JP2011504508A5 - - Google Patents
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Description
関連出願への相互参照
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2007年11月21日に出願された米国仮特許出願第60/989,645号(この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
この出願は、米国特許法§119(e)の下、2007年11月21日に出願された米国仮特許出願第60/989,645号(この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
分野
本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、より詳しくは新規なシソマイシン誘導体、ならびにその調製および治療用または予防用薬剤としての使用のための方法に関する。
本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、より詳しくは新規なシソマイシン誘導体、ならびにその調製および治療用または予防用薬剤としての使用のための方法に関する。
現代の創薬において特に関心がもたれているのは、RNAに結合することによって作用する新規な低分子量の経口バイオアベイラビリティな薬物の開発である。RNAは、DNAとタンパク質間のメッセンジャーとしての機能を果たすものであり、有意な構造複雑性のない完全にフレキシブルな分子であると考えられていた。最近の研究により、RNA構造において驚くべき複雑性が明らかになった。RNAは、DNAなどの単純なモチーフではなく、タンパク質に匹敵する構造複雑性を有する。ゲノムの配列決定により、タンパク質の配列とこれをコードするmRNAの両方が示される。タンパク質はRNA鋳型を用いて合成されるため、かかるタンパク質は、その産生を最初から、mRNAの翻訳を妨害することによって抑制することにより阻害され得る。タンパク質とRNAはともに、潜在的な薬物標的化部位であるため、ゲノム配列決定作業によって示される標的の数は、効果的に倍加される。このような観察結果により、製薬業界において低分子によってRNAを標的化する機会の新天地が開かれる。
古典的創薬は、介入のための標的としてのタンパク質に着目するものであった。タンパク質は、薬物スクリーニングのためのアッセイにおける使用に適切な形態に単離および精製することが、極めて困難なことがあり得る。多くのタンパク質は、特定の条件下で特定の細胞型でのみ行なわれる翻訳後修飾が必要である。タンパク質は、疎水性コアと、表面上に親水性で電荷を有する基とを有する球状ドメインにフォールディングされる。多くの場合、多数のサブユニットにより複合体が形成されており、このため、有効な薬物のスクリーニングが必要とされ得る。膜タンパク質は、通常、その適正な形状を保持するために膜内に包埋されている必要がある。薬物スクリーニングに使用され得る実用的なタンパク質の最小単位は、球状ドメインである。単一のαヘリックスまたはβシートの折り畳みを取り出し、これを薬物スクリーニングに使用するという考えは、インタクトなタンパク質のみが薬物結合に適切な3次元形状を有し得るため、実用的ではない。スクリーニング用の生物学的に活性なタンパク質の調製は、古典的ハイ・スループット・スクリーニングにおける大きな制限である。かなり多くの場合で、ハイ・スループット・スクリーニング作業における限定的な試薬は、生物学的に活性な形態のタンパク質であり、これはまた、かなり高価な場合もあり得る。
RNA標的に結合する化合物を見い出すためのスクリーニングでは、タンパク質の場合に使用される古典的アプローチに代わって、新たなアプローチが使用され得る。RNAはすべて、可溶性、合成の容易性またはアッセイでの使用において本質的に等価である。RNAの物性は、コードされたタンパク質とは無関係である。RNAは、化学的合成または酵素的合成のいずれかによって容易に大量に調製され得、インビボで大きく修飾されない。RNAの場合、薬物結合のための実用的な最小単位は、機能性サブドメインである。RNAの機能性サブドメインは、大きなRNAから取り出して単離状態で試験した場合、生物学的に関連性のある形状およびタンパク質またはRNA結合特性が保持されている断片である。RNAの機能性サブドメインの大きさと組成によって、酵素的または化学的合成が利用可能となる。構造生物学集団により、NMR分光法などの手法による構造試験を容易にするため、機能性RNAサブドメインの同定において有意な知見が示された。例えば、16S rRNAのコード領域(A部位)の低分子類似体は、必須領域のみを含むと確認され、インタクトなリボソームと同じ様式で抗生物質に結合することが示された。
