DE2411504A1

DE2411504A1 - Ein neues 6'-deoxy-6'-substituiertes oder unsubstituiertes amino-lividomycin und dessen herstellung

Info

Publication number: DE2411504A1
Application number: DE2411504A
Authority: DE
Inventors: Osamu Tsuchiya; Hamao Umezawa; Sumio Umezawa; Isamu Watabene
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1973-03-13
Filing date: 1974-03-11
Publication date: 1974-09-26
Also published as: DE2411504C3; GB1431005A; DE2411504B2; FR2221440B1; FR2221440A1; JPS49116039A; JPS553358B2; US3956274A; SE409459B

Description

HOvTIN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU KAI No» 14-22, 3-ΰΙιοΐρ,Θ, Karaiosaki, Shinagawa-ku,

SIn neues 6' ^l --äsoxy-G* -substituiertes oder ut)substituiertes Amiiio-r.lividomycin und .dessen. Herstellung . .

Die Erfindung betrifft ein neues 6^f~c!eo>:y-6'-substJ.tuiertes oder unsubstitiiierten Aruinc-lividoniycän, welches ein neues Derivat des Liviao-mycina ist und zur therapeutischen Behßndlunn; von Infektionen durch gram-positive, und graißvnefcative ■ Bakterien_r einschließlich drogejoresisteriter Brt.kterieri geeignet ist. Diese Erfindung betrifft fey-yiei" ein Verfahren zur Heir.tellunp der neuen Verbindung S'-d^oy-6' -Kubstituiei-'tes oder imsubs'tituiertss Amir-o-livido/nyc in.

ATninop,lyco.?idische Avitibiotikaa wie die Kanamycine, Neamine

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- >·■;: -·. - . y .-■■■'·' COPY

241Ί504

und Ribostamycin (The Journal of Antibiotics, 1970, -; · Band 23, No." 3, Seiten 155 bis 161 und No. 4, Seiten · ■: : 173 bis 183) sind bekannt und sind weit verbreitete wertvolle chemotherapeutische Wirkstoffe, Aber arzneimittel-" resistente. Stämme, die resistent sind zu diesen bekannten aminogly'cosidisciien Antibiotikas, sind in den letzten - -*· Jahren aiif getreten. Demgemäß wurde der Mechanismus der '. .-Resistenz dieser arzneimittelresistenten Bakterien zu den ' bei'anntcn aminoglyc ο sidischen Antibiotikas untersucht, H. Umezawa und andere fanden,-daß einige vom Patienten ■ isolierte Stämme gram-negativer Bakterien, die den-".^: R-Faktor tragen, Staphylococcus aureus und Pseudbmonas · aeruginosa resistent zu Kanamycinen sind und daß aufgrund des ftesistenzmechaniSEius diese* kanamycinre&istenten Stämme ein Enzym produziert v/ird, das die 3' -Hydroxylgruppe des Kanamycin phosphoriliert und mit Hilfe der -Phosphortransfsrinaktiviert ( Science, Band 157-(1967), Seite 1559).

Daher haben H. Uaezawa und andere synthetisch 3'-deoxy~ ·. kanamycin, v/orin die 3'-Hydroxylgr^Tuppe des KanamycinirioleköJ.s entfernt war, sovrie das 3¹ ,V-dideqxykananycin Bj 3^f ,4'~äidecxyneamin und das 3*",4^r~dideoxyribo jnycln hsrge-. stellt (Journal of Antibiotics, Serie A (.1971), Band 21 Seiten 274 bis 275; Band 24 <197i), Seiten 485 bis 487;-^; · Band 24, Seiten 711 bis 712 und Band 25 (1972),·Seiten 613 bis 617). 3-'"-Deoxyltsnamycin; 3* »A¹ -Dideoxykansnsycin B;'. und 3¹ ^'-bideoxyneamin sind [regen die obe:i erv;ähnten kanaip.yoinresistenten 'Stämne vrirksara, aber 3',4^f-Dideoxyribo . .starayein kann durch einige Phosphortransferase produzierende Stärar-.o inaktiviert werden. Vieiterhin vrarde gefunden, daß diese Dcoxyderivate e'er aminoglycosidischcii .-·.-" Antibiotikas inaktiv ^egen eine andere Art von kanamycin-

resistenten Stärimen sind, vie das

Ü09839/1028 ^: --t-₃ _

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Escherichia coli K-12, R-5 und Pseudomonas tieruginosa GN-315, die von Patienten, isoliert vairden; diese Stämme· stellen ein Enzym her, das die 6'-Aminogruppe der genannten Beoxyd.erivate acetylieren kann. Demgemäß haben H. Uraezawa u.a. 6^!-N-al3;yliert:e Derivate der·.genannten Deoxyverbindungen synthetisiert, die v/irksam sind gegen E. colie K-12, R-5 und P. aeruginosn GN-315 ("Journal cf Antibiotics», Band 25 (1972) No. 12, Seiten 743 bis '/'#).

Lividomycin B ist eines der bekannten arainoglycosidische:?. Antibiotikas '(«The Journal of Antibiotics», Band 24 (1971) , Seiten'333 bis 346 j und B-nd 25 (1972), Seiten 149 bis 150).- Lividomycin-B hat weder die 3'-Hydroxylgruppe, poch die'oV-Aminogruppe in seinen Molekül und ist gegsn ^ie •genannten kanaraycinresistenten Biikterien v/irksaia. Die' antibactericide Wirksamkeit des Ljvidornyciii B soll weiter gefen kanamycinempfindliche \vie kanamycinrssistente Baktei'ien verstärkt werden. . ■ ,'

Eine Aufgabe dieser Erfindung ist es ein v/eiteros neues und viertvolles Derivat des Lividomycin B zu schaffen, das eine verstärkte antibacterizidischo Wirkung gegen die kanamyc in einpf indlichen sov;ie gegerj'cli e kanamyc inres 5 stenten Bakterien zeigt. Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist es ein neuss einfaches synthetisches "verfahren mit günstigen Ausbeuten zur Herstellung eines neuen va:ä vrortvollen Derivates dor Lividomycin B zu schaffen. Weitere Aufgaben dieser Erfindung vferden in dsr folgenden Beschreibung erläutert.

Es wurden- ausgedehnte Untersuchungoii durchgeführt um dis Hydroxy- and Aminogruppen des Lividomycin'B-Moleküls ver—

_ 4 ^ A0983 9/102 8

- copy

schiedenartig zu modifizieren,' so daß ein solches neues
Derivat des Lividomycin B eine wertvolle verstärkte antibakterizidische Wirksamkeit zeigt. Aufgrund dieser ausgedehnten Forschung wurde gefunden, daß der Ersatz der
6'-Hydroxylgruppe des Lividomycin B mit einer Aminogruppe das Lividomycin B mit einer beträchtlich verbesserten
antibacterizidischen Wirkung gegen die kanamycinempfindlichen und -resistenten Bakterien ausstattet. Es wurde gefunden, daß ein 6'-Deoxy-6¹-substituiertes oder unsubstituiertes
Aminolividomycin B hergestellt werden kann durch Schützen der funktioneilen Gruppen außer der 4¹- und e'-ffydroxyl-^ gruppen des Lividomycin B durch Acylierung, Alkoxycarbonylierung, Aryloxjrcarbonylierung, Arylraethoxycarbonylierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung aller Aminogruppen des Lividomycin B; Umwandlung in an sich bekannter Weise der 6'-Hydroxylgruppe des geschützten Derivates clec Lividomycin B in eine substituierte oder unsubstitulsrte
Aminogruppe, und dann Entfernung üer verbleibenden Schutzgruppen, um das gesuchte 6'-Deoxy-6'-substituierte oder
unsubstituierte Aminolividomycin B herzustellen.

