugsweise Alkylsulfonylierung der 6'-Hydroxylgruppe zum 6'-Sulfonylderivat kann insbesondere dadurch erreicht werden, daß das geschützte Derivai, das die freigesetzte 6'-Hydroxylgruppe enthält, mit dem Alkylsulfonylierungsmittel in einem Verhältnis von weniger als 5 Mol in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Picolin, 1 bis 24 h bei einer Temperatur bis etwa 500C umgesetzt wird. Die vorzugsweise Benzylsulfonylierung oder Arylsulfonylierung der 6'-Hydroxylgruppe kann am besten so durchgeführt werden, daß das geschützte Derivat, das die freigesetzte 6'-Hydroxylgruppe enthält, mit einem Bcnzylsulfonylierungs- oder einem Arylsulfonylierungsmittel in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Picolin, 1 bis 24 h bei einer Temperatur bis iu etwa 50° C umgesetzt wird. Das Benzylsulfonylierungs- oder Arylsulfo.iylierungsmittel kann in einem Verhältnis von weniger als 5 Mol pro Mol des geschützten Derivates des Lividomycins B eingesetzt werden.
Die Bromierung der freigesetzten 6'-Hydroxylgruppe kann bei Verwendung eines Bromierungsmittels, wie Thionylbromid, Phosphortribromid und Methansulfonylbromid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, erreicht werden. Das hier am meisten verwendete Bromierungsmittel für die selektive Bromierung einer primären Hydroxylgruppe ist das Methansulfonylbromid (Evans, Long und Parrish, »Journal of Chemical Society« (London) (1966 Seite 1627).
Das auf diese Weise hergestellte 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromderivat wird anschließend so behandelt, daß seine 6'-SuIfonyl- oder 6'-Bromgruppe in eine Aminogruppe überführt wird. Wenn das 6'-Sulfonyl- oder 6'-Brom-Derivat mit einem Metallazid, vorzugsweise mit einem Alkalimetallazid, wie Natrium- und Kaliumazid, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 400C bis etwa 120°C behandelt wird, wird die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromgruppe durch eine Azidgruppe —N3 ersetzt, die anschließend durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Platinmetalles, wie Platin oder Palladium, oder mit Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator zur Aminogruppe -NH2 reduziert wird. Ebenso kann das 6'-Sulfonyl- oder 6'-Brom-Derivat unmittelbar mit Ammoniak, Methylamin oder 2-HydroxyäthyIamin in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, bei einer erhöhten Temperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder bis zu 1500C in einer Druckflasche behandelt werden, so daß die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromgruppe direkt in die Aminogruppe -NH2 oder in die substituierte Aminogruppe -NHR umgesetzt wird, in der R Methyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet.
In der vorstehenden Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein amino- und hydroxygeschütztes Derivat des 6'-Desoxy-6'-amino-lividomycin B hergestellt, von dem die verbleibenden Aminoschutzgruppen und die verbleibenden Hydroxylschutzgruppen in der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt werden. Die Entfernung der Amino- und Hydroxyschutzgruppen kann auf verschiedene Weise erfolgen. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Aryliden- oder Alkylidengruppe ist, dann kann die Entfernung dieser Aminoschutzgruppe durch eine milde Hydrolysebehandlung des geschützten 6'-Desoxy-6'-aminoderivats mit einer Säure, wie einer wäßrigen Trifluoressigsäure, wäßrigen Essigsäure und verdünnten Salzsäure, geschehen. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, wird die Entfernung dieser
in Äiiiiiioschuizgruppe durch eine Hydrierungsbenandlung des geschützten 6'-Desoxy-6'-aminoderivats in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder durch eine alkalische Behandlung mit wäßrigem Natrium- oder Bariumhydroxid erreicht.
2r> Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann die acylartige Hydroxyl- und/oder Aminoschutzgruppe auch entfernt werden, unmittelbar nachdem die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Bromgruppe durch Einwirkung eines Metallazide in die Azidgruppe überführt, aber bevor die erhaltene 6'-Azidgruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird. Wenn die katalytische Hydrierung der 6'-Azidogruppe mit Wasserstoff durchgeführt wird, kann es sein, daß die Benzyloxycarbonyl-Aminoschutzgruppe und die Hydroxylschutzgruppe des Benzyltyps
η gleichzeitig durch die Hydrierung entfernt werden.
