JP2013542992A - 抗菌性アミノグリコシド類似体 - Google Patents

Abstract

抗菌活性を有する化合物が開示されている。該化合物は、Ｑ１およびＱ２が本明細書中で定義されているとおりである構造（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を包含する）を有する。そのような化合物の調製および使用に関連する方法、さらにはそのような化合物を含む薬学的組成物もまた、開示されている。本発明は、哺乳動物において細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の構造（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法を提供する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／４１４，７６２号、および２０１１年７月７日に出願された米国仮特許出願第６１／５０５，３７１号の米国特許法１１９条（ｅ）項の下での利益を主張する。上記米国仮特許出願第６１／４１４，７６２号および米国仮特許出願第６１／５０５，３７１号は、その全容が参考として本明細書に援用される。

政府の権利についての申告
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって与えられたＣｏｎｔｒａｃｔ Ｎｏ． ＨＨＳＮ２７２２００８０００４３Ｃのもとで政府支援によってなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。

背景
本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、ならびにその調製方法および治療薬または予防薬としてのその使用を対象とする。

関連技術についての説明
現代の創薬において、ＲＮＡに結合することによって作用する新規な低分子量薬物の開発に特に関心が集まっている。ＤＮＡとタンパク質との間のメッセンジャーとして機能するＲＮＡは、顕著な構造的複雑性を有さない全く柔軟な分子であると考えられていた。最近の研究によって、ＲＮＡ構造における意外な複雑さが明らかになっている。ＲＮＡは、ＤＮＡのような単純なモチーフではなくタンパク質に匹敵する構造的複雑性を有する。ゲノム配列決定によって、タンパク質およびそれらをコードするｍＲＮＡの配列の両方が明らかになる。タンパク質はＲＮＡ鋳型を使用して合成されるので、そのようなタンパク質を、ｍＲＮＡの翻訳に干渉することでそれらの産生を最初の段階で防止することによって、阻害することができる。タンパク質およびＲＮＡは両方とも潜在的な薬物標的化部位であるので、ゲノム配列決定の努力によって明らかになる標的の数は、事実上、２倍である。これらの観察結果によって、医薬品工業には小分子でＲＮＡを標的化する機会という新たな世界が開かれる。

古典的創薬は、介入の標的としてタンパク質に焦点を当てていた。タンパク質は、薬物をスクリーニングするためのアッセイで使用するために適切な形態で単離し精製することが極めて困難であり得る。多くのタンパク質は、特定の条件下で特定の細胞型においてのみ生じる翻訳後修飾を必要とする。タンパク質は、疎水性のコアとその表面上の荷電親水基とを有する球状ドメインに折り畳まれる。多数のサブユニットが複合体を形成することが多く、これは妥当な薬物スクリーニングに必要となり得る。膜タンパク質は通常、それらの固有の形状を保持するために膜に埋め込まれている必要がある。薬物スクリーニングにおいて使用することができるタンパク質の最も小さい実用単位は球状ドメインである。インタクトなタンパク質のみが薬物結合に適した３次元形状を有し得るので、単一のアルファヘリックスまたはベータシートのターンを取り出し、それを薬物スクリーニングにおいて使用するという概念は実用的ではない。スクリーニング用の生物学的活性タンパク質の調製は、古典的なハイスループットスクリーニングの主な制限となる。かなり多くの場合に、ハイスループットスクリーニングの努力における制限試薬は、かなり高価でもあり得る生物学的に活性な形態のタンパク質である。

ＲＮＡ標的に結合する化合物を発見するためのスクリーニングでは、タンパク質で使用される古典的アプローチを新しいアプローチに取り替えることができる。全てのＲＮＡは、それらの溶解性、合成またはアッセイにおける使用の容易さについては本質的に同等である。ＲＮＡの物理的性質は、それらがコードするタンパク質とは無関係である。ＲＮＡは、化学または酵素のいずれかによる合成を介して容易に大量に調製することができ、インビボで広範に修飾されない。ＲＮＡでは、薬物結合のための最小の実用単位は機能的サブドメインである。ＲＮＡ中の機能的サブドメインは、より大きなＲＮＡから取り出し、単離された形で研究される場合に、生物学的に関連する形状およびタンパク質またはＲＮＡ結合性を保持する断片である。ＲＮＡの機能的サブドメインのサイズおよび組成によって、それは酵素または化学による合成によって入手できる。構造生物学界は、ＮＭＲ分光法などの技術によって構造研究を促進するために、機能的ＲＮＡサブドメインの同定において重要な知識を発展させている。例えば、１６Ｓ ｒＲＮＡの解読領域（Ａ部位）の小さな類似体が、必須領域のみを含有すると同定されており、インタクトなリボソームと同じ様式で抗生物質に結合することが示されている。

ＲＮＡ上の結合部位は親水性であり、タンパク質と比較すると比較的オープンである。形状に基づく小分子認識の能力が、ＲＮＡの変形能によって増強されている。分子と特異的ＲＮＡ標的との結合は、全体的なコンフォメーション、および比較的柔軟性が無い足場を外れている荷電性、芳香族および水素結合基の分布によって決定され得る。長い範囲での静電相互作用を使用して分子を結合ポケットに適正な向きで進ませることができるため、適正に配置された正電荷が重要であると考えられる。核酸塩基が露出する構造では、芳香族官能基とのスタッキング相互作用が、結合相互作用に寄与し得る。ＲＮＡの主溝は、リガンドとの特異的水素結合のために多くの部位を提供する。これらには、アデノシンおよびグアノシンの芳香族Ｎ７窒素原子、ウリジンおよびグアノシンのＯ４およびＯ６酸素原子ならびにアデノシンおよびシチジンのアミンが包含される。ＲＮＡの豊かな構造的および配列多様性は、それらの標的に対する高い親和性および特異性を伴うリガンドが作られ得ることを示唆している。

ＲＮＡ構造および折り畳み、さらにはＲＮＡが他のリガンドによって認識される様式についての我々の理解は包括的であるとは言い難いが、最近１０年で大きく進歩している（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照されたい）。細菌が複製される際にはＲＮＡが中心的役割を果たすにもかかわらず、これらの病原体のこれらの重要なＲＮＡ部位を標的としている薬物は稀である。抗生物質に対する細菌耐性の問題が高まっていることによって、新規のＲＮＡ結合薬の探索が非常に重要となっている。