Aufgabe der Erfindung ist daher eine neue und wertvolle
Verbindung 6 '-Deo::y-6' "Substituiertes oder unsubstituiertes Amino-lividorr^cin B und deren pbarmakologisch verträgliche Säureadclitionssalze der allgemeinen Formel I

• ~ 5 -

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% CÖPt

-Ji-

HOII2

(D

15"'

ψ CII₂NH₂ ,._1ιΑ·
1\ OH
HO V-

2"

ι
WH

in der R eine. »Imino^ruppe -KH₉ oder eine Alkylaniino/rruppe der Formel IiHR^ ist, in der R^ eine Alkylgruppe mit .1 -■ 4 Kda'janstoffatomon oder einen 2-IIydroxyläthylrßst darstellt.

Air. Eeispiels für die erfindunrsgemäßo neue Erfindung der allgemeinen Formel I seien die weiteren speziellen Verbii'j düngen angeführt:

(1) e'-Ajiiino-u'-deoxylividoi^cin E (in der Formel (l): R- ist NH₀).

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COPY

(2) G'-Deoxy-ö'-nethylarainolivido.mycin B (in der Formel (I): R ist TiHCH₃).

(3) 6^t-Deoxy-6^!-(2-hydroxyäthylaiT:ino)lividosiycin B (in der Forme?.. (I): R ist

Beispiele für pbarmrikologisch verträgliche Säureadditionssalze der neuen 'erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (I) sind Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Ac etate, Mai eate, Fumarate, Suec inate, Tartrate, Oxalat e, Citratej Methansulfonate und Äthansulfonate.

Die physikalischen und biologischen Eigenschaften 'der erfindungsgemäßen neuen Wrbindungeii sind wie folgt: Die erfindungs genial) en Verbindungen der allgemeinen Formel (l) zeigen nicht r.ur eine antibakterizide ¥irkun-g die se ■ hoch ist 'wie die der entsprechenden Stabverbindung Lividonrycin B gegen verschiedene grarn-j)ositive und gram-negative Bakterien, die empfindlich sind zu Lividomycin B* sondern sie zeigen auch eine hoho antibacterizide Wiricung gegen dj. kanamycinreiuistsnten Stämme des Star)hvlococcus aureua, Escherichnia coli und Pse^j-domonas £^2*£lQ2Ji!£ ^so-^rfis

^guponiae und Salmonslla typhosa.

Die Minimuniirihibitionskonzentration (mcg/cil) d.es .'

ö'-amino-ö'-deoxylividomycin B, 6'-deoxy-6^T-methylai:};i.nolivido.T.ycin B und o'-deo^-e'-^-hydroxyathylamino) lividomycin B gegen verschiedene Mikroorgenismen χρλγΖβ nach der Staiidardserlenverdüiinungsmethode mit Hähragar in einem Inkubator bei 37° n&ch 18 Stunden (bei Ifycobacterius) smagmalis ATCC 607 nach 48 Stunden) Inkubation bestiinmi;. Die Minimumijihibitionskonxerrcration (mcg/ml) des Neomycin und des Lividomycin B wurde zum Zv/ecke des Vergleiches in der selben V'eiso bestimmt. Der antibacterizide Bereich der-.-. einschlägigen Substanzen ist in der folgenden Tabelle aufrc-

^zelet. ^ 409839/1028

'- COPY

■· ■ Tabelle I , '' ': ■ ' , , , ■;■ .

Der antibacterizi.de Bereich des G'-amino-e'-deoxylividomycinB (ALVB), 6'-deoxynethvlamirjolividomycin B (MALVB), e'-deoxy-S'-ia-hydrpxyäthylaminoJlivxdomycin Neomycin (NM) und Lividomycin 3 (LVB). ·

•6'-

B (HALVB),

* DroKenresistenter,von Patienten isolierter, Stamm *-* 48 Stunden Inkubation

	R-5	3038	Proteus rettgeri GN 311	7-Ar	IV ni muKiinhibit iohsiconzentration	■{•IALVD	HALV3	-·■ ( mcg/ml)	-I	LVB
Test Organismen	" " ML 1629*		^!I GN 466		ALVB	<0.20	0.39	NM	1.56
Staphylococcus aureus FDA 209 P	^I! ML 1630·				<0.20	6.25	25 .	0.39	1.55'
'Sarcina lutea PCI 1001	ML 1410			' 0.70	<0«20	<0.20	0.78	<0.20
Bacillus subtilis NRRL B-558	II (I ' tt C fj			<0.20	0.73	0.78	<0.20	1.56
Klebsieila onauiaoniae PCI 602	" " " LA 290 R			0,78	.1.56 .	3.12	0.78	6.25
type 22 #	. <I tt 11 !I TJ			1.56	0_u78 ,	1.55	>·ιοο'	0.70
Salmonella typhosa T-53	tr tt ti ό			0.39	3.12	■ 3.12	0.78	3.12
Escherichia coli NIHJ		81		0.7Γ.	• 0.73	1.56	1.56	1.56
" " K-12		55*	MycobactGrium sraegnatis ATCC 607**	0.78	1.56	1.56	1.56	1.56
	56'	0.39	>100	>100	0.73	>100
	64	50	. >100	. >100	100	>100
	" " C 600 &135	50	3.12	3.12	>100	6.25
	W 677	1.56	>100	■ >100	6.25	>100
" " JR 66/?7 67	100	1.56	1.56	>100	3.12
" ^1: J 5 R 11-2	1.56	1.56	0.78	0.78	3.12
Pseudomonas aeruginosa A 3	• 0.39	0.73	1.56	0.78	3.12
. " No.12	0.78	0.73	1.56	• 0.39 .	3.12
" " GM 315*	0.7 S	0.78	' 1.56	0.73	3.12
71-13-1	0.7 δ-	3.12	6.25	■ 0.78	6.25
	1 ο 56 .	100	>100	>100	>100
25	3.12	6.25	50	6,25
1,56	0,73	0.78	25	25
0.73	3.12	12,5	3.12	50
25	>1CO	. >100	100	>mo
100	25-	25	>100	ICO
1.56	2.5'	50	50	1.56
25	12.5	6.25	50	.3.12
3.12	<0.20	<0.20	3.12	0.3S ■
<0.20		■, <0.20

cn CD

- 8

Die vorstehende Tabelle zeigt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine wesentlich höhere antibacterizide Wirkung gegen einige besondere Bakterienarten und -stamme aufweisen als die Stammverbindung Lividomycin

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind von geringer Toxizität zu Tier und Mensch; ein LDp-Q-Wert von etwa .50 mg/kg nach intravenöser Injektion der Verbindung in Mäuse wird beobachtet. Außerdem zeigen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe antibacterizide Wirkung gegen verschiedene gram-positive und gram-negative Bakterien, einschließlich gegen die kanamycinresistenten Stämme, so daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Infektionen durch gram-positive und. grain·- negative Bakterien geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, intraperitoneal, intravenös oder intramuskulär in ,jeder bekannten pharmazeutischen Form und in ähnlicher Weise v/ie Kanamycin verabreicht werden. Zum Beispiel kann die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) oral in jeder bekannten pharmazeutischen Form verabreicht werden. Beispiele der pharmazeutischen Formen für die orale Verabreichung sind Pulver, Kapseln, Tabletten und Sirup» Geeignete Dosen der Verbindung für die wirksame Behandlung von Bakterieninfektionen liegen in dem Bereich von 0,25 bis 2 g pro Person pro Tag bei oraler Verabreichung. Vorzugsweise v/erden diese Dosen in drei bis vier Teilen pro Tag verabreicht. Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch durch intramuskuläre Injektion in Dosen von 50 bis 200 mg pro Person ein bin zweimal am Tag verabreicht werden. Weiterhin kann diese erfindungsgemäße Verbindung für die äußere Behandlung .formuliert werden in Salben, die die erfindungsgemäße Verbindung in einer Konzentration von 0,5 bis 5 Gew,~?'o in einer bekannten Salben™

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grundlage wie ζ,Β. Polyäthylenglykol enthält.

