JP2010527913A - 抗菌性1,4,5置換アミノグリコシド類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2007年4月10日に出願された米国仮特許出願第60/910,909号(この仮出願は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、新規なアミノグリコシド系化合物およびその製剤のための合成方法、およびその治療または予防剤としての使用に関する。
現代の薬物発見においては、RNAに結合することにより作用する、新規な経口的に生物利用可能な低分子量薬物の開発に特に関心がよせられる。DNAとタンパク質との間のメッセンジャーとして働くRNAは、大きな構造的複雑性を伴わない、完全に屈曲性の分子であると考えられた。最近の研究により、RNA構造の驚くべき複雑性が明らかになった。RNAは、DNAのような単純なモチーフでなく、タンパク質に匹敵する構造的複雑性を有する。ゲノム配列決定により、タンパク質の配列およびそれらをコードするmRNAの両方が明らかになる。RNAテンプレートを用いてタンパク質が合成されるため、mRNAの翻訳を妨げることで、その産生をまず防止することにより、このようなタンパク質を阻害できる。タンパク質およびRNAsがいずれも、薬物標的部位候補であるため、ゲノム配列決定作業から明らかになる標的の数は効果的に二倍となる。これらの観察により、医薬品工業に、小分子でRNAを標的化する新しい機会がもたらされる。
Q5は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
各R1およびR2は独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
各R3は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R4、R5およびR6は独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、または、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成し得;
nは、1〜3の整数であり;
各Z1およびZ2は独立して、H、−OHまたは保護されたヒドロキシルであり、
(i)Z1およびZ2の少なくとも一つが、Hであり、(ii) Q1が−OHまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Z1はHであり、(iii)Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、(iv)Z1およびZ2がともにHであり、Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、二重結合を形成しないときには、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成する。
Q5は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
各R1およびR2は独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
各R3は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R4、R5およびR6は独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、または、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成し得;
nは、1〜3の整数であり;
各Z1およびZ2は独立して、H、−OHまたは保護されたヒドロキシルであり、
(i)Z1およびZ2の少なくとも一つが、Hであり、(ii) Q1が−OHまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Z1はHである。
Q5は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
各R1およびR2は独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
各R3は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R4、R5およびR6は独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、または、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成し得;
nは、1〜3の整数であり;
各Z1およびZ2は独立して、H、−OHまたは保護されたヒドロキシルであり、
(i)Z1およびZ2の一つがHであり、(ii) Q1が−OHまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Z1はHである。
Q5は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
各R1およびR2は独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
各R3は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R4、R5およびR6は独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成し;
nは、1〜3の整数である。
Q5は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
各R1およびR2は独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
各R3は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R4、R5およびR6は独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、または、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成し得;
nは、1〜3の整数であり;
各Z1およびZ2は独立して、H、−OHまたは保護されたヒドロキシルであり、