ある種の小分子はＲＮＡに結合し、その必須機能を妨害することができる。そのような分子の例には、アミノグリコシド抗生物質および薬物、例えば、細菌のｒＲＮＡに結合しペプチジル−ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡを放出するエリスロマイシンなどが包含される。アミノグリコシド抗生物質は、ＲＮＡに結合することが以前から公知である。アミノグリコシド抗生物質は、細菌リボソーム中の特異的標的部位に結合することによってそれらの抗菌作用を発揮する。構造的に関連する抗生物質ネアミン、リボスタマイシン、ネオマイシンＢおよびパロモマイシンについては、結合部位は、原核１６Ｓリボソーム解読領域ＲＮＡのＡ部位に限局されている（非特許文献３を参照されたい）。アミノグリコシドがこのＲＮＡ標的に結合すると、ｍＲＮＡ翻訳の正確性が損なわれ、ミスコードおよびトランケーションが生じ、最終的に細菌の細胞死につながる（非特許文献４を参照されたい）。

当技術分野では、細菌に対して広域スペクトル活性で作用する新しい化学実体が必要とされている。おそらく、ＲＮＡに結合する抗菌薬物の発見における最大の課題は、小分子薬物の結合によって無力化され得る細菌に共通の重要な構造を同定することである。小分子でＲＮＡを標的化する際の課題は、特定の形状のＲＮＡを認識する化学的戦略を開発することである。これを実行する方法に関するヒントをもたらす３セットのデータ、即ち、天然のタンパク質とＲＮＡとの相互作用、ＲＮＡに結合する天然産物の抗生物質、およびタンパク質および他の分子を結合する人工ＲＮＡ（アプタマー）が存在する。しかしながら、各データセットからは、この問題に対する異なる洞察が得られる。

天然源から得られる複数のクラスの薬物が、ＲＮＡまたはＲＮＡ／タンパク質複合体に結合することによって作用することが示されている。これらには、３種の異なる構造クラスの抗生物質：チオストレプトン、アミノグリコシドファミリーおよびマクロライドファミリーの抗生物質が包含される。これらの例は、小分子および標的を選択する方法についての有力な手がかりを与えるものである。自然界では、細菌において最も古く保存された標的の１つであるリボソームのＲＮＡ標的が選択されている。抗菌薬物は強力で広域スペクトル活性を有することが望ましいので、全ての細菌の生命に欠かせないこれらの古いプロセスは、魅力的な標的である。本発明者らが古い保存された機能に接近するほど、本発明者らが広範に保存されたＲＮＡ形状を見出す可能性は高い。細菌がＲＮＡを進化させる際にそれらの治療指数を考慮していたとは考えられないため、ヒトにおける同等の構造の形状を考慮することもまた重要である。

多数の天然の抗生物質が存在し、これらには、キロマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、チオストレプトンなどのアミノグリコシドおよび他にも多くが包含される。それらは、小さいリボソームサブユニットのＲＮＡに結合する非常に強力な殺菌化合物である。その殺菌作用は、遺伝コードの誤読をもたらす方式で細菌ＲＮＡに結合することによって媒介される。内在性膜タンパク質の翻訳の間のコードの誤読によって、細菌膜のバリア性を損なう異常なタンパク質が産生されると考えられている。

抗生物質は、様々な微生物種（細菌、真菌、放線菌）によって産生される化学物質であり、他の微生物の増殖を抑制し、最終的にはそれらを破壊し得る。しかしながら、一般的用法では多くの場合に、抗生物質という用語は、微生物の産物ではないスルホンアミドおよびキノリンなどの合成抗菌薬を包含するように拡張されている。同定されている抗生物質の数は今や数百種に及び、これらのうちの多くは、感染症の療法において価値のある段階まで開発されている。各抗生物質は、物理的、化学的および薬理学的性質、抗菌スペクトルおよび作用機構において著しく異なる。近年、細菌、真菌およびウイルス複製の分子機構の知識によって、これらの微生物のライフサイクルに干渉することができる化合物の合理的な開発が大いに促進されている。

現在、全ての入院患者のうちの少なくとも３０％が抗生物質による１種または複数の療法コースを受けており、数百万の潜在的に致死性の感染が治癒されている。同時に、これらの医薬品は、開業医が入手可能なものの中で最も誤用されるものとなっている。抗微生物薬を広範に使用することの結果の一つは抗生物質耐性病原体の出現であり、そのことがさらに、新しい薬物に対する需要をさらに高めている。これらの薬剤のうちの多くは、医療費の上昇にも顕著に関与している。

新しい薬剤の抗微生物活性を最初に試験する場合、感受性および耐性のパターンが通常は定められる。残念なことに、微生物は、抗生物質の存在下で生存することを可能にする上記で検討された一連の巧妙な改変を進化させているので、この活性のスペクトルは、その後、驚くほど変化し得る。薬物耐性の機構は微生物ごとに、かつ薬物ごとに変化する。

抗生物質に対する耐性の発達は通常、世代から世代へと遺伝する安定な遺伝的変化を伴う。細菌の遺伝子組成の改変をもたらす機構のいずれかが作動し得る。多くの場合に変異が原因であるが、抗微生物薬に対する耐性は、形質導入、形質転換または接合によって１つの細菌から別の細菌へと遺伝物質が移入されることを通して獲得されることもある。

Ｃｈｏｗ， Ｃ．Ｓ．； Ｂｏｇｄａｎ， Ｆ．Ｍ．、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、１９９７年、９７巻、１４８９頁 Ｗａｌｌｉｓ， Ｍ．Ｇ．； Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ， Ｒ．、Ｐｒｏｇ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ． １９９７年、６７巻、１４１頁 Ｍｏａｚｅｄ， Ｄ．； Ｎｏｌｌｅｒ， Ｈ．Ｆ．、Ｎａｔｕｒｅ、１９８７年、３２７巻、３８９頁 Ａｌｐｅｒ， Ｐ．Ｂ．； Ｈｅｎｄｒｉｘ， Ｍ．； Ｓｅａｒｓ， Ｐ．； Ｗｏｎｇ， Ｃ．、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９９８年、１２０巻、１９６５頁

この分野は進歩してきたが、前述の理由から、抗菌活性を持つ新しい化学実体が必要とされている。さらに、創薬プロセスを加速するために、細菌感染を処置するための潜在的に新しい薬物である一連の化合物を得るためのアミノグリコシド抗生物質を合成する新しい方法が必要とされている。本発明はこれらの必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。

簡単に述べると、本発明は、抗菌活性を有する新規なアミノグリコシド化合物（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩を包含）ならびに細菌感染の処置におけるそのような化合物の使用を対象とする。

一実施形態では、下記の構造（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する：

［式中、
Ｑ_１は−ＮＨＲ_１であり；
Ｑ_２は、

であり；
Ｒ_１は、少なくとも１個のヒドロキシルで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２は、水素または１個もしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで場合によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、１から４の整数である］。