Weiter wurde gefunden:

Wenn Lividomycin B der allgemeinen Formel (II)

HOH₂C

(II)

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als Ausgangsmaterial benützt wird und all dis Aminogruppen des Lividomycin B durch Acylierung, Älkoxycarbonylierung, kry'lo^.yoa,Y¹oonjl.i.eT\xn.g₁ Arylmethoxycarbonylierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung in an sich bekannter "Weise geschützt ■werden und damit ein penta-N-geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (lila) ermöglichen,

HOH₂C

CII₂IJHCOR₂

CH-N=CHR-J /I

KIlCOR₂
(or N=

(IHa)

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- yr- ■

in der Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkoxylgruppe, eine Aryloxygruppe oder eine. Arylmethoxygruppe bedeutet wie z.B. eine Benzyloxygruppe; und R₇, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist, dann kann die 6'-Hydroxylgruppe des genannten penta-N-geschützten Derivates der allgemeinen Formel (lila) sofort entweder in die Aminogruppe -NH₂ durch Sulfonilierung oder Halogenierung der genannten 6'-Hydroxylgruppe und anschließender Behandlung der resultierten 6'-Sulfonestergruppe oder der 6'-Halogengruppe mit einem Metallazid und anschließender Hydrierung der so gebildeten Azidgruppe, oder in eine Aminogruppe -NHR,. (die substituiert oder unsubstituiert sein kann)

durch Sulfonylierung oder Halogenierung der genannten 6'-Hydroxylgruppe und dann Umsetzung der erhaltenen 6'-Sulfonestergruppe oder 6'-Halogengruppe mit Ammoniak, einem ■ niederen Alkylamin oder Äthanolamin, verwandelt werden_c Wenn die Sulfonylierung oder Halogenierung der 6'-Hydroxylgruppe durchgeführt wird, kann jedoch die 5' '-Hydroxylgruppe auch sulfonyliert oder-halogeniert werden, da die 5"-Hydroxygruppe eine primäre Hydroxylgruppe ist und eine ebenso hohe Reaktivität hat als die 6'-Hydroxylgruppe, so lange die 5".-Hydroxylgruppe nicht blockiert ist. Gelegentlich wird die 5"-Sulfonsäureester- oder die 5"-Halogengruppe gebildet und. durch die darauf folgende Umsetzung mit einem Metallazid oder mit Ammoniak oder einem Amin wird ein 5"~Deoxy-5"-aminoderivat des Lividomycin B hergestellt, das für die Aufgabe der gegenwärtigen Erfindung ungeeignet ist. Damit wird die Ausbeute des gesuchten Produktes der allgemeinen Formel (I) reduziert und man muß sehen, daß die Bildung des 5"-sulfonyliertem oder 5"-halogenierten Derivats des Lividomycin B so weit wie möglich unterdrückt wird und das penta-N-geschützte Derivat des Lividomycin B der allgemeinen Formel (lila) sollte vorzugsweise so

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weit wie möglich an der 6^!-Hydroxylgruppe sulfonyl.!ert oder halogeniert sein, um das gesuchte 6'~Deoxy-6^!-aniino~lividomycin B der allgemeinen Formel (l) in annehmbarer Ausbeute zu erhalten.

Es wurde nun gefunden, daß eine vorzugsweise 6'-Monosulfonylierung oder 6'-Monohalogenierung der β'-Hydroxylgruppe des penta-N-geschützten Lividomycin B-Derivates der allgemeinen Formel (lila) erhalten werden kann, insbesondere durch gleichzeitiges Schützen der beiden 4'- und β'-Hydroxylgruppen durch Acetalierung oder Ketalierung in der Art, dai3 ein 4',6'-0-geschütztes Derivat der allgemeinere Formel (IVa) hergestellt wird,

- 13 -

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24115OA

,OH₀C

'■j ₀

HCOR₂

JUICOP,,

tr-~-\

(or

OH

0.

(of CJi₀N-CIR,,) /Y

?¹¹ \ .V

K]^CO5.₂ (or

(IVa)

m der R _unc^ |> ^j₀ vorstehende Bedeutirn-r haben. \m.O Y eine Zyklohexylidengruppe ist oder einen Tetrahydropyrsnylrest der Formel

/ γ

ist, oder eine Gruppe der Forr.iol dar-

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stellt,

^ρ\/

P¹

in der P und P¹ je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe ist,

dann durch Schützen aller oder eines Teiles der verbleibenden Hydroxylgruppen des 4^f,β'-O-geschützten Derivates der allgemeinen Formel (IVa) durch Acylierung, Benzylierung'oder Tetrahydropyranylierung in an sich bekannter Weise,um ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (IVb) herzustellen,

OH₀C HHCOR₀ (od. K-CIIR-,)

γ /' \ / \ NHCOF...

NIICORo (od. K=CiIP.

, O _x

OZ

\ (od. IJ-CIIR₃)

(IVb)

/ OZ

'CH₇NHCOR₇

•\y

zo>pz

(oeL CH₇K-CHR₃) /;'

₂ (cd. Kr=CHR₃)

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- 15 -

-'16 -

in der R₉, R_x und.Y die vorstehende Bedeutung haben und Z ein Wasserstoffatom, ein Acylrest, eine Benzylgruppe oder eine Tetrahydropyra^lgruppe der Formel

bedeutet,

dann Entfernen der 4^!,6'-Hydroxylschützenden Gruppe-Y-von dem Derivat der allgemeinen Formel (IVb) und Sulfonyl!erung oder Halogenierung der 6'-Hydroxylgruppe,die so freigesetzt wurde, um ein Derivat der'allgemeinen Formel (Va) herzustellen

- 16

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NHCOR

—,— 0

WHCOR,

(od. N=CIlR₃)

(oc/. CH₉N=CHR.) Λ'

I '

ι NHCOR,

, N=CRR₃)

NHCOR₂

j (od. N=CHR

OZ

(Va)

in der Ro und R-, und Z die vorstehende Bedeutung haben und X eine Alkylsulfonylgruppe, eine Arylsulfonylgruppe oder eine Halogengruppe ist. Die Gruppe X an der 6'-Position des Derivates der allgemeinen Formel (Va) kann daraufhin in eine Aminogruppe -NHp in einfacher Weise durch Umsetzung mit-einem

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Metallacid wie Natriumacid und anschließender Hydrierung der Acidgruppe -N, mit Wasserstoff -palladium oder Wasserstoff-Raneynickel umgesetzt werden, oder der Rest X kann auch in einfacher Weise in eine Amiriogruppe -NH₂ oder eine niedere Alkylaminogruppe oder in eine 2-Hydroxyäthylaminogruppe verwandelt werden durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin oder mit Äthanolamin.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es daher ein Verfahren zu schaffen für die Herstellung eines 6'-Deoxy-6^f-substituierten oder unsubstituierten Aminolividomycin B der allgemeinen Formel I

- 13 -

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-VS-

(D

NH₉

in der R eine Aininogruppe -NHo oder eine Alkylaminogruppe dar Formel -KHR... darstellt, in. der R₁ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine S-Etydroxyläthylgruppe "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß alle Aminogruppe das Lividomycin I' durch Acylierung, Alkoxycarbonylierung, Aryloxycarbonylierunr.» Arylmethoxycarbonylierung, Alkylidenierung o.der Arylidenierur>g geschützt werden, um ein penta-N-geschütztes Derivat herzustellen von der allgemeinen Formel (III)

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HOH₀C 2

NHCOR,

NIICOR,

oder von der allgemeinen Formel (III¹)

(III)

- 20

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HOH₂C

OK

H-CHR₃

K=CHR₃

in der R₂ ein ¥asserstoffatom, einen Alkylrest (z.B. eine Alkylgruppe von 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Butyl, Propyl und Pentyl), einen Arylrest (z.B, Phenyl) einen Alkoxy!rest (z.B. eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Äthoxyl, t-Butoxyl und t-Arayloxyl), eine Aryloxygruppe (z.B. Phenoxy) oder eine Arylmethoxygruppe (z.B. Benzyloxy und p-nitrobenzyloxy) bedeutet, und FU eine Alkylgruppe ist (z.B. eine AlkylgrupOe mit 1-6