RNA上の結合部位は親水性であり、タンパク質と比べて比較的開放性である。形状に基づいた低分子認識の可能性は、RNAの変形可能性により高まっている。特定のRNA標的に対する分子の結合は、球状コンホメーション、および比較的剛性の骨格から外れた電荷を有する芳香族水素結合基の分布によって測定され得る。正の電荷が適正に配置されていることは、広範囲にわたる静電的相互作用を用いて分子が適正な向きで結合ポケット内に誘導され得るため、重要であると考えられる。核酸塩基が露出した構造では、芳香族官能基との積層性相互作用が、結合相互作用に寄与し得る。RNAの主溝は、リガンドとの特異的水素結合のための多くの部位を提供する。このようなものとしては、アデノシンおよびグアノシンの芳香族N7窒素原子、ウリジンおよびグアノシンのO4およびO6酸素原子、ならびにアデノシンおよびシチジンのアミンが挙げられる。RNAの高含有構造および配列の多様性は、本発明者らに対し、標的に対して高い親和性と特異性を有するリガンドを創製することができることを示唆するものである。
RNAの構造およびフォールディング、ならびにRNAが他のリガンドによって認識される様式に対する本発明者らの理解は包括的なものではないが、ここ10年間で大きく進歩している(例えば、非特許文献1および非特許文献2参照)。RNAが細菌の複製において果たしている中心的な役割にもかかわらず、該病原体のこのような中枢的なRNA部位を標的化する薬物はほとんどない。細菌の抗生物質に対する耐性の問題が漸増していることから、新規なRNA結合体の研究は極めて重要である。
RNAの構造およびフォールディング、ならびにRNAが他のリガンドによって認識される様式に対する本発明者らの理解は包括的なものではないが、ここ10年間で大きく進歩している(例えば、非特許文献1および非特許文献2参照)。RNAが細菌の複製において果たしている中心的な役割にもかかわらず、該病原体のこのような中枢的なRNA部位を標的化する薬物はほとんどない。細菌の抗生物質に対する耐性の問題が漸増していることから、新規なRNA結合体の研究は極めて重要である。
一部の特定の低分子は、RNAに結合し、その不可欠な機能をブロックすることができる。かかる分子の例としては、アミノグリコシド抗生物質、および細菌のrRNAに結合してペプチジル−tRNAとmRNAを放出する薬物(エリスロマイシンなど)が挙げられる。以前から、アミノグリコシド抗生物質はRNAに結合することがわかっている。これは、細菌リボソーム内の特定の標的部位に結合することにより抗菌効果を奏する。構造的に関連している抗生物質ネアミン、リボスタマイシン、ネオマイシンBおよびパラモマイシンでは、結合部位は、原核生物16Sリボソームデコード領域RNAのA部位に局在していた(非特許文献3参照)。アミノグリコシドがこのRNA標的に結合すると、mRNAの翻訳忠実度が妨害され、ミスコードおよび切断がもたらされ、最終的に細菌が細胞死に至る(非特許文献4参照)。
当該技術分野において、広範な活性を有する細菌に対して作用する新規な化学物質存在体の必要性が存在している。おそらく、RNAに結合する抗菌薬を見い出すことにおける最も大きな課題は、低分子薬物の結合によって障害され得る細菌に共通する重要構造の同定である。低分子RNAの標的化における課題は、RNAの特定の形状を認識する化学的ストラテジーの開発である。これをどのようにして行なうかに関するヒントをもたらすデータセットが3つある:RNAとの天然タンパク質相互作用、RNAに結合する天然産物の抗生物質、およびタンパク質と他の分子に結合する人工RNA(アプタマー)。しかしながら、各データセットは、この課題に対して異なる洞察をもたらす。
天然供給源から得られるいくつかの類型の薬物は、RNAまたはRNA/タンパク質複合体に結合することによって作用することが示されている。このようなものとしては、3種類の異なる構造型の抗生物質:チオストレプトン、アミノグリコシドファミリーおよびマクロライドファミリーの抗生物質が挙げられる。これらの例は、どのようにして低分子および標的が選択され得るかに対して大きな手掛かりをもたらす。自然により、細菌において最も古くて保存された標的の1つであるリボソーム内にRNA標的が選択された。抗菌薬は強力であり、かつ広範な活性を有することが所望されるため、あらゆる細菌の生命に基本的なこのような古いプロセスは、魅力的な標的である。本発明者らは、古くて保存された機能をより詳細に調べるほど、広範に保存されたRNA形状が見い出される可能性が高くなると考える。また、細菌には、進化しているRNAの治療指数が考慮されることが少なかったため、ヒトの等価な構造の形状を考慮することも重要である。
天然の抗生物質が多数存在しており、このようなものとしては、アミノグリコシド、例えば、キロマイシン、ネオマイシン、パラモマイシン、チオストレプトンなど、他に多くが挙げられる。これらは、小さなリボソームサブユニットのRNAに結合する非常に強力な殺菌性化合物である。殺菌作用は、遺伝コードの読み違いがもたらされる様式での細菌RNAに対する結合によって媒介される。内在性膜タンパク質の翻訳時のコードの読み違いにより、細菌膜のバリア特性を障害する異常タンパク質が生じると考えられる。