他の実施形態では、構造（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。

他の実施形態では、構造（Ｉ）を有する化合物を療法において使用する方法を提供する。詳細には、本発明は、哺乳動物において細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の構造（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法を提供する。加えて本発明は、哺乳動物において細菌感染を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の、構造（Ｉ）を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。前述のもののより具体的な実施形態では、細菌感染は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ菌によって引き起こされる。前述のものの、他のより具体的な実施形態では、細菌感染は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ菌によって引き起こされる。

本発明のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な記載を参照すれば明らかになるはずである。

以下の記載では、本発明の様々な実施形態の完全な理解を提供するために、ある種の具体的な詳細を示している。しかしながら、当業者であれば、これらの詳細がなくても本発明を実行し得ることを理解するであろう。

文脈上別の解釈を要する場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通じて、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語ならびに「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「〜を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、オープンな包括的な意味で、即ち、「これらに限らないが、〜を包含する」として解釈されるべきである。

本明細書を通じて「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」についての言及は、その実施形態に関連して記載されている特定の特徴、構造または特性が本発明の実施形態のうちの少なくとも１つに包含されることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所における「一実施形態では」または「実施形態では」という語句の出現は、必ずしも全て同じ実施形態について言及しているということではない。さらに、その特定の特徴、構造または特性を、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることがある。

「アミノ」は、−ＮＨ_２ラジカルを指す。

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。

「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、飽和または不飽和（即ち、１つまたは複数の二重および／または三重結合を含有する）であり、１から１２個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）、好ましくは１から８個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）または１から６個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している、直鎖または分岐炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを指す。本明細書において別段に特に述べられていない限り、アルキル基は場合によって置換されていてよい。

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。

本明細書で使用される「置換」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、これらに限られないが：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基中の酸素原子；およびアミノ基中の窒素原子などの非水素原子への結合によって置き換えられているアルキル基を意味する。

「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、限定ではないがヒドロキシルおよびアミノ基を包含する反応性基を合成手順の間に望ましくない反応から保護することが当技術分野において公知の不安定な化学的部分を指す。保護基で保護されているヒドロキシルおよびアミノ基は本明細書では、それぞれ「保護されたヒドロキシル基」および「保護されたアミノ基」と称される。保護基は典型的には、他の反応性部位での反応の間に各部位を保護するために選択的および／またはオルトゴナルに使用され、次いで、脱保護基をそのまま、またはさらなる反応で使用できるようにするために除去することができる。当技術分野において公知の保護基は、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）で全般的に記載されている。基は、本発明のアミノグリコシドに前駆体として選択的に組み込むことができる。例えばアミノ基は、合成の所望の時点でアミノ基に化学的に変換することができるアジド基として本発明の化合物中に配置することができる。一般に、基は保護されているか、または適切な時期にそれらの最終的な基へと変換するために、親分子の他の領域を修飾する反応に対して不活性な前駆体として存在している。さらなる代表的な保護基または前駆体基が、Ａｇｒａｗａｌら、Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ編； Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、１９９４年；２６巻、１〜７２頁で検討されている。「ヒドロキシル保護基」の例には、これらに限らないが、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｐ−クロロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリフェニルシリル、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、９−フルオレニルメチルカーボネート、メシレートおよびトシレートが包含される。「アミノ保護基」の例には、これらに限らないが、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などのカルバメート保護基；ホルミル、アセチル、トリハロアセチル、ベンゾイルおよびニトロフェニルアセチルなどのアミド保護基；２−ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホンアミド保護基；ならびにフタルイミドおよびジチアスクシノイルなどのイミンおよび環式イミド保護基が包含される。

「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物活性化合物に変換することができる化合物を示すことを意図したものである。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与するときには不活性であってよいが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは典型的には、インビボで、例えば血液中での加水分解によって急速に転換されて本発明の親化合物をもたらす。プロドラッグ化合物は多くの場合に、溶解性、組織相容性または哺乳動物の生体内における遅延放出という利点をもたらす（Ｂｕｎｄｇａｒｄ， Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４巻（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグの検討は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．ら、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に示されている。

「プロドラッグ」という用語はまた、そのようなプロドラッグが哺乳動物被験体に投与された場合にインビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合キャリアを包含することを意図したものである。修飾が常套的な操作で、またはインビボで切断されると、本発明の親化合物になるように、本発明の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、本発明の化合物のプロドラッグは調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシまたはアミノ基が任意の基に結合している本発明の化合物であって、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されるとその任意の基が切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシまたは遊離アミノ基を形成する化合物が包含される。プロドラッグの例には、これらに限らないが、本発明の化合物中のアルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体などが包含される。

本明細書に開示されている本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子で１個または複数の原子が置き換えられていることによって同位体標識されている全ての薬学的に許容される構造（Ｉ）の化合物を包含することを意図したものである。開示されている化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が包含される。これらの放射標識化合物は、例えば、作用の部位もしくは機序または薬理学的に重要な作用部位への結合親和性を特徴付けることによって、その化合物の有効性の決定または測定を促進するのに有用であり得るであろう。ある種の構造（Ｉ）の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち^３Ｈ、および炭素１４、即ち、^１４Ｃは、それらの組み込みやすさおよび検出の容易な手段ということを考慮すると、この目的に特に有用である。

重水素、即ち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長または必要投薬量の低減から生じるある種の治療上の利点をもたらすことがあり、したがって、場合によっては好ましいことがある。

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を試験するための陽電子放出トポグラフィー（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ（ＰＥＴ））研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技術によって、または以下に示されているとおりの実施例に記載されているものと類似のプロセスによって、以前から使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。

本明細書に開示されている本発明はまた、開示されている化合物のインビボ代謝産物を包含することも意図したものである。そのような産物は、主に酵素によるプロセスに起因して、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、その代謝産物が生じるのに十分な期間にわたって本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含むプロセスによって生成される化合物を包含する。そのような産物は典型的には、本発明の放射標識化合物を検出可能な用量でラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間をかけ、その変換産物を尿、血液または他の生体試料から単離することによって同定される。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への処方に耐える、十分に堅調な化合物を示すことを意図したものである。

「哺乳動物」には、ヒト、ならびに、実験動物およびペットなどの家畜動物（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、および野生動物などの非家畜動物の両方が包含される。

「場合による」または「場合によって」は、続いて記載される事象状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびにその記載が前記事象または状況が生じる場合および前記事象または状況が生じない場合を包含することを意味する。例えば、「場合によって置換されているアルキル」は、そのアルキルラジカルが置換されていても置換されていなくてもよいこと、およびその記載が置換アルキルラジカルおよび置換を有さないアルキルラジカルの両方を包含することを意味する。

「薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤」には、限定ではないが、ヒトまたは家畜における使用が許容されると米国食品医薬品局によって承認されている任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味矯臭増強薬、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒または乳化剤が包含される。

「薬学的に許容される塩」には、酸および塩基付加塩の両方が包含される。

「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持していて、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではなく、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と、ならびにこれらに限らないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機酸と形成される塩を指す。

「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、遊離酸の生物学的有効性および性質を保持している塩を指す。無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することで、これらの塩を調製する。無機塩基に由来する塩には、これらに限らないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが包含される。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩には、これらに限らないが、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミンレジンなどの、第一級、第二級、および第三級アミン、自然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換レジンの塩などが包含される。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

多くの場合に結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生じる。本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、１個または複数の本発明の化合物の分子と１個または複数の溶媒の分子とを含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、その溶媒和物は水和物であり得る。別法では、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを包含する水和物、さらには対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、場合によっては、本発明の化合物は単に外来水を保持しているものであるか、または水および多少の外来溶媒の混合物であることもある。

「薬学的組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えばヒトに生物学的活性化合物を送達するために当技術分野において一般に許容されている媒体との処方物を指す。そのような媒体には、そのための全ての薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤が包含される。

「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与した場合に、以下に定義されるとおりに哺乳動物、好ましくはヒトにおける細菌感染を処置するのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、投与方法ならびに処置される哺乳動物の年齢に応じて変動するが、当業者であれば当業者自身の知識および本開示を考慮して常套的に決定することができる。

本明細書で使用される場合、「〜を処置する」または「処置」は、哺乳動物における対象とする疾患または状態の処置、好ましくは対象とする疾患または状態を有するヒトの処置に適用され、
（ｉ）哺乳動物における該疾患または状態の発生を、特に、そのような哺乳動物がその状態に対する素因を有するが、その状態を有するとは未だ診断されていない場合に予防すること；
（ｉｉ）該疾患または状態を阻害すること、即ち、その発症を阻止すること；
（ｉｉｉ）該疾患または状態を緩和すること、即ち、疾患または状態を退縮させること；または
（ｉｖ）該疾患または状態に起因する症状を緩和すること、即ち、根底にある疾患または状態に対処することなく痛みを緩和すること
を包含する。本明細書で使用される場合、「疾患」および「状態」という用語は、互換的に使用され得るか、または特定の疾病もしくは状態は公知の原因物質を有さない（そのために病因が未だ解明されていない）ことがあり、したがって、疾患としては未だ認識されていないが、多かれ少なかれ特定の症状群が臨床医によって同定されている望ましくない状態もしくは症候群としては少なくとも認識されているという点で異なっていてもよい。

本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、１個または複数の不斉中心を含有することがあり、したがって、アミノ酸について絶対立体化学の点で（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、全てのそのような起こり得る異性体、さらにはそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図したものである。光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）および（Ｓ）、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製し得るか、または慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分割し得る。個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が包含される。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段に規定されていない限り、その化合物がＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。同様に、全ての互変異性形態が包含されることもまた意図されている。

「立体異性体」は、同じ結合によって結合されている同じ原子から構成されているが、異なる３次元構造を有し、互換的ではない化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を企図しており、それらには、その分子は互いに重ね合わせることができない鏡像である、２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」が包含される。

「互変異性体」は、ある分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を包含する。

上述されているとおり、本発明の一実施形態では、下式の構造（Ｉ）を有する抗菌活性を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩を提供する：

［式中、
Ｑ_１は−ＮＨＲ_１であり；
Ｑ_２は、

であり；
Ｒ_１は、少なくとも１個のヒドロキシルで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ_２は、水素または１個もしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで場合によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｎは、１から４の整数である］。

さらなる実施形態では、Ｒ_１は、１個のヒドロキシルで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_ｍＯＨであり、ここで、ｍは２から６の整数である。例えば、ある種の実施形態では、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_２ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_３ＯＨである。他のより具体的な実施形態では、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨであり、ここで、ｐは１から４の整数である。例えばある種の実施形態では、Ｒ_１は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨである。

他のさらなる実施形態では、Ｒ_１は、２個のヒドロキシル基で置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ_１は−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑＯＨであり、ここで、ｑは、１から４の整数である。例えばある種の実施形態では、Ｒ_１は、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨである。他のより具体的な実施形態では、Ｒ_１は−（ＣＨ_２）_ｒＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２であり、ここで、ｒは０または１から３の整数である。例えば、ある種の実施形態では、Ｒ_１は−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２または−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２である。

他のさらなる実施形態では、Ｒ_２は水素である。

他のさらなる実施形態では、Ｑ_２は

である。

他のさらなる実施形態では、化合物は下記の立体配置：

を有する。

ある種の実施形態では、化合物は

またはその薬学的に許容される塩である。

上記で述べられているとおりの構造（Ｉ）の化合物の任意の実施形態、および上記で述べられているとおりの構造（Ｉ）の化合物中のＱ_１、Ｑ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎ、ｍ、ｐ、ｑまたはｒ基について本明細書中で述べられている任意の特定の置換基を、構造（Ｉ）の化合物の他の実施形態および／または置換基と独立に組み合わせて、上記で具体的に述べられていない本発明の実施形態を形成することは理解されるであろう。加えて、特定の実施形態および／または特許請求の範囲中の任意の特定のＱ_１、Ｑ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、ｎ、ｍ、ｐ、ｑまたはｒ基についての置換基の一覧が列挙されている場合、個々の置換基がそれぞれ特定の実施形態および／または特許請求の範囲から削除されていてもよく、かつ残りの置換基の一覧が本発明の範囲内であると見なされることは理解されるであろう。

投与の目的のために、本発明の化合物を、未加工の化学物質として投与し得るか、または薬学的組成物として処方し得る。本発明の薬学的組成物は、構造（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む。構造（Ｉ）の化合物は、対象とする特定の疾患または状態を処置するのに効果的な量で、即ち、細菌感染を処置するのに十分な量で、かつ一般に患者に許容される毒性で組成物中に存在する。構造（Ｉ）の化合物の抗菌活性は、例えば、以下の実施例に記載されているとおりに当業者であれば決定することができる。適切な濃度および投薬量は当業者であれば容易に決定することができる。

本発明の化合物は、広範なスペクトルのグラム陽性およびグラム陰性細菌、さらには腸内細菌および嫌気細菌に対して抗菌活性を持つ。代表的な感受性生物には一般に、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓおよび他の生物などの本発明の化合物によってその増殖を阻害することができるグラム陽性およびグラム陰性、好気性および嫌気性の生物が包含される。