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~ 2*1 —

Kohlenstoffatomen v/ie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Pentyl) oder eine Arylgruppe (z.B. Phenyl, Tolyl, para-Methoxyphenyl oder o-Hydroxyphenyl), dann Acetalierung oder Ketalierung der 4¹- und 6'-Hydroxylgruppen des penta-N-geschützten Derivates der B'ormel (ill) oder (ill¹)» um ein 4^f ,6^f-O-gescliütztes Derivat der allgemeinen Formel (XV)

• NIlCOR,

A
/CH₀HfICoR₀

OH

(IV)

HHCOR,

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- 22 -

oder der allgemeinen Formel (IV) herzustellen

=CHR₃

HO

,OH

-„ O

in der R^ und R^ die vorstehende Bedeutung haben; und Y eine zyklohexylidengruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe der Formel

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- 23

oder eine Gruppe der Formel

darstellt, in der P und P^f je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe (z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl) oder eine Arylgruppe (z.B. Phenyl, Toluyl, p-Methoxyphenyl, o-hydroxyphenyl) bedeutet,

dann Schützen aller oder einen Teil der verbleibenden Hydroxylgruppen des 4¹,6'-0~geschützten Derivates der allgemeinen Formel (IV) oder (IV) durch Acylierung, Benzylierung oder Tetrahydropyranylierung_tum ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (IV")

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NHCOR,

/j /CII₀NIiCOR₀

zo \Y^S

.HHCOR

(IV")

KHCOR

herzustellen, oder der allgemeinen Formel (IV")

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(IV"¹)

in der R₀, R₇ und Y die vorstehende Bedeutung haben; und Z ein Wasserstoff atom, eine Acylgruppe (z.B. eine Alkanoylgru.ppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen v/ie Acetyl, Propionyl und Butyryl) _£
eine Benzylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe der Formel bedeutet,

-26-

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dann Entfernen der 4¹,6'-Hydroxy!schützenden Gruppe Y von dem geschützten Derivat der allgemeinen Formel (IV") oder (IV"^f) in an sich bekannter Weise und Sulfonylierung oder Halogenierung der freigesetzten 6'-Hydroxylgruppe, im ein 6'-Sulfonyl oder 6'-Halogenderivat der allgemeinen Formel (V)

NHCOR_n Jl 2

nhcor.

\i

i-·

NHCOR,,

07.

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oder der Formel (V)

N=ClJR

(V)

ZO\ OZ

N=CiIR.

herzustellen, in der R₀, R₇ und Z die vorstehende Bedeutung
haben; und X eine Alkylsulfonylgruppe (z.B. eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen v/ie Kethylsulfonyl oder Äthylsulfonyl) oder eine Arylsulfonylgruppe
(z.B. Phenylsulfonyl oder p-Tolylsulfonyl) .oder eine Halogengruppe wie Chlor, Brom oder Jod darstellt,

und dann Umwandlung der 6'--Sulfonyl oder 6^!-Halopeiifruppe dera Derivates der allgemeinen Fomael (V) oder (V) in eine Amino-· gruppe in der R die vorstehende Bedeutung bat, und Entfernen

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der verbleibenden Schutzgruppen um das gesuchte ö' substituierte oder unsubstituierte Amino-lividomycin B der allgemeinen Formel (l) herzustellen,

In einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren werden alle Aminogruppen der Ausgangslividomycin B-Verbindung d.er allgemeinen Formel (II) zuerst geschützt oder blockiert durch Acylierung, Alkoxycarboiiylierung, Aryloxycarbonylierimg, Arylmethoxycarbonylierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung der Aminogruppen mit einem bekannten üblicherweise in der Peptidssmthese verwendeten Reagenz, um eine Aminoschutzgruppe des Types -COR.- oder des IVpes =CHR^ zu bekommen, in der R^ und R-, die vorstehende Bedeutung haben„

Beim Acylieren der Aminogruppen der Ausgangsverbindung' der aligemeinen Formel (II) kann die Ausgangsverbindung in an sich bekannter Veise mit einer Carboxylsäure des Types HOOCRp umgesetzt v/erden, in der R₂ eine Alkylgruppe nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe wie Phenyl, oder ein bekanntes aktives Derivat der genannten Carboxylgruppen wie Äcylhalogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie wässriges Dioxan d8.rstellt. Ein für diesen Zweck bevorzugtes Acylierungsmittel schließt Acetylchlorid und Benzylchlorid ein. Beim Alkoxycarbonylieren, Aryloxyc arbonyli eren .ode)." Arylmethoxyc arbonyli eren der Aminogruppen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Fornel (ll) Irann-die Ausgangsverbindung umgesetzt werden mit einem Chlorofuinat der- allgemeinen Formel (Vl)

ci-co-o?₂ .. _(v;;.

I* 0 9 8 3 9 / 1 0 2 ö - 29 -

oder einem p-Nitrophenylcarbonat der allgemeinen Formel (VI') .

P-NO₂-C₆H₅-O-CO-OR₂ (VI')

oder einem N-Hydroxysuccinimidester der allgemeinen Formel (VI")

N-O-CO-OR₇ Ί '-

oder einem Azidoformat der allgemeinen Formel (VI"')

(VI"')

wobei . R₉ eine Alkylgruppe, eine Ary!gruppe oder eine Arylmethylgruppe/in einem.geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Aceton oder einem Gemisch davon unter neutralen oder basischen Bedingungen; wie vom Stand der Technik der Peptidsynthese bekannt Beim Alkylidenieren oder Arylidenieren der .Aminogruppen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II), kann die Ausgangsverbindung mit einem Aldehyd umgesetzt werden der allgemeinen Formel (VI)

OHC-R₃ (VI)

in der R^ die vorstehende Bedeutung hat, in einem ziir Herstellung von Schiff'sehen Basen bekannten Verfahren, um die Aminogruppen mit der Schutzgruppe «CHR« zu schützen. Geeignete Alkylidenierungs- oder /Irylidenierungsmittel schließen für diesen Zv/eck Acetylaldehyd, Anisaldehyd, Toluolaldehyd,

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-se-

p-Nitrobenzaldehyd und Salicylaldehyd .ein.

Nachdem die Aminogruppen der Ausgangsverbindung-(II) durch die Aminoschutzgruppen gesahützt sind, um das p-N-geschützte Lividomycin B-Derivat (III) oder (III') herzustellen, werden beide die 4'-Hydroxyl- und 6'-Hydroxylgruppe der Derivate (III) oder (III¹) gleichzeitig geschützt durch Acetalierung oder Ketalierung, z.B. durch Zyklhexylidenierung. Tetrahydropyranyl, idenierung, Alkylidenierung, oder Arylidenierung dieser Hydroxylgruppen in an sich bekannter V/eise, so daß die 4^l- und 6'- Hydroxylgruppen gleichzeitig durch eine einzige zweiwertige Schutzgruppe -Y- der vorstehenden Bedeutung blockiert sind. Geeignete Mittel zur Zyklohexylidenierung, Tetrahydropyranylidenierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung schließen für diese Zwecke ein 1,1-Dimethoxycyclohexan, 1,1-Dimethoxytetrahydropyran, 2,2'-Dimethoxypropan, Anisaldehyd, Benzaldehyd, Dimethylacetal und Toluolaldehyddiäthyldithioacetal. Das Reagenz, wird vorzugsweise umgesetzt mit dem aminogeschützten Derivat (III) oder (III¹) der Ausgangsverbindung (II) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur bis etwa 100° in der Gegenwart von katalytischem Mengen von Säure wie Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure unter wasserfreien Be- dingungen, oder unter der Einwirkung von Quecksilberchlorid im Falle die Reagenzien eine Dithioacetalgruppe enthalten.