In jedem Fall ergibt die Entfernung der verbleibenden Amino- und Hydroxylschutzgruppe von dem obengenannten geschützten 6'-Amino-6'-desoxyderivat des Lividomycins B die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I).
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Synthese des e'-Amino-o'-desoxylividomycins B
(a) Herstellung des
Penta-N-benzyloxycarbonyl-lividomycinsB
3,18 g freie Lividomycin B-Base (Journal of Antibiotics, Band 25 (1972), Seiten 149 bis 150) und 3,18 g Natriumcarbonat werden in 100 ml Methanol suspendiert Die Suspension wird unter Kühlung mit Eis und Kochsalz mit 4,68 g Benzyloxycarbonylchlorid versetzt und für 3 h unter Eiskühlung gerührt Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rfickstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert Umfällung des Rückstands mit Chloroform/Äthyläther ergibt 5,86 g eines farblosen Pulvers ω der Titelverbmdung (Ausbeute 87%). [α]'/ +40° cl,13, Chloroform).
Elementaranalyse
berechnet fur C36H75N5O23:
C 59,57, H 535, N 5,51%
gefunden:
C 59,05, H 532, N 534%.
b) Herstellung des 4',6'-O-Benzylidenpenta-N-benzyloxycarbonyllividomycinsB
5,4 g Penta-N-benzyloxycarbonyllividomycin B, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (a), werden in 100 ml trockenem Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 7,2 ml Benzaldehyddimethylacetal und 136 mg wasserfreier p-ToIuolsulfonsäure für 3 h bei *twa 30 bis 35° C unter vermindertem Druck (10 bis 15 Mm Hg) erwärmt und umgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 100 ml wasserfreiem Methanol Ober Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 3 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und anschließend zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird aus Chloroform/Äthyläther umgefällt und ergibt 5,5 g (95%) eines farblosen Pulvers der vorstehenden Titelverbindung (b). [«J 'D a + 47,1° (cO,85, Chloroform).
gef.:
Elementaranalyse: gef.: C 61,59, H 5,77, N 5,11%
'ii ber. TUrC70H79N5O23: (c) Herstellung des
S C 61,89, H536, N 5,16%. Penta-O-acetyl-4',6'-0-benzyliden-
penta-N-benzyloxycarbonyllividomycinsB
4
i
U
1,36 g 4',6'-O-Benzyliden-penta-N-benzyloxycarbonyllividomycin B, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (b), werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 6 ml Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur zur Acetylierung gerührt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft 1,5 g (96%) weißes farbloses Pulver der vorstehenden Titelverbindung (c) werden erhalten. [«]£■ + 21° (el,Chloroform).
Elementaranalyse:
ber. für C80H89N5O28:
C 61,26, H 5,72, N 4,46%.
gef.:
C 61,19, H 5^3, N 4,43%.
(d) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyllividomycins B
1,45 g des Uvidomacin B-Derivats, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren, werden in einem Gemisch aus 15 ml Aceton, 30 ml Essigsäure und 15 ml Wasser gelöst und 3 h bei 600C behandelt, um die Benzylidengruppe zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der weiße Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft, um in 94%iger Ausbeute 1,26 g eines weißen Pulvers der vorstehenden Titelverbindung (d) zu erhalten, [λ] "+23" (el,Chloroform).
Elementaranalyse
ber. für C73H8SN5Oa:
C 59,11, H 5,79, N 4,73%
C 59,18, H 5,6/, N 4,80%
(e) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-o'-O-tosyllividomycins B
960 mg des Lividomycin-B-Derivates, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (d), werden in 20 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und auf -100C abgekühlt.
ίο Die Lösung bleibt nach Zugabe von 625 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid über Nacht bei derselben Temperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit 03 ml Wasser versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. 1,0 g (94%) der weißen farblosen pulverigen Titelverbindung (e) werden erhalten, [λ] ϊ + 29,5° (c 034 Chloroform).
ber. für C80H9I N5O30S:
C 58,78, H 5,61, N 4,28, S 1,96%.
gef.:
C 58,95, H5.41, N 4,34, S 2,11%.