本発明の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の、純粋な形態または適切な薬学的組成物での投与は、同様の効用を生じさせるための薬剤の投与で許容されている様式のいずれかを介して実施することができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、処方して錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤およびエアロゾル剤などの固体、半固体、液体または気体の形態の調製物にすることができる。そのような薬学的組成物を投与する典型的な経路には、限定ではないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、頬側、直腸、腟内および鼻腔内が包含される。本明細書で使用される場合、非経口という用語には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が包含される。本発明の薬学的組成物を、その中に含有されている活性成分が、その組成物を患者に投与すると生物学的に利用可能となるように処方する。被験体または患者に投与される組成物は、１つまたは複数の投薬単位の形態を取り、その際、例えば、錠剤は単一投薬単位であってよく、エアロゾル形態での本発明の化合物の容器は複数の投薬単位を保持してもよい。そのような投薬形態の実際の調製方法は公知であるか、または当業者には明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年）を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示によって対象とする疾患または状態を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。

本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であってよい。一態様では、キャリア（複数可）は微粒子であり、したがってその組成物は、例えば錠剤または粉末形態である。キャリア（複数可）は液体であってよく、その際、その組成物は、例えば経口シロップ剤、注射用液体またはエアロゾル剤であり、そのエアロゾル剤は、例えば、吸入投与で有用である。

経口投与が意図されている場合、本発明の薬学的組成物は典型的に、固体または液体形態であり、その際、半固体、半液体、懸濁液およびゲル形態は、本明細書では固体または液体と見なされる形態に包含される。

経口投与用の固体組成物として、薬学的組成物を、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウェーハ剤などの形態に処方することができる。そのような固体組成物は典型的に、１種または複数の不活性な希釈剤または食用キャリアを含有する。加えて以下のもの：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ゴムトラガカントまたはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトースまたはデキストリンなどの賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料などの矯味矯臭薬；および着色剤のうちの１種または複数が存在してよい。

薬学的組成物がカプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態である場合、それは、上記のタイプの物質に加えて、ポリエチレングリコールまたはオイルなどの液状キャリアを含有してよい。

本発明の薬学的組成物は、液体、例えばエリキシル剤、シロップ剤、液剤、エマルジョンまたは懸濁剤の形態であってよい。液体は、２つの例として、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与が意図されている場合、本発明の薬学的組成物は典型的に、本化合物に加えて、甘味剤、防腐剤、染料／着色剤および矯味矯臭増強薬のうちの１種または複数を含有する。注射による投与が意図されている組成物では、界面活性剤、防腐剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張化剤のうちの１種または複数が包含されていてよい。

本発明の液体薬学的組成物は、それらが液剤、懸濁剤または他の同様の形態のいずれであっても、以下のアジュバント：注射用水、食塩水、好ましくは生理学的食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁媒として役立ち得る合成モノまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための薬剤のうちの１種または複数を包含してよい。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量バイアルに封入することができる。生理学的食塩水が好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、好ましくは滅菌されている。

非経口または経口投与が意図されている本発明の液体薬学的組成物は、適切な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有すべきである。

本発明の薬学的組成物は、局所投与用に意図されていてよく、その場合、キャリアは、液剤、エマルジョン、軟膏剤またはゲル剤の基剤を適切に含んでよい。その基剤は例えば、以下のもの：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコールなどの希釈剤、ならびに乳化剤および安定剤のうちの１種または複数を含んでよい。局所投与用の薬学的組成物中には増粘剤が存在してよい。経皮投与が意図されている場合、その組成物は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスを包含してよい。

本発明の薬学的組成物は、例えば、直腸で溶解して薬物を放出する坐剤の形態での直腸投与のために意図されていてよい。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有してよい。そのような基剤には、限定ではないが、ラノリン、カカオバターおよびポリエチレングリコールが包含される。

本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投薬単位の物理的形態を変更する様々な物質を包含してよい。例えば、その組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する物質を包含してよい。コーティングシェルを形成する物質は典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラックおよび他の腸溶コーティング剤から選択することができる。別法では、活性成分は、ゼラチンカプセルに包まれていてよい。

固体または液体の形態での本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合してその化合物の送達を促進する作用物質を包含してよい。この能力において機能し得る適切な作用物質には、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが包含される。

本発明の薬学的組成物は、エアロゾル剤として投与することができる投薬単位で調製することができる。エアロゾルという用語は、コロイド状の特質のものから加圧パッケージからなるシステムまでの範囲の様々なシステムを示すために使用されている。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるか、または活性成分を分配するのに適したポンプシステムによってよい。本発明の化合物のエアロゾル剤は、活性成分（複数可）を送達するために単相、二相または三相系で送達することができる。エアロゾル剤の送達は、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などを包含し、それらが一緒になってキットを形成してもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、好ましいエアロゾル剤を決定することができる。

本発明の薬学的組成物は、医薬分野で周知の方法論によって調製することができる。例えば、注射によって投与されることが意図されている薬学的組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせて、溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を添加して均一な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用してその化合物の水性送達系中への溶解または均一な懸濁を促進する化合物である。

本発明の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、治療有効量で投与するが、その量は、使用される特定の化合物の活性；その化合物の代謝安定性および作用期間；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；投与の様式および時間；排出速度；薬物の組み合わせ；特定の障害または状態の重症度；ならびに療法を受けている被験体を包含する様々な要因に応じて変動するはずである。

本発明の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体は、１種または複数の他の治療薬の投与と同時に、その前に、またはその後に投与することもできる。そのような組み合わせ療法には、本発明の化合物および１種または複数の追加の活性薬剤を含有する単一の薬学的投薬処方物の投与、さらには本発明の化合物および各活性薬剤のそれぞれ別個の薬学的投薬処方物での投与が包含される。例えば、本発明の化合物および他の活性薬剤を、錠剤またはカプセル剤などの単一の経口投薬組成物で一緒に患者に投与することができるか、または各薬剤を別個の経口投薬処方物で投与することができる。別個の投薬処方物を使用する場合、本発明の化合物および１種または複数の追加の活性薬剤は、本質的に同じ時間に、即ち、同時に、または別個に時間をずらして、即ち、逐次、投与することができる。組み合わせ療法は全てのこれらのレジメンを包含することは理解されるであろう。