(i)Z1およびZ2の少なくとも一つが、Hであり、(ii) Q1が−OHまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Z1はHであり、(iii)Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、(iv)Z1およびZ2がともにHであり、Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、二重結合を形成しないときには、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成する。
Q1は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
Q5は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
各R1およびR2は独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
各R3は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各Z1およびZ2は独立して、H、−OHまたは保護されたヒドロキシルであり、
(i)Z1およびZ2の少なくとも一つが、Hであり、(ii) Q1が−OHまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Z1はHであり、(iii)Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、(iv)Z1およびZ2がともにHであり、Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、二重結合を形成しないときには、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成する。
化合物2の合成(4’,6’−O−ベンジリデン−ペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン)
化合物3の合成
化合物3aの合成
化合物4の合成
化合物5の合成
化合物6の合成
化合物7の合成
化合物8の合成
化合物9の合成
化合物10の合成(3’,4’−ジ−デオキシ−N−1habaネオマイシン)
化合物11の合成
化合物13の合成(4’,6’−ジクロロ−ヘキサ−O−ベンゾイルペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン)
化合物14の合成(6’−アジド−4’−デオキシ−ヘキサ−O−ベンゾイルペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン)
化合物15の合成(6’−アジド−4’−デオキシ−3’,2’’,5’’,3’’’,4’’’−ペンタ−O−tert−ブチルジメチルシラニルオキシペンタ−N−ベンジルオキシカルボニルパロモマイシン)
化合物16の合成
化合物17の合成(6’−アジド−4’デオキシ−3’,2’’,5’’,3’’’,4’’’−ペンタ−O−tert−ブチルジメチルシラニルオキシテトラ−N−ベンジルオキシカルボニルN−1habaパロモマイシン)
化合物18の合成(4’−デオキシ−N−1habaネオマイシン)
α−ヒドロキシカルボン酸の合成のための一般的手順
磁気撹拌棒と乾燥管を備えた50mL一つ口フラスコに、10mmolのケトンまたはアルデヒド(N−Boc−3−ピロリドノン(Pyrrolidonone)、N−Boc−3−アゼチジノン、N−Boc−4−ピペリドン、N−Boc−3−アゼチジンカルボクス(carbox)アルデヒドまたはtert−ブチル−3−オキソシクロブチルカルバメート等)、1.39g、14mmolのトリメチルシリルシアニド(Aldrich)、90mg(0.28mmol)の無水ヨウ化亜鉛、および50mLの乾燥THFが充填された。溶液が、室温で24時間撹拌された。溶媒が回転乾燥機で除去され、残留物が、60mlのEtAcに取り込まれた。有機層が、5%NaHCO3(2×30mL)、H2O(1×30mL)、塩水(1×30mL)により順次洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。溶媒が蒸発され、残留物が精製を伴わずに次のステップで使用された。
AcOH(25ml)および濃HCl(25ml)が、ステップ1からの未精製材料に加えられ、反応混合物が2〜3時間還流された。反応混合物が、濃縮乾燥されて白色固体が得られた。固体が、精製を伴わずに次のステップで使用された。
20mlの2M NaOH溶液および20mlのi−PrOHが、ステップ2からの固体に加えられた。フラスコが氷浴中に置かれ、Boc2O(6.6g、3mmol)が数回で加えられた。そして、反応混合物が、室温で4時間撹拌された。室温で撹拌後、i−PrOHが蒸発され、50mlのH2Oが加えられ、塩基性水相がEt2O(2×30ml)で抽出された。エーテルでの抽出後、水相が希釈H3PO4により酸性化(pH=3)され、EtOAc(2×60ml)で抽出された。有機相がH2O(2×30mL)、塩水(1×30mL)で順次洗浄され、無水Na2SO4で乾燥された。有機相が濃縮されて、純粋なN−Boc−α−ヒドロキシカルボン酸が得られた。収率は、56〜72%であった。
代表的なアミノグリコシド系化合物の合成のための一般的方法
式Iの代表的なアミノグリコシド系化合物は、以下のように様々なアルファ−ヒドロキシカルボン酸(例えば実施例18の一般的方法により調製されるN−Boc−アルファ−ヒドロキシカルボン酸等)を使用して調製されうる:
手順1
最小阻止濃度(MICs)のin vitro抗菌活性測定
MICアッセイが、96ウェルの透明平底プレートにおいて、150μL体積で二組行われた。適切な培地におけるオーバーナイト培養増殖物からの菌液が、水中の4%DMSO中のテスト化合物の溶液に加えられた。最終的植菌量は、約105〜106CFU/ウェルであった。24時間後に595nm(A595)で吸光度を測定することにより、化合物を含まないウェルで観察されるもの対する、テストウェル中の細菌の増殖率が決定された。MICが、高濃度で完全な成長阻害が観察され、低濃度で細胞が成育可能である、単一の化合物の範囲として決定された。アンピシリンおよびテトラサイクリンの両者が、E.coli、S.aureusおよびK.pneumoniaeの各スクリーニングアッセイにおいて、抗生物質陽性コントロールとして使用される。シプロフロキサシンが、P.aeruginosaの各スクリーニングアッセイにおいて、抗生物質陽性コントロールとして使用される。アミカシンが、A.baumanniiの各スクリーニングアッセイにおいて、抗生物質陽性コントロールとして使用される。一定の代表的化合物のデータが、下表1に示される。ATCC(www.atcc.org)から利用可能な各細菌培養が、そのATCC番号により識別される。