(0 Herstellung des Penta-O-acetyl-6'-azido-penta-N-benzyloxycarbonyl-e'-desoxylividomycinsB
500 mg Lividomycin-B-Derivat, hergestellt nach dem jo vorstehenden Verfahren (e), werden in 12,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 200 mg Natriumazid 4 h bei 600C umgerührt. Nach Zugabe von 100 ml Chloroform wird die Lösung dreimal mit gesättigter wäßriger Kochsalzr, lösung und dann dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen der Lösung ergab einen weißen Rückstand, der aus Benzol/n-Hexan umgefällt wurde. 435 mg der vorstehenden Titelverbindung werden in einer Ausbeute von 95% erhalten, [λ] '„'+ 27,5° (c 1, Chloroform).
Elementaranalyse
ber. für C73H84N8O27:
C 58,24, H 5,62, N 7,44%
gef.:
C 58,10, H 5,70, N 7,41%.
(g) Herstellung des
e'-Amino-e'-desoxylividomycins B
360 mg des Lividomycin-B-Derivats, das nach dem vorstehenden Verfahren (f) hergestellt wurde, wird in 15 ml 5%igem ammoniakalischem Methanol gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, um die Acetylgruppen zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert 300 mg des erhaltenen
ω Rückstands werden in einem Gemisch aus 44 ml Dioxan, 03 ml Eisessig und 22 ml Wasser aufgenommen, und die Lösung wird nach Zugabe von 0,03 g Palladiummohr mit Wasserstoff bei 3 bar Druck hydriert, um die Azidgruppe zu reduzieren und die Benzyloxycarbonylgruppen zu entfernen. Das Reaktfcnsgemisch wird filtriert und eingedampft Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung wird an einer Säule mit einem schwachen
Kationenaustauscher Chromatographien, der im wesentlichen aus einem dreidimensionalen, vernetzten Dextrangel mit Carboxymethylresten als schwachen Katioiienaustauschergruppen (NF^+-Form) besteht. Es wird mit wäßrigem Ammoniak zunehmender Konzentration (von 0 bis 03 n) eluiert. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung werden gesammelt und eingedampft und ergeben 110 mg (75%) eines farblosen Pulvers. Diese Substanz ergibt einen einzigen Fleck bei der Papierchromatographie mit Rf 0,5 (unter der Annahme, daß die freie Base des Lividomycin B Rf 1,0 zeigt) unter Verwendung von (6:4:3:1) n-Butanol-Pyridin-Wasser-Essigsäure als Elutionsmittel. [«]; + 52° Cc
Elemerdaranalyse
De^rC23H46N6Oi2 · H2O:
(5^,80, H 7,86, N 13,63%
CMÄ H 7,98, N 13,93%.
Beispiel 2
Synthese des
ö'-Methylamino-e'-desoxylividomycinsB
500 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-6'-0-tosyllividomycin B, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 (e), werden in 10 ml Methanol, das 30% Methylamin enthält, gelöst, und das Gemisch wird 5 h bei 500C gerührt, uir die Austauschreaktion zum Ersatz der 6'-Tosylgruppe gegen die 6'-Methylamingruppe zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft 360 mg des weißen Pulvers werden in einem Gemisch aus 5 ml Dioxan und 2 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von 0,04 g Palladiummohr hydriert, so daß die restlichen Amino- und Hydroxylschutzgruppen entfernt werden. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und konzentriert und der Rückstand in Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird mit Hilfe des vorstehend genannten schwachen Kationenaustauschers unter Eluieren mit wäßrigem Ammoniak zunehmender Konzentration (von 0 bis 03 n) chromatographiert Die wirksamen Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden gesammelt und eingeengt und ergeben 120 mg (62%) eines farblosen Pulvers der [<*]'„>+W (c 1, Wasser). NMR (in D2O): τ 7',23 (3 H, Singulett, N-CH3).
Elementaranalyse
ber. für C24H48N6Oi2 ■ H2O:
C 45JO1 H 7,99, N 1332%
gef.:
C 45,61, H 8,21, N 13,48%.