本記載において、示されている式の置換基および／または変数の組合せは、その寄与によって安定な化合物が生じる場合にのみ許容されると理解される。

当業者であればまた、本明細書に記載されている合成プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を適切な保護基によって保護する必要があり得ることを認めるであろう。そのような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が包含される。上記のとおり、ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが包含され、アミノ、アミジノおよびグアニジノに適した保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが包含される。メルカプトに適した保護基には、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが包含される。カルボン酸に適した保護基には、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが包含される。保護基は、当業者に公知の標準的な技術に従って、本明細書に記載されているとおりに付加または除去することができる。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ， Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳述されている。当業者であれば認めるだろうが、保護基は、Ｗａｎｇレジン、Ｒｉｎｋレジンまたは２−クロロトリチル−クロリドレジンなどのポリマーレジンであってもよい。

当業者であればまた、本発明の化合物の保護された誘導体はそのままでは薬理学的活性を持たないこともあるが、それらが哺乳動物に投与された後に体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることは認めるはずである。したがって、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは本発明の範囲内に包含される。

さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって適切な無機または有機の塩基または酸を用いる処理によって、それらの薬学的に許容される塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的な技術によってそれらの遊離の塩基または酸の形態に変換することができる。

以下の実施例で、構造（Ｉ）の化合物を製造する様々な方法を例示する：

［式中、Ｑ_１およびＱ_２は上記で定義されたとおりである］。当業者であれば、同様の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を製造することができることは理解される。当業者であればまた、以下に記載されているのと同様の方法で、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成のパラメーターを変更することによって、以下で具体的に例示されていない他の構造（Ｉ）の化合物を製造することができるであろうことが理解される。一般に、出発成分は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ ＵＳＡなどの供給元から得ることができるか、または当業者に公知の情報源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照されたい）に従って合成するか、または本明細書に記載されているとおりに調製することができる。

限定ではなく、例示を目的として、以下の実施例を提供する。

一般的な精製手順
方法＃１：酸性条件による精製
移動相：
Ａ−０．１％のＴＦＡを含む水
Ｂ−０．１％のＴＦＡを含むアセトニトリル
カラム：
Ａ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８
２１．４×２５０ｍｍ、１０μｍ
勾配：０〜１００％、流量２５ｍｌ／分
Ｂ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８
５０×２５０ｍｍ、１０μｍ
勾配：０〜１００％、流量４５ｍｌ／分。

方法＃２：塩基性条件による精製
移動相：
Ａ−０．２５ＭのＮＨ_４ＯＨを含む水
Ｂ−０．２５ＭのＮＨ_４ＯＨを含むアセトニトリル
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １５０×２１．２ｍｍ、
１０μｍ Ｃ１８ １１０Ａ
勾配：２０分にわたって０％Ｂ、７０分にわたって０〜１０％Ｂ、流量１５ｍｌ／分。

硫酸塩スワップの一般的手順
アミノグリコシド塩（０．０７４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、１ＭのＮＨ_４ＯＨ（約４００μＬ）を添加して、ｐＨを７〜８に調整し、続いて、（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４（０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた溶液を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターで濾過し、濾液を激しく撹拌しているＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に滴下した。２０分後、沈殿物を遠心分離によって収集し、減圧下で１時間乾燥させた。固体をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で２回沈殿させた。生じた沈殿物を遠心分離によって収集し、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶かし、凍結乾燥させて、生成物をその硫酸塩として得た。

代表的な化合物
（実施例１）

撹拌している硫酸パロモマイシン１（７６．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２０９ｍＬ）およびＴＨＦ（１０８４ｍＬ）中の溶液に０℃で、炭酸ナトリウム水溶液（２５４ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ、０．８６Ｍ）を加え、続いてクロロギ酸ベンジル（１２０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（７０．６ｇ、８４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮し（約８００ｍＬまで）、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（９Ｌ）に滴下した。生じた沈殿物を濾過によって収集して、２（６９．８５ｇ、５４．３６ｍｍｏｌ、６５％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_６３Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_２４での計算値１３０８．５（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１３０８．６。

塩化亜鉛（５９．２ｇ、４３４ｍｍｏｌ）をベンズアルデヒド（４４０ｍＬ、４３４４ｍｍｏｌ）に溶かして、黄色の溶液を得、反応物を５分間撹拌した。次いで、２（６９．８５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒド（４４０ｍＬ）中の溶液を加え、反応物を７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、０．１ＭのＥＤＴＡ二ナトリウム塩二水和物（３×２Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し（約９００ｍＬまで）、Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサン（１：１、４Ｌ）に滴下した。生じた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させて、３（９３．４ｇ）を得、これをさらに精製することなく、次のステップに送った：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_７７Ｈ_８３Ｎ_５Ｏ_２４での計算値１４８４．５（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１４８４．７。

撹拌している水素化ナトリウム（無水９５％、９．６４ｇ、３８２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０１ｍＬ）中の懸濁液に−１０℃で、３（９３．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５００ｍＬ）中の溶液を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を酢酸（１００ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２×２Ｌ）、Ｈ_２Ｏ（２×２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色−茶色の固体にし、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４（３０．０ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ、３５％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_７０Ｈ_７５Ｎ_５Ｏ_２３での計算値１３７６．５（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１３７６．７。

撹拌している４（３０．０ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０１ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（２．７１ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）を、続いてＴＢＤＰＳｉ−Ｃｌ（６５．４ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で６日間加熱した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１：１、９Ｌ）に滴下し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に再び溶かした。次いで、この溶液をＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１：１、９Ｌ）に滴下し、生じた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させた。白色の固体を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶かし、１Ｍのクエン酸（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（２×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５（３６．４５ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ、９０％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_１０２Ｈ_１１１Ｎ_５Ｏ_２３Ｓｉ_２での計算値１８５２．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１８５２．８。

撹拌している５（５．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４９．６ｍＬ）中の溶液に、１’−チオカルボニルジイミダゾール（４．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃で１８時間加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の泡にし、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、化合物６（４．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、８５％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_１０６Ｈ_１１３Ｎ_７Ｏ_２３Ｓｉ_２での計算値１９６２．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１９６２．８。

撹拌している６（１．８５ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６８．１ｍＬ）中の溶液に、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．８８２ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を、続いてＡＩＢＮ（０．０６３ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物７（３．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに送った。ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_１０２Ｈ_１１１Ｎ_５Ｏ_２２Ｓｉ_２での計算値１８３６．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１８３７．０。

撹拌している７（３．９１１ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．３８５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の水（６．９４ｍＬ）中の溶液を徐々に加え、反応物を５０℃で９０分間加熱した。反応物を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．７４６ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の固体にし、それを２インチ逆相ＨＰＬＣで精製して、化合物８（１．０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２７％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_９５Ｈ_１０７Ｎ_５Ｏ_２２Ｓｉ_２での計算値１７４８．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１７４８．８。