Nachdem das 4',6'-0-geschützte Derivat (IV) oder (IV) in der vorstehenden Weise hergestellt wurde, sind die verbleibenden freien Hydroxylgruppen insgesamt oder zum Teil (aber mindestens die 5"-Hydroxylgruppe durch Acylierung, Benzylierung oder Tetrahydropyranylierung geschützt, um das geschützte Derivat (IV") oder (IV") herzustellen. Vorzugsweise werden alle verbleibenden freien Hydroxylgruppen durch

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Acylierung geschützt. Zu diesem Zweck kann eine' Carboxylsäure des Types HOOCR₁ oder ein bekanntes aktives Derivat dieser Säure wie das Acylhalogenid oder-Anhydrid als Acylierungsmittel verwendet werden. Für diesen Zweck kann die Acylierung;.in einem basischen Medium" wie Pyridin bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das bevorzugte Acylierungsmittel für diesen Zweck ist Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid od.er Benzoylchlorid. Die Benzylierung kann bequem durch Benzylhalogenid in bekannter Weise durchgeführt werden. Die .Tetrahydropyranyl.!erung der verbleibenden Hydroxylgruppen kann in einer für den Schutz der Hydroxylgrtippen bekannten Reaktion mittels 35 4-Dihydro-2H-pyran

durchgeführt werden.-

Nachdem der Schutz der verbleibenden Hydroxylgruppen erreicht ist wird die Entfernung der 4¹,6^l-Hydroxylschutzgruppe -Y-von dem geschützten Derivat (IV" ) oder (lV^nt) erfindungsgemäß durchgeführt. Die 4¹,ö'-O-Cyclohexyliden, ■ Tetrahydropyranyliden, Alkyliden oder Arylidengruppe als -Y- Gruppe kann selektiv entfernt werden durch milde^Hydrolyse in Aceton oder in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol_/der eine geringe Menge schwacher Säure wie Essigsäure oder verdünnter Salzsäure enthält, wobei die anderen Hydroxylschutzgruppen im Molekül des geschützten Derivats (IV¹¹) oder (IV"¹) verbleiben. Auf diese Weise wird die 6'-Hydroxylgruppe sowie die 4'-Hydroxylgruppe freigesetzt. Die 6^f-Hydroxylgruppe hat eine höhere Reaktivität für die Sulfonyl.!erung oder Halogenierung als die 4'-Hydroxylgruppe, so daß die 6^f-Hydroxylgruppe bevorzugt zur 4'-Hydroxylgruppe sulfonyliert oder halogeniert werden kann während,der folgenden Verfahrensstufe sur Herstellung der erfindungsgemäßen 6'-Sulfonyl oder 6'-Halogenderivate (V) oder (V¹).

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Die Sulfonylierung der auf diese Weise freigesetzten

6'-Hydroxylgruppe kann mit einem Sulfonylierungsreagenz

der allgemeinen Formel (VII) oder (VII')durchgeführt werden:

R₄SO₃A (VII)

oder (R₄SO₂)₂0 (VII¹)

in der R^ eine Alkylgruppe insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe insbesondere Benzyl, Phenyl und p-Toluyl darstellt; und A ein Halogenated, insbesondere Chlor oder Brom ist, um ein 6^!-SuIfonylderivat (V) oder (V) herzustellen in dem X eine Alkylsulfonyl oder Arylsulfonylgruppe bedeutet. Die vorzugsweise Alkylsulfonylierung der 6'-Hydroxylgruppe, um das 6'-SuIfonylderivat (V) oder (V) herzustellen, kann insbesondere dadurch erreicht werden, daß das geschützte Derivat, das die freigesetzte 6'-Hydroxylgruppe enthält5 mit einem Alkylsulfonylierungsmittel umgesetzt wird, der allgemeinen Formel:

R₄ ¹SO₇₅A oder (R₄ ¹SOJpO (VII")

in der R₄ ¹ eine Alkylgruppe vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen darstellt und A ein Halogenatom ist, in einem Verhältnis von weniger als 5 Molen in einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin oder Picolin während 1 bis 24 Stunder: bei einer Temperatur bis etwa 50 . Die vorzugsweise Benzylsu.lfonylierung oder Arylsulfonylierung der 6'-Hydroxylgruppe kann ara besten so durchgeführt werden, daß das geschützte Derivat, das die freigesetzte 6'-Hydroxylgruppe enthält mit einem Benzylsulfonylierungs- oder einem Arylsulfonylierungsmittel umgesetzt wird der allgemeinen Formel (VII"')

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- DD -

R₄ ¹¹SO₃A oder (R^ⁿS0₂)₂0 (VII"'')

in der R₄" eine Arylgruppe wie Benzyl, Phenyl, p-Tolyl oder p-Bromophenyl darstellt und A ein Halogenatom ist in einem basischen Lösungsmittel wie Pyridin oder Picolin, während 1 "bis24 Stunden bei einer Temperatur bis zu etwa fSO⁰. Das Benzylsulfonylierungs- oder Arylsulfonylierimgsmittel der FormeQ. (VII" ^f) kann in einem Verhältnis von weniger als 5 Mol für ein Mol des geschützten Derivates des Lividomycin B eingesetzt werden.

Die Halogenierung, insbesondere' Chlorierung oder Bromierung der freigesetzten 6'-Hydroxylgruppe kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid erreicht werden bei Verwendung eines Chlorierungs- oder Bromierungslnittels wie Thionylbromid. Thionylchlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid und Methansulfoirylchlorid oder -bromid und dergleichen. Das hier am meisten verwendete Chlorierungsoder Bromierungsmittel für die selektive Halogenierung einer primären Hydroxylgruppe ist das l-Iethansulfonylchlorid oder -bromid (Evans, Long und Parrisb, "Journal of Chemical Society" (London) Band 34, (1966) Seite 1627).

Das auf diese Weise hergestellte 6'-Sulfonyl oder 6'--Halogenderivat (V) oder (VI) wird anschließend in der vorstehenden ¹Iv ei se behandelt, um seine 6'-Sulfonyl oder 6'-Halogengruppe ■ X in eine Aminogruppe R überzuführen. Wenn die Derivate (V) oder (V) mit einem Metallazid behandelt v/erden, vorzugsweise mit einem Alkalimetallazid wie Natrium- und Kaliuniazid. in einen wasserfreien organischer. Lösungsmittel wie"Dimethylformamid bei einer erhöhten Temperatur von etwa40" bis etwa

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120°, dann wird die-6'-Sulfonyl- oder 6'-Halogengruppe durch eine Azidgruppe -N-, ersetzt, die anschließend zur Aminogruppe τΝΗρ reduziert wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Platinmetalles wie Platin oder Palladium oder mit Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator. Ebenso kann das Derivat (V) oder (V) unmittelbar mit Ammoniak oder einem Alkylamin der Formel R^NHp in einem organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Äthanol bei einer erhöhten Temperatur bis zum Kochpunkt des verwendeten Lösungsmittels oder bis zu 150° in einer Druckflasche behandelt werden, so daß die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Halogengruppe direkt in die Aminogruppe -NH₂ oder in eine substituierte Aminogruppe -NHR^, in der R„ die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt wird. Das Alkylamin R^NH^ kann Methylamin, Äthylaniin, Propylamin, Butylarain und Äthanolamin sein.

In der- vorstehenden Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein amino- und hydroxygeschütztes Derivat des 6'-Deoxy-6'-amino-lividomycin B hergestellt, von dem die verbleibenden Aminoschutzgruppen und die verbleibenden Hydroxylschutζ-gruppen in der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt werden. Die Entfernung der Amino- und Hydroxyschutzgruppen kann auf verschiedene Weisen erfolgen. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Acylgruppe, eine Alkyloxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe ist, dann kann die Entfernung einer solchen Aminoschutzgruppe durch Behandeln des geschützten ö'-Deoxy-S'-aminoderivats mit einer Base wie wässriges Natriumhydroxid oder wässriges Bariumhydroxid erfolgen. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Aryliden- oder Alkylidengruppe ist, dann kann die Entfernung dieser Aminoschutzgruppe durch eine gemässigte .Hydrolyse^behandlung des geschützten 6^!-Deoxy-6'~ aminoderivates mit einer Säure wie einer wässrigen Trifluor-

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- 33

16 -

essigsaure, wässrigen Essigsäure und verdünnten Salzsäure geschehen. Wenn die Aminoschutzgruppe eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl ist, dann wird die Entfernung dieser Arainoschutzgruppe durch eine Hydrierungsbehandlung des geschützten e'-Deoxy-e'-aminoderivat in Gegenwart eines Palladiumkatal'ysators oder durch eine alkalische vorstehend beschriebene Behandlung erreicht.