Beispiel 3
Synthese des 6'-Desoxy-6'-(2-hydroxyäthylaminoj-lividomycins B
100 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-6'-O-tosyllividomycin B, hergestellt gemäß Beispiel 1 (e), werden in 1,8 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,25 ml Äthanolamin versetzt Das Gemisch wird in einer Ampulfle 40 h auf etwa 500C erhitzt, und das Reaktionsgemiseh wird dann eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Das erhaltene weiße Pulver wird im folgenden wie im Beispiel 2 behandelt, um 15 mg (37%) eines farblosen Pulvers der Titel verbindung zu erhalten. [«] ? + 63° (c 1, Wasser).
Elementaranalyse
ber. für C25H5ON6Oi3 · H2O:
C 45,45, H 7,93, N 12,72%
gef.:
C 4534, H 7.83, N 12,55%.
Beispiel 4
(a) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-ö'-brom-e'-desoxylividocinsB
180 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxyciirbonyllividomycin B, hergestellt gemäß Beispiel 1 (d), werden in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabc Vüfl 28 ing meiiiaiisuiiuiivibruiiiiü IC ii bei Raumtemperatur gerührt, um die 6'-Bromierung zu bewirken. Das Reaktionsgemiseh wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert 175 mg (93%) eines farblosen Pulvers werden erhalten und als Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-e'-brom-e'-desoxylividomycin B identifiziert.[a] Jf +28° (ti,Chloroform).
J0 Elementaranalyse
ber. für C73H84N5O27Br: Br 5,19%
gef.: Br 530%
(b) Herstellung des Penta-O-acetyl-ö'-azido-penta-N-benzyloxycarbonyl-e'-desoxylividomycinsB
150 mg des geschützten 6'-Bromderivats des Lividomycins B, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 4 (a), (Gesamtausbeute 69,4%, berechnet auf eingesetztes Lividomycin B) werden in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst Nach Zugabe von 60 mg Natriumazid wird die Lösung wie in Beispiel 1 (f) weiterverarbeitet 135 mg (92%) vorstehender Titelverbindung (Beispiel 4 (b)) werden erhalten.
Diese 6'-Azidoverbindung wurde wie in Beispiel 1 (g) weiterbehandelt, wobei ebenso eine Ausbeute von 75% an dem gewünschten 6'-Amino-6'-desoxyIividomycin erzielt wurde. Gesamtausbeute 48%, berechnet auf eingesetztes Ausgangs-Lividomycin B.
Beispiel 5
Synthese des 6'-Amino-6'-desoxylividomycins B
(a) Herstellung des Penta-N-p-methylbenzyliden-4',6'-O-p-methylbenzyliden-lividomycinsB
Zu einer Suspension von 380 mg Lividomycin-B-Base in 20 ml eines Gemisches aus Wasser und Methanol (1:8) werden 500 mg p-Tolualdehyd gegeben, und die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird Filtriert und getrocknet und ergibt 250 mg eines Pulvers. Dieses Pulver, identifiziert als das Penta-N-p-methylbenzyliden-Kvidomycin B, wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird mit 500 mg p-Tolualdehyddiäthyldithioacetal, 700 mg Quecksilberchlorid, 500 mg wasserfreiem Cadmiumcarbonat und mit einem Molekularsieb versetzt; die resultierende Suspension wird 10 h gerührt Die Suspension wird filtriert, das Filtrat eingedampft und
der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, das Cadmiumjodid enthält, gewaschen, Ober wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 230 mg (30%) der Titelverbindung (a) zu ergeben.
(b) Herstellung des Penta-O-acetyl-penta-N-p-methylbenzyliden-'t'.e'-O-p-methylbenzyliden-
lividomycins B
500 mg des Lividomycin-B-Derivates, hergestellt gemäß Beispiel 5 (a), werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 500 mg Essigsäureanhydrid in ähnlicher Weise wie bei dem Verfahren des Beispiels 1 (c) behandelt Nach dem Verdampfen des Reaktionsgemischs wird der Rückstand in Chloroform gelöst Die Lösung wird mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, übei wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 565 mg (96%) der festen Titelverbindung (b) eingedampft
(c) Herstellung des Penta-O-aceryl-penta-N-p-methylbenzyliden-e'-O-tosyllividomycinsB
1,2 g des Iividomycin-B-Derivates, hergestellt gemäß Beispiel 5 (b), werden in einem Gemisch aus 15 ml Aceton, 30 ml Essigsäure und 15 ml Wasser gelöst und für drei Stunden auf 600C erwärmt Das Reaktionsgemisch wird zu einem festen Rückstand eingedampft der in 30 ml einer Mischung aus Wasser/Methanol (1:8) gelost wird. Zu der so erhaltenen Lösung werden 1 g Natriumcarbonat und 700 mg Tolualdehyd hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wassei gewaschen und getrocknet Die so erhaltene feste Verbindung wird mit p-Toluolsulfonsäurechlorid ir ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (e) tosyliert, um dit Titelverbindung (c) mit 930 mg (74%) Ausbeute zi ergeben.