撹拌している８（１．００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のピリジン（１９．３ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．８８３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の固体にし、それを２インチ逆相ＨＰＬＣカラムで精製して、９（０．５５８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、５７％）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_１０２Ｈ_１１３Ｎ_５Ｏ_２４ＳＳｉ_２での計算値１９０２．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１９０２．８。

撹拌している９（０．５ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（８．８ｍＬ）中の溶液にアジ化ナトリウム（０．１７２ｇ、２．６５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン：水（１：１、５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１０（０．４８０ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を得た：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_９５Ｈ_１０６Ｎ_８Ｏ_２１Ｓｉ_２での計算値１７７３．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１７７３．７。

化合物１０（２．７３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４７ｍＬ）に溶かし、黄色の溶液を得た。次いで、ＤＩＰＥＡ（４．０８ｍＬ、２３．３７ｍｍｏｌ）およびトリス−（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド（２．２３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固体にし、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、１１（０．９５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、３５％）を得た：ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_９５Ｈ_１０８Ｎ_６Ｏ_２１Ｓｉ_２での計算値１７２５．７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値１７２５．５。

化合物１１（０．９５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をアセトン（１５．７６ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびブロモエタノール（０．１２９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３５℃で３日間加熱した。追加のＫ_２ＣＯ_３（０．３０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびブロモエタノール（０．１２９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３５℃で１日加熱した。追加のＫ_２ＣＯ_３（０．３０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびブロモエタノール（０．３８７ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３５℃で２日間加熱した。追加のＫ_２ＣＯ_３（０．３０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびブロモエタノール（０．１２９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３５℃で１日加熱した。最後に反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮して、化合物１２（１．０６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を得、それをさらに精製することなく、次のステップに送った。ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_９７Ｈ_１１２Ｎ_６Ｏ_２２Ｓｉ_２での計算値１７６９．７（Ｍ＋Ｈ^＋）、実測値１７６９．６。

化合物１２（２．８４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２１．４ｍＬ）および水（５．３６ｍＬ）に溶かして、無色の溶液を得た。次いで、Ｃｂｚ−Ｏ−Ｓｕｃ（０．８８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１２ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍのクエン酸（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の泡にし、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１３（１．２７ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４２％）を得た：ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１０５Ｈ_１１８Ｎ_６Ｏ_２４Ｓｉ_２での計算値１９２５．８（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１９２５．６。

化合物１３（１．４４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かして無色の溶液を得た。次いで、ＤＨＰ（０．４８ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０５８ｍＬ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、化合物１４（１．５９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得、それをさらに精製することなく、次のステップに送った。

化合物１４（１．０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（５．５３ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）に溶かし、反応物を５０℃で１５時間加熱した。次いで、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、化合物１５（０．９３ｇ）を得、それをさらに精製することなく、次のステップに送った。０．１％のＴＦＡを含む１：１のアセトニトリル：水で希釈することによって、ＬＣＭＳ試料を作り、続いて１時間エイジングさせて、ＴＨＰ基を除去した。ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_７２Ｈ_８４Ｎ_６Ｏ_２３での計算値１４２３．６（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１４２３．４。

化合物１５（０．９３３ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．０４ｍＬ）に溶かして黄色の溶液にした。次いで、反応混合物をＴＦＡ（０．１０４ｍＬ）および水（１．０４ｍＬ）で希釈し、４時間撹拌した。粗製の反応物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物１６（０．３３ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、２４％）を得た：ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_７２Ｈ_８４Ｎ_６Ｏ_２３での計算値１４２３．６（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１４２３．４。

撹拌している１６（２５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に０℃で、Ｎ−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−アミノ−酪酸（５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、続いてＰｙＢＯＰ（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．８μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、完了するまで（ＬＣ−ＭＳによって）、反応物を室温まで加温しながら１時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、１インチ逆相ＨＰＬＣカラムにそのままロードして、１７（２４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、８３．３％）を得た：ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_８４Ｈ_９７Ｎ_７Ｏ_２７での計算値１６５８．６（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１６５８．５。

撹拌している１７（２４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２１ｍｇ）を、続いてＴＦＡ（０．０１４ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素雰囲気下で１８時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２１ｍｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下で７時間撹拌した。反応物を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターで濾過し、水で希釈し、凍結乾燥させて、１８をそのＴＦＡ塩として得、それを逆相ＨＰＬＣ（方法２）によって精製し、その硫酸塩（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、１３．３％）に変換した：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_５７Ｎ_７Ｏ_１５（Ｍ＋Ｈ）^＋での計算値７４４．８、実測値７４４．４；ＣＬＮＤ ９７．９％。

（実施例２）

撹拌している１６（２７５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の溶液に０℃で、Ｎ−Ｃｂｚ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−アミノ−プロピオン酸（７０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、続いてＰｙＢＯＰ（１６７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加え、完了するまで（ＬＣ−ＭＳによって）、反応物を室温まで加温しながら撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、２インチ逆相ＨＰＬＣカラムにロードして、１９（３３７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、７７．６％）を得た：ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_８３Ｈ_９５Ｎ_７Ｏ_２７での計算値１６４５．７（Ｍ＋Ｎａ^＋）、実測値１６４５．７。

撹拌している１９（３３５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８．３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（３４８ｍｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加え、反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応物を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターで濾過し、水（１００ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させて、２０をその酢酸塩として得、それを逆相ＨＰＬＣ（方法２）によって精製し、その硫酸塩（１６９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、８０．１％）に変換した：ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_５５Ｎ_７Ｏ_１５（Ｍ＋Ｈ）^＋での計算値７３０．８、実測値７３０．３；ＣＬＮＤ １００％。

ＭＩＣアッセイプロトコール
臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）のブロス微量希釈法を参照して、Ｍ７−Ａ７［２００６］のとおりに最小阻害濃度（ＭＩＣ）を求めた。Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ２５９２２、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ２７８５３およびＳ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ２９２１３を利用する品質管理範囲、ならびに比較作用物質の解釈基準は、ＣＬＳＩ Ｍ１００−Ｓ１７［２００７］に発表されているとおりであった。簡単に述べると、試験化合物の連続２倍希釈液をミュラーヒントンブロス中で、２倍濃度で調製した。その化合物希釈液を９６ウェルアッセイプレート中で１：１の比で細菌接種材料と混合した。その接種材料は、前日に調製された寒天プレートのコロニーを懸濁させることによって調製した。細菌を滅菌食塩水に懸濁させ、各アッセイプレートに添加して、最終濃度５×１０^５ＣＦＵ／ｍＬを得た。プレートを周囲空気中、３５Ｃで２０時間インキュベートした。未処理の対照と比較して細菌増殖が見られない試験化合物の最低濃度として、ＭＩＣを決定した。ある種の代表的な化合物についてのデータを以下の表１および２に示す。