Wenn es sich um eine Acyl-hydroxylschutzgruppe handelt wie die Alkanoyl- und Aroylgruppe, dann kann, die Entfernung dieser Hydroxylschutzgruppe durch eine alkalische Hydrolyse mit einer wässrigen Natriumhydrpxidlösung, oder mit Ammoniak in Methanol oder mit Natriummethylat in Methanol durchgeführt werden. Wenn die Hydrox^rl-schutzgruppe Isopropyliden, Zyklohexyliden, Benzylideri, Tetrohydropyranyl oder Methoxy- . cyclohexyl ist, kann diese Art von Hydroxylschutzgruppe durch milde Hydrolyse mit verdünnter- Salzsäure oder mit wässriger Essigsäure durchgeführt werden. Gelegentlich kann jedoch eine acylartige Hydroxylschutzgruppe zum Teil gleichzeitig wie die Aminoschutzgruppe eines ähnlichen Acyltypes entfernt werden. Wenn die Hydroxylschutzgruppe eine benzylartige Gruppe ist, kann die Entfernung dieser Hydroxid.- · ' schutzgruppe durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium an Kohle durchgeführt werden.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es auch möglich die acylartige Hydroxyl- und/oder Aminoschutzgruppe zu entfernen unmittelbar nachdem die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Halogengruppe X des Derivates (V) oder (V) in die Azidgruppe -N-, unter der .Einwirkung eines Metallazides verwandelt ist, aber vor die erhaltene 6^f--Azidgruppe zu einer Aminogruppe reduziert wird. Wenn die katalytische Hydrierung der 6·-Azidgruppe mit Wasser-

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stoff durchgeführt wird, kann es möglich sein, daß die Aminoschutzgruppe des Arylmethoxycarbonyltypes wie Benzyloxycarbonyl und die Hydroxylschutzgruppe des Benzyltypes gleichzeitig durch die Hydrierung entfernt werden*

In jedem Fall ergibt die Entfernung der verbleibenden Amino- und Hydroxy?uschutzgruppe von dem oben genannten geschützten 6 *-Amino-6'-aminoderivat des Lividomycin B die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Synthese des 6'-Amino-6'-deoxylividcmvcin B

(a) Herstellung des penta-N-benzyloxycarbonyl-lividomycin B ( der Formel (III) : R₂ = OCH₂CgH₅).

3,18 g freie Base des Lividomycin B (Journal of Antibiotics. Band 25, (1972), Seiten 149 bis 150) und 3,18 g Natriumcarbonat werden in 100 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird unter Kühlung mit Eis und Kochsalz mit 4,68 g Benzyl oxy-carbonylchlorid versetzt und für 3 Stunden unter Eiskühliin^ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird abdectilliert. Umfällung des Rückstandes mit Chloroform-sthyläther ergibt 5,86 g eines farblosen Pulvers der Titelverbindung (a). + 40° (c 1,13, Chloroform)

- 37

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- rr -

Elementaranalyse

gefunden: C 59.05, H 5.82, N 5.34 %

berechnet für C₃₆H₇₅N₅O₂₃: C 59-57, H -5.95, N 5.51 %

(b) Herstellung des 4¹,6'-O-benzyliden-penta-N-benayloxycarbonyllividomycin B ( der Formel (IV): Rp = OCHpCgH₅, Y = C₆H₅CH). .

5.4 g Penta-N-bcnzyloxycarbonyllividomycin B, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (a) werden in 100 ml trocknem Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird nach Zugabe von 7,2 ml Bensaldehyddimethylacetal und 136 mg wasserfreier p-Toluolsulfonsäure für 3 Stunden bei etwa 30 bis 35 ■ unter vermindertem Druck (10 bis 15 mm Hg) erwärmt und umgerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird nach Zugabe von 100 ml wasserfreiem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann durch Zugabe von 3 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und anschließend zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird aus Chloroform —~ Äthyläther umgefällt und ergibt

5.5 g eines farblosen Pulvers der vorstehender Titelverbindung (b). fXJ J⁸ + 47.1 °' (c 0.85 Chloroform).

Elementaranalvge

gefunden: C 61.59, H 5.77» N 5.1 Ui

berechnet für C₇₀H₇₉ N₅O₂₃: C 61.89, H 5.86, N 5.16ΓΟ

(c) Herstellung der penta-O-acetyl-4¹,6'-0-benzyliden-ponta-

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N-benzyloxycarbonyllividomycin 3 (der Formel (IV"): R₂ = OCH₂C₆H₅, Y = C₆H₅CH, Z =-· COCH₃)..

1,36 g 4' ,ö'-O-Benzyliden-penta-H-benzyloxycarbonyllividor.iycJ.n B , hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (b) werden in 30 ml Pyridin gelöst und nach Zugabe von 6 ml Essigsäu.reanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur zur Azetylierung gerührt., Das Reaktionsgemisch v/ird eingeengt und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung vrird mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 1,5 g weißes farbloses Pulver der vorstehenden Titelverbindung (c) werden erhalten. [KIJ^ + 21° ( c 1, Chloroform).

Elementaranalyse

gefunden: C 61.19, H 5.83, N 4.43 ?S

berechnet für C₈₀H₈₉N₅O₂₈: ' C 61.26, H 5-72, N 4.46 %

(d) Herstellung des penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyllividomycin B (der Formel (V): C₆K₁₅, X =■ OH, Z = COCH₃.

1,45 g des Lividomycin B -Derivates, hergestellt nach dem verstehenden Verfahren v/erden in einem flüssigen Gemisch von 15 ini Aceton, 30 ml Essigsäure und 15 ral Wasser gelöst und für 3 Stunden bei 6ö° behandelt, tun die Entfernung der Benzyliö.engruppe zu bewirken. Dois Reaktionsgemisch vrlrd dann unter vermindertem Druck zur Trockenheit eingeengt und der weiße Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung -wird mit Wasser gev/aschor: und das Lösiirrrsrnixtel abgedampft, urs Xx: 94 /oiger Ausbeute 1,26 g eines v:eißen Pulvers der vorstehender Titelverbirdung (ei) z.u erhalten. {ft'J^ + + 23° (c 1, Chloroform)-

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-.39 -

Elementaranalvse

gefunden: - C 59.18, H 5-67, N 4.80 % berechnet für

C₇₃H₈₅N₅O₂₈: C 59.11,H 5.79, N 4.73 %

(e) Herstellung des penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-ö'-O-tosyllividomycin B ( der Formel (V): R₂ = OCH₂C₆H₅, X = OSO₂C₆H₅CH₃, Z = COCH₅).

96O rag des Lividomycin B-Derviates, hergestellt nach dem vorstehenden .Verfahren (d), werden in 20 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und auf -10° abgekühlt. Die Lösung bleibt nach Zugabe von 625 mg p-Toluolsulfonsäurechlorid über Nacht bei der selben Temperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,3 inl !fässer versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. 1,0 g der weißen farblosen pulverigen Titelverbindung (e) werden erhalt en.HJ⁴ + 29.5° ( c 0,34, Chloroform)*

Elementaranalyse·

gefunden: . C 58.95, H 5.41, N 4,34, S 2.11 %

berechnet für C₈₀H₉₁N₅O₅₀S: C 58.78, H 5.61, N 4,28. S 1.96 %

(f) Herstellung des penta-0-acetyl-6'-azid-penta-N-benzyloxycarbonyl-6'-deoxylividomycin B

. ( in der Formel (V): R₂ = OCH₂C₆H₅, X = N₅, Z= COCH₃).