Elementaranalyse
gefunden:
C 6533, H 6,15, N 4,53, S 2,09%
berechnet für C80H9IN5O20S:
C 65,16, H 6,22, N 4.75, S 2,17%
(d) Herstellung des
6'-Amino-6'-desoxylividomycins B
530 mg des geschützten 6'-Tosylderivats des Lividomycins B, hergestellt gemäß Beispiel 5 (c), werden in 15 ml Methanol gelöst, mit Ammoniak gesättigt und 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, um die 6'-Tosylgruppe durch die Aminogruppe zu ersetzen sowie die Acetyl und p-Methylbenzyiidengruppen zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und bis zur Trockne eingeengt Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird mit einem wie vorstehend beschriebenen schwachen Kationenaustauscher (Ammonium-Form) wie in Beispiel 1 (g) Chromatographien um 110 mg (50%) des 6'-Amino-6'-desoxylividomycins B zu ergeben. Gesamtausbeute 11%, berechnet auf das eingesetzte Ausgangs-Lividomycin B.
909 585/191

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    R-HN-CH2
    OH
    CH2NH1
    in der R Wasserstoff, Methyl oder 2-Hydroxyäthyl bedeutet, und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Lividomycin B-Derivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    A) Lividomycin B in an sich bekannter Weise in ein an den fünf Aminogruppen übliche Schutzgruppen tragendes penta-N-geschütztes Lividomycin B überführt,
    B) die in Verfahrensstufe A) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein an den Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' als cyclisches Acetal oder Ketal geschütztes, penta-N-geschütztes Lividomycin B überführt,
    C) die Hydroxylgruppen in den Positionen 6,2", 5", 3'" und 4'" oder zumindest die Hydroxylgruppe in der Position 5" in an sich bekannter Weise durch Acylierung oder Bcnzylierung schützt,
    D) aus dem in Verfahrensstufe C) erhaltenen, auch an den genannten Hydroxylgruppen Schutzgruppen aufweisenden Lividomycin B die cyclische Acetal- oder Ketalgruppe in an sich bekannter Weise hydrolytisch abspaltet,
    E) die in Verfahrensstufe D) erhaltene Verbindung mit ungeschützten Hydroxylgruppen in den Positionen 4' und 6' mit weniger als 5 Mol eines Alkyl-, Aryl- oder Benzylsulfonylhalogenids in einem basischen Lösungsmittel während 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur bis etwa 50° C umsetzt oder in an sich bekannter Weise in die entsprechende 6'-Brom verbindung überführt,
    F) den in Verfahrensstufe E) erhaltenen 6'-O-Sulfonsäureester oder die 6'-Bromverbindung entweder
    Fi) mit einem Metallazid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 4Ci6C bis etwa 12(TC umsetzt und die erhaltene 6'-Azidoverbindung direkt oder nach Abspaltung von Hydroxyl- und/oder Aminoschutzgruppen in an sich bekannter Weise reduziert oder
    F2) mit Ammoniak, Methylamin oder 2-Hydroxyäthylamin in einem organischen Lö1. β'-Αητίπο-β'-άββοχν-, 6'-Methylamino-6'-desoxy- und 6'-(2-HydroxyäthyIainino)-6'-desoxy-Iividomycin B der allgemeinen Formel
    sungsmittel bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder bis zu 1500C unter erhöhtem Druck umsetzt und
    G) sämtliche noch vorhandenen Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abspaltet und die 6'-Amino-6'-desoxylividomycine B gemäß Anspruch 1 gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt
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