表１に示されているＭＩＣパネルは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの２７の分離株を含有する：株１〜２２は、ＡＡＣ（６’）−Ｉ、ＡＡＣ（６’）−ＩＩ、ＡＰＨ（３’）−ＩＩｂ、ＡＮＴ（２’’）−Ｉおよびｐｅｒｍ／ｅｆｆｌｕｘなどのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓに共通して見出される典型的な耐性機構を含有する、２００４〜２００７年の間に世界中で採集された臨床分離株であり；株２３〜２７は感受性を有する。

＊＊ ＭＩＣの注：
１．０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ＝Ａ
１．０μｇ／ｍＬ超および８μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ＝Ｂ
８μｇ／ｍＬ以上および１６．０μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ＝Ｃ
１６．０μｇ／ｍＬ以上および３２μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ＝Ｄ
３２．０μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣ＝Ｅ
ＡＭＫ＝アミカシン
ＧＥＮ＝ゲンタマイシン
ＴＯＢ＝トブラマイシン
Ｎｅｏ Ｂ＝ネオマイシンＢ。

表２に示されているＭＩＣパネルは、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉの２９の分離株を含有する：株１〜２４は、ＡＡＣ（３）−ＩおよびＩＩ、ＡＡＣ（６’）−Ｉ、ＡＮＴ（２’’）−Ｉ、ＡＰＨ（３’）−ＶＩおよびｐｅｒｍ／ｅｆｆｌｕｘなどのＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに共通して見出される典型的な耐性機構を含有する、２００４〜２００７年の間に世界中で採集された臨床分離株であり；株２５〜２９は感受性を有する。

＊＊ ＭＩＣの注：
１．０μｇ／ｍＬ以下のＭＩＣ＝Ａ
１．０μｇ／ｍＬ超および８μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ＝Ｂ
８μｇ／ｍＬ以上および１６．０μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ＝Ｃ
１６．０μｇ／ｍＬ以上および３２μｇ／ｍＬ未満のＭＩＣ＝Ｄ
３２．０μｇ／ｍＬ以上のＭＩＣ＝Ｅ
ＡＭＫ＝アミカシン
ＧＥＮ＝ゲンタマイシン
ＴＯＢ＝トブラマイシン。

１４日間ラット毒性学プロトコール
この研究設計の目的は、比較物質であるアミノグリコシドゲンタマイシンの場合に対して、化合物２０の標的臓器（複数可）毒性、詳細には腎毒性について相対的可能性を同定し比較することであった。その研究設計では、ラットへの１日１回１４日間の皮下注射投与および２８日間の回復期間の後の何らかの変化の可逆性の評価を利用した。

以下の表３に記載されているとおり、化合物２０および対照であるアミノグリコシドゲンタマイシンを１日１回、連続して１４日間にわたって、ラット５４匹（雄性２７匹および雌性２７匹）に皮下注射投与によって投与した。

各動物に投与される用量容積は１ｍＬ／ｋｇであった。

このモデルにおいて１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルでＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対照アミノグリコシドゲンタマイシンを、皮下投与を介して投与すると、腎毒性によって１００ｍｇ／ｋｇ／日で死亡および罹患が生じた。腎機能の読み出し値である血清クレアチニンおよび血中尿素窒素（ＢＵＮ）において、低用量レベルのゲンタマイシン（１０ｍｇ／ｋｇ／日）では、統計的に有意な評価は観察されなかったが、中用量および高用量レベル（３０ｍｇ／ｋｇ／日および１００ｍｇ／ｋｇ／日）では、血清クレアチニンおよびＢＵＮの統計的に有意な上昇が観察された。このモデルではゲンタマイシンの全ての用量レベルで、腎臓において肉眼的変化および顕微鏡的変化が観察された。

このモデルにおいて１４日間にわたって１０、３０または１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルでＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに化合物２０を、皮下投与を介して投与しても、いずれの用量でも死亡は生じなかった。血清クレアチニンおよびＢＵＮにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ／日用量の化合物２０では、統計的に有意な変化は観察されず、何ら有意な肉眼的または顕微鏡変化も腎臓には観察されなかった。

本明細書において参照される全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、本明細書と矛盾しない範囲において、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。

前述から、本発明の特定の実施形態を例示の目的で本明細書に記載したが、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなし得ることは認められるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によって限定されることはない。

Claims (27)

1. 下記の構造（Ｉ）：
   

   

   を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩であって、
   式中、
   Ｑ_１は−ＮＨＲ_１であり；
   Ｑ_２は、
   

   

   であり；
   Ｒ_１は、少なくとも１個のヒドロキシルで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキルであり；
   Ｒ_２は、水素、または１個もしくは複数のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアミノで場合によって置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
   ｎは、１から４の整数である、
   化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
2. Ｒ_１が、１個のヒドロキシルで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_ｍＯＨであり、ここで、ｍが２から６の整数である、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_２ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_３ＯＨである、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_２ＯＨである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_ｐＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨであり、ここで、ｐが１から４の整数である、請求項２に記載の化合物。
7. Ｒ_１が−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨまたは−（ＣＨ_２）_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ_１が、２個のヒドロキシル基で置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ_１が−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_ｑＯＨであり、ここで、ｑが１から４の整数である、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_１が−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_２）_２ＯＨである、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ_１が−（ＣＨ_２）_ｒＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２であり、ここで、ｒが０または１から３の整数である、請求項８に記載の化合物。
12. Ｒ_１が−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２または−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ_２が水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
14. Ｑ_２が
    

    

    である、請求項１３に記載の化合物。
15. Ｑ_２が
    

    

    である、請求項１４に記載の化合物。
16. Ｑ_２が
    

    

    である、請求項１４に記載の化合物。
17. 立体配置：
    

    

    を有する、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
18. 

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
19. 

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の化合物。
20. 

    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の化合物。
21. 請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と
    を含む、薬学的組成物。
22. 哺乳動物において細菌感染を処置する方法であって、細菌感染の処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
23. 前記細菌感染が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ細菌によって引き起こされている、請求項２２に記載の方法。
24. 前記細菌感染が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によって引き起こされている、請求項２２に記載の方法。
25. 哺乳動物において細菌感染を処置する方法であって、細菌感染の処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項２１に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、方法。
26. 前記細菌感染が、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ細菌によって引き起こされている、請求項２５に記載の方法。
27. 前記細菌感染が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌によって引き起こされている、請求項２５に記載の方法。