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500 mg Lividomycin B-Derivat, hergestellt nach dem vorstehenden Verfahren (e) werden in 12,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 200 mg Natriumazid 4 Stunden bei 60° umgerührt. Nach Zugabe von 100 ml Chloroform wird die Lösung dreimal mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung und dann dreimal mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Einengen der Lösung ergab einen weißen Rückstand, der aus Benzoln-hexan umgefällt wurde. 435 mg der vorstehenden Titelverbindung v/erden in einer Ausbeute von 95 % erhalten. J⁶ + 27.5° ( c 1, Chloroform).

Elementaranalyse

gefunden: C 58.10, H 5.7O₅. N 7.41 %

berechnet für C₇₃H₈₄NgO₂₇: C 58.24, H 5.62, N 7.44 %

(g) Herstellung des 6'-amino-6^T-deoxylividomycin B (in der Formel (I): R =

36O mg des Lividomycin B-Derivates, das nach dem vorstehenden Verfahren (f) hergestellt wurde wird in 15 ml ammoniakaiischem Methanol gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen, um die Entfernung der Acetylgruppen zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. 300 mg des erhaltenen Rückstandes werden in einem Gemisch von 4,5 ml Dioxan, 0,3 ml Sisessig und 2,2 ml Wasser aufgenommen und die Lösung wird nach Zugabe von 0,03 g von Palladiumschwarz mit Wasserstoff bei 3 atm Überdruck hydriert, um die Reduktion der Azidgruppe urcl

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V/

die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppen zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird gefiltert, und eingedampft. Der Rückstand wird in ¥asser gelöst und die wässrige Lösung wird chromatographyert in einer Säule mit einem schwachen Kationenaustauscher, der im wesentlichen aus einem dreidimensionalen netzförmig angeordneten Dextrange^ls nit Carboxymethylresten als schwache Kationenaustauschergruppen besteht. Es wird mit wässrigem Ammoniak von zunehmender Konzentration ( von O bis 0,3 N) eluiert. Die wirksamen Fraktionen mit der gesuchten Verbindung werden gesammelt und eingedampft und ergeben *10 mg eines farblosen Pulvers. Diese Substanz ergibt einen einzigen Fleck bei der Papier™. Chromatographie mit Rf 0,5. (\xnter der Annahme, daß die freie Base des Lividomycin B Rf 1,0 zeigt) unter Verwendung von (6:4:3ίΌ n-Butanol-pyridin-wasser-essigsäure als Eluierungs mittel,'(XId⁵ + 52° (c 1, Wasser).

Elernentaranalyse

gefunden: C 44.57, H 7-98, N 13.93 %

berechnet für C₂₃H₄₆M₆O₁₂-H₂O: C 44.80, II 7.86, N 13-63 %

Beispier 2

Synthese des o'-Methylamino-G'-deoxylividomycin B (der Formel (I): R = NHCH₃)

500 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-e'-O-tosyllividomycin B, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 (e) werden in 10 ml Methanol, das 30 ?6 Methylamin enthält, gelöst und das Gemisch wird für 5 Stunden bei 50° gerührt, um die Austauschreaktion zum

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Ersatz der 6'-Tosylgruppe mit der ö^Methylaming-ruppe zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rück-. stand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit ¥asser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. 360 mg des weißen Pulvers werden in einem Gemisch von 5 ml Dioxan und 2 ml Wasser gelöst und in der Gegenwart von 0,04 g Palladiumschwarz hydriert, so daß die

verbleibende Amino- und Hydroxylschu.tzgruppe entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und konzentriert und der Rückstand in ¥asser gelöst und die wässrige Lösung wird chromatographiert mit Hilfe des vorstehenden genannter) schwachen Kationenaustauschers durch Eluierung mit wässrigem Ammoniak zunehmender Konzentration (von 0 bis 0,3 N). Die wirksamen Fraktionen, die die gesuchte Verbindung enthalten werden gesammelt und eingeengt und ergeben 120 mg eines farblosen Pulvers der Titelverbindung, [jrtj ~ς + 48° (c 1, Wasser). NMR (in D₂O) : T7.23 (3H singlet, N-CH₃).

Elementaranalyse

gefunden: C 45.61, H 8.21, N 13.48 %

berechnet für C₂₄H₄₈N₆O₁^H₂O: C 45.70, H 7.99, N 13.32 ¹A

Beispiel 3

Synthese des 6^f-deoxy-6^l~(2-hydroxyäthylamino)-lividomycin B (in der Formel (I): R =

100 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-o'-Οίο syllividomyc in B, hergestellt gemäß Beispiel 1 (e) werden in 1,8 ml Methanol gelöst und die Lösung wird mit 0,25 ml Ä'thanolamin versetzt. Das Gemisch wird für 40 Stunden auf etwa 50° in einer Ampulle erhitzt, und das Reaktionsgenisch

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wird dann eingeengt und der'Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das .erhaltene,-vreiße Pulver wird im folgenden wie im Beispiel 2 behandelt,, um 15 ml eines farblosen Pulvers der Titelverbindung zu erhalten .(XJ _D + 63° (el, Wasser).

Elementar anal VSe_{1 m}

gefunden: . . C 45.34, H 7.83, N 12.55#

berechnet für C₂₅H₅₀N₆O₁^H₃O: C 45.45, H 7/93, N 12.72 %

Beispiel^

(a) Herstellung des penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarboriyl-e'-bromo-G'-deoxylividomycin B der Formel (V): R₂ = OCH₂C₆H₅, X = Br, Z= COCH^). "

180 mg Penta-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyllividomycin B, hergestellt gemäß Beispiel 1 (d), werden in 4 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 28 mg Methansulfonylbromid für'10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, uio die 6'-Brominierung zu bewirken. Das Reaktionsgemi&ch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. 175 mg eines farblosen Pulvers wurden erhalten und identifiziert als XJOntä-O-acetyl-penta-N-benzyloxycarbonyl-S^f -bromo-6' deoxyiividomyciTi B-. JX]J + 28° ( c 1, Chloroform).

Elementaranalyse

gefunden: Br 5-30 %

409839/1028 - /^ -

berechnet für C₇₃H₈₄N₅O₂₇Br: Br 5.19 %

(b) Herstellung des penta-O-acetyl--6'-azid-penta~N-benzyloxycarbonyl-6'-deoxylividomycin B ( der Formel (V): R₂ = OCH₂C₆H₅, X = N₇, . Z = COCH₃).

Das geschützte 6'-Bromoderivat des Lividomycin B, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 4 (a)· wird wie in Beispiel 1 (f) behandelt. Die vorstehende Titelverbindung (Beispiel 4 (b) ) wird erhalten.

Beispiel 5

Synthese des 6'-amino-6'-deoxylividomycin B

(a) Herstellung des penta-M-p-methylbenzyliden-4¹, o'-O-p-methylbenzyliden-lividomycin B ( der Formel (IV): R₃ = C₆H₄CH₃₅Y = CHC₆H₄CH₃).

Zu einer Suspension von 380 mg Lividomycin B -Base in 20 ml eines Gemisches von ¥asser und Methanol (1:8) werden 500 mg p-Toluolaldehyd hinzugegeben und die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und getrocknet und ergibt 250 mg eines Pulvers.Dieses Pulver, identifiziert als das penta-N-p-methylbenzyliden-lividoirr/cin B, wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wird ir.it 500 mg Toluolaldehyddiäthyldithioacetal (CH₃C₆H^CH(SC₂H₁₅ )_o) 700 mg Quecksilberchlorid, 500 rag wasserfreiem Kadmiuncarbonat und mit einem Molekularsieb versetzt; die resultierende Suspension wird für 10 Stunden gerührt. Die Suspension wird

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filtriert, das Piltrat eingedampft und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser, das Cadmiumjodid enthält, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um. 230 mg der Titelverbindung (a) zu ergeben.

(b) Herstellung des penta-O-acetyl-penta-N-pmethylbenzyliden-4',6'-O-p-methylbenzylidenlividomycin B ( der Formel (IV"¹): R*= C₆H₄CH₃, Y = CHC₆H₄CH₃, Z = COCH₃ ).