アミノグリコシド耐性Pseudomonas Aeruginosaに対する最小阻止濃度(MICs)のin vitro抗菌活性測定
一定のアミノグリコシド耐性Pseudomonas Aeruginosa株に対して、上記の実施例20に記載されるようにMICアッセイが行われた。一定の代表的な化合物のデータが、下表2に記載される。記載のように、化合物11は、化合物10および比較化合物AおよびBと比較して、一定のアミノグリコシド耐性Pseudomonas Aeruginosa株、特に排出ベースの耐性を単独で、またはアミノグリコシド修飾酵素(AMEs)と組み合わせて発現する株に対して、優れた活性を示した。
Claims (57)
- 以下の式I:
Q1は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
Q2は、
Q5は、−OH、保護されたヒドロキシル、アミノまたは保護されたアミノ基であり;
各R1およびR2は独立して、Hまたはアミノ保護基であり;
各R3は独立して、Hまたはヒドロキシル保護基であり;
各R4、R5およびR6は独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、または、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し得、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成し得;
nは、1〜3の整数であり;
各Z1およびZ2は独立して、H、−OHまたは保護されたヒドロキシルであり、
(i)Z1およびZ2の少なくとも一つが、Hであり、(ii) Q1が−OHまたは保護されたヒドロキシルであるときには、Z1はHであり、(iii)Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、必要に応じて二重結合を形成し得、(iv)Z1およびZ2がともにHであり、Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、二重結合を形成しないときには、R4およびR5は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R5およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式または複素環式環を形成し、または、R4およびR6は、それらが結合する原子とともに、4〜6の環原子を有する炭素環式環を形成する、
化合物またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩。 - Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、二重結合を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 各R1、R2およびR3は、Hである、請求項2に記載の化合物。
- Q5は、アミノである、請求項3に記載の化合物。
- Q1は、アミノである、請求項4に記載の化合物。
- Z1およびZ2は、Hである、請求項6に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項6に記載の化合物。
- Z1は−OHであり、Z2はHである、請求項6に記載の化合物。
- Q1は−OHである、請求項4に記載の化合物。
- Z1およびZ2は、Hである、請求項11に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項11に記載の化合物。
- Q5は、−OHである、請求項3に記載の化合物。
- Q1は、アミノである、請求項14に記載の化合物。
- Z1およびZ2は、Hである、請求項16に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項16に記載の化合物。
- Z1は−OHであり、Z2はHである、請求項16に記載の化合物。
- Q1は、−OHである、請求項14に記載の化合物。
- Z1およびZ2は、Hである、請求項21に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項21に記載の化合物。
- Z1およびZ2が結合する二つの隣接する−CH−基が、二重結合を形成しない、請求項1に記載の化合物。
- Z1およびZ2の一つがHである、請求項24に記載の化合物。
- 各R1、R2およびR3は、Hである、請求項25に記載の化合物。
- Q5は、アミノである、請求項26に記載の化合物。
- Q1は、アミノである、請求項27に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項29に記載の化合物。
- Z1は−OHであり、Z2はHである、請求項29に記載の化合物。
- Q1は、−OHである、請求項29に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項33に記載の化合物。
- Q5は、−OHである、請求項26に記載の化合物。
- Q1は、アミノである、請求項35に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項37に記載の化合物。
- Z1は−OHであり、Z2はHである、請求項37に記載の化合物。
- Q1は、−OHである、請求項35に記載の化合物。
- Z1はHであり、Z2は−OHである、請求項41に記載の化合物。
- Z1およびZ2は、いずれもHである、請求項24に記載の化合物。
- 各R1、R2およびR3は、Hである、請求項43に記載の化合物。
- Q5は、アミノである、請求項44に記載の化合物。
- Q1は、アミノである、請求項45に記載の化合物。
- Q1は、−OHである、請求項45に記載の化合物。
- Q5は、−OHである、請求項44に記載の化合物。
- Q1は、アミノである、請求項50に記載の化合物。
- Q1は、−OHである、請求項50に記載の化合物。
- 請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 哺乳類の細菌感染症を治療する方法であり、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物または請求項56に記載の組成物を、有効な量、該哺乳類に投与するステップを含む、方法。
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