500 mg des Lividomycin B-Derivates, hergestellt gemäß Beispiel 5 (a) werden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 500 mg Essigsäureanhydrid in ähnlicher Weise wie bei dem Verfahren des Beispiel 1 (c) behandelt. Nach dem Verdampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 565 mg der festen Titelverbindung (b) eingedampft .

(c) Herstellung des penta-O-acetyl-penta-N-p-methylhenzyliden-6' -0-tosyllividomycin B ( der Formel (V): R₃ = CgH^CH^, X = OSO₂C₆H₄CH₃, Z = COCH₃).

1,2 g des Lividomycin B-Derivates, hergestellt gemäß Beispiel 5 (b) werden in einem Geraisch von 15 ml Aceton, 30 ml Essigr säure und 15 ml ¥asser gelöst und für drei Stunden bei 60° erhitzt. Das Reaktionsgemisch v/ird eingedampft zu einem festen Rückstand, der in 30 ml einer Mischung von Wasser-Methanol (1:8) gelöst wird. Zu der so erhaltenen Lösung werden 1 g Natriumcarbonat und 700 rag Toluolaldehyd hinzugegeben und die erhaltene Lösung wird in Wasser gegossen. Der gebildete

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Niederschlag wird abfiltriert mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene feste Verbindung wird mit p~Toluol~ sulfonsäurechlorid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 (e) tosyliert, um die Titelverbindung (c) mit 930 mg Ausbeute zu

ergeben.

Elementaranalyse

gefunden: C 65.33, H 6.15, N 4.53, S 2.09 ?ό

berechnet für C₈₀H₉₁N₅O₂₀S: C 65.16, H 6.22, N A.75, S 2.17 %

(d) Herstellung des 6^f-amino-6'-deoxylividomycin B

530 mg des geschützten 6·-Tosylderivates des" Lividomycin B, hergestellt gemäß Beispiel 5 (c) werden in 15 ml Methanol gelöst, mit Ammoniak gesättigt und für 5 Stunden am Rückfluß gekocht, um den Ersatz der 6'-TosyIgruppe durch die Aminogruppe sowie die Entfernung der Acetyl- und.der p-Methylbenzylidengruppen zu bewirken. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und eingeengt bis zur Trockne. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird mit einem wie im vorstehenden beschriebenen sehwachen Kati.onenaustauscher (Ammonium-Form) wie in Beispiel 1 (g) Chromatograph!ert, um 110 mg des 6'-Amino-6'-deoxylividomycin B zu ergeben.

Die vorstehenden Beispiele können erfolgreich auch durch Austausch der generischen oder spezifisch beschriebenen Reaktions- und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung wiederholt werden.

Patentansprüche: - 47 -

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Claims

- Jiff- -

Pat eritansprüche

1. Verbindung und deren pharmakologisch vei'trägliche Säureadditionssalze der allgemeinen Formel (I)

(D

in der R eine Aminogruppe -NHp' oder eine Alkylaminοgruppe -NHRj. darstellt, in der R. eine Alkylgruppe Mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2~Hydroxyäthylgruppe ist.

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2. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 6^f *-Araino-6'-deoxylividomycin B, 6'-Deoxy-6'-methylaminolividomycin B und 6^f ~Deoxy-6^f-(2-Hydrox3/-äthylamino)lividomycir!. ß.

3v Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, insbesondere eines 6*-Deoxy-6'-substituierten oder unsubstituierten Amino-lividon^cin B der allgemeinen Formel (I)

RHoC

OH

(D

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in der R eine Aminogruppe -NHp oder eine Alkylaminogruppe -NHR,, "bedeutet, in der R. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet , daß alle Aminogruppen des Lividomycin B durch Acylierung, Alkoxycarbonylierung, Aryloxycarbonylierung, Arylmethoxycarbonylierung, Alkylidenierung oder Arylidenierung geschützt sind, um ein penta-N-geschütztes Derivat herzustellen der allgemeinen Formel (III)

HOII₂C

NHCOR,

HCOR,

(III)

KiICOR,

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oder (III¹)

SO

HOH₂C

OH

HO\OH

=CHR-

(III¹) .

N=CHR.

in der Rp ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Alkoxylgruppe, eine Aryloxygruppe oder eine Arylraethoxygruppe ist; und R^, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,

daß die 4'- und 6'-Hydroxylgruppen des penta-N-geschützten Derivates der allgemeinen Formel (ITI) oder (III¹) acetaliert: und ketaliert verden, um ein 4^f,ö'-O-geschütztes Derivat dor allgemeinen Formel (IV) oder (IV¹) herzustellen,

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- 51

NHCOR,

NHCOR,

(IV)

OH

NHCOR,

- 52 -■

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OH

OH

W=CHR.

(IV¹)

N=CHR.

vrorin R~ und R-, die vorstehende Bedeutung haben; Y eine Cyclohexylidengruppe oder eine Tetrahydropyranylgruppe der Formel

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oder ein Rest der Formel

ist, in der P und P¹ je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeutet,

daß alle oder ein Teil der verbleibenden Hydroxylgruppen des 4^t,6^l-0-geschützten Derivates der allgemeinen Formel. (IV) oder (IV) durch Acylierung, Benzylierung oder Tetrabydropyranylierung geschützt werden,um ein geschütztes Derivat der allgemeinen Formel (IV") oder (IV¹") herzustellen

IjIHCOR₂

NHCOR₂

(IV¹¹)

'+09839/102

N=CHR,

N=CHR.

OZ

H=CHR.

in der Rp, R_r und Y d.ie vorstehende Bedeutung haben; Z ein Wasserstoff atom ist, eine Ac2rlgruppe, eine Benzyl f-nm pe oder eine Tetrahydropyranylgrruppe der B'ormel

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SS

dass die 4',6'-Hydroxylschutzgruppe Y von dem. geschützten Derivat der allgemeinen Formel (IV") oder (IV") in an sich bekannter Weise entfernt wird und die freigesetzte 6'-Hydroxylgruppe sulfonyliert oder halogeniert wird, um ein 6'-Sulfonyl oder 6'-Halogenderivat der allgemeinen Formel -(V) oder (V) herzustellen

HCOR,

OZ

IiHCOR,

(V)

OZ

ZO \OZ

NHCOR,

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- 5 6

st

N=CHR-

IJ=CHR-

(V)

N=CHR,

in der ί^, R-* und Z die vorstehende Bedeutung haben; X eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Arylsulfonylgruppe oder eine Halogengruppe ist, daß die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Halogengruppe des Derivates der allgemeinen Formel (V) oder (V) in eine Aminogruppe R, die die vorstehende Bedeutung hat, verwandelt wird, und daß die verbleibenden Schutzgruppen entfernt vrerden, um

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- 57 -

das gesuchte 6'-Deoxy-G¹™substituierte, oder unsubstituierte Aminolividomycin B der allgemeinen Formel (1) herzustellen.

k. Verfahren nach Anspruch 3» daduroh gekenn 'zeich net , daß die 4'~ und 6'-Hydroxylgruppen in einer solcher} ■Weise acetal^iert oder ketaliert v/erden, daß sie gleichzeitig durch eine einzelne zweiwertige Gruppe geschützt werden, die ausgewählt ist aus Zyklohexyliden, Tetrahydropyranyliden, einem Alkyliden und einem Aryliden der Formel

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Halogengruppe X des Derivates (V) oder (V) in eine Aminogruppe -NHp verwandelt wird, durch. Umsetzung des Derivates (V) oder (V) mit einem Metallazid, um ein 6 · -Azidderivat zu ergeben, das anschließend mit Wasserstoff in der Gegenwart bekannter Hydrierungskatalysatoren hydriert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die 6'-Sulfonyl- oder 6'-Halogengruppe X des ,Derivates (V) oder (V) in eine Aminogruppe -NHp oder ■ eine Aminogruppe -NHR. verwandelt wird, in der R^ die vor·" stehende Bedeutung hat, durch Umsetzung der Derivate (V) und (V) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel FLNHp, in der

R,, die vorstehende Bedeutung hat.

7. Arzneimittel_v bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2 und üblichen Träger stoff en und/oder ■Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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