抗生物質は、種々の種の微生物(細菌、真菌、放線菌類)によって生成される化学物質であり、他の微生物の増殖を抑制し、該微生物は最終的に破壊され得る。しかしながら、一般的な用法では、多くの場合、抗生物質という用語が、微生物の産生物ではない合成抗菌剤(スルホンアミドおよびキノリンなど)などを含むように拡張される。現在同定されている抗生物質の数は数百に及ぶが、これらの多くは、感染性疾患の治療に価値がある段階まで開発されたものである。抗生物質は、物理的、化学的および薬理学的特性、抗菌性の範囲、および作用機序において著しく異なる。近年、細菌、真菌およびウイルスの複製の分子機構の知見により、このような微生物の生活環を妨害し得る化合物の合理的な開発が大きく助長された。
現在、全入院患者の少なくとも30%は1回以上の抗生物質による治療過程を受けており、数百万例の潜在的に致死性の感染症が治癒している。同時に、このような医薬用薬剤は、担当医師に利用可能なもののうちで、最も誤用されるものとなっている。抗菌剤を広範に使用した結果の一例は抗生物質耐性病原体の出現であり、これにより、新規な薬物の必要性がさらに増大している。また、このような薬剤の多くが、医療コストの上昇に大きく寄与している。
新規な薬剤の抗菌活性を最初に試験する場合、通常、感受性と耐性のパターンを規定する。残念ながら、この活性範囲は、その後、微生物が、抗生物質の存在下での生存が可能となるように上記のような一群の巧妙な改変により進化したため、著しい程度まで変化することがあり得る。薬物耐性の機構は、微生物ごと、および薬物ごとに異なる。
抗生物質に対する耐性の発現は、通常、世代を通して遺伝し得る安定な遺伝的変化を伴う。細菌の遺伝子組成の改変をもたらす任意の機構が操作され得る。多くの場合、変異が原因であるが、抗菌剤に対する耐性は、形質導入、形質転換またはコンジュゲーションによってある細菌から別の細菌への遺伝物質の導入によって獲得されることもあり得る。
前述の理由のため、この分野は進歩しているが、抗菌活性を有する新規な化学物質存在体の必要性が存在する。さらに、創薬プロセスを加速するため、細菌感染症の処置用の潜在的に新規な薬物である一群の化合物を得るためのアミノグリコシド抗生物質の新規な合成方法が必要である。本発明は、このような必要性を満たし、関連するさらなる利点をもたらすものである。
Chow,C.S.;Bogdan,F.M.,Chem.Rev.(1997)97,1489
Wallis,M.G.;Schroeder,R.,Prog.Biophys.Molec.Biol.(1997)67,141
Moazed,D.;Noller,H.F.,Nature(1987)327,389
Alper,P.B.;Hendrix,M.;Sears,P.;Wong,C,J.Am.Chem.Soc(1998)120,1965
簡単には、本発明は、新規なアミノグリコシド化合物、より詳しくは、抗菌活性を有する新規なシソマイシン誘導体(その立体異性体、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む)、ならびに細菌感染症の処置におけるかかる化合物の使用に関する。
一実施形態において、下記の構造(I)
Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R9は、独立して、水素またはメチルであり;
各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1〜C6アルキルであり;
各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q1が水素のとき、Q2とQ3の少なくとも一方は−C(=NH)NR4R5である)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施形態において、構造(I)を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、構造(I)を有する化合物を治療に使用する方法を提供する。特に、本発明は、哺乳動物に、有効量の構造(I)を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物の細菌感染の処置方法を提供する。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細説明を参照すると自明であろう。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
下記の構造(I):
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであって、式中:
Q 1 は水素、
であり、
Q 2 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR 4 R 5 、−(CR 10 R 11 ) p R 12 、
であり、
Q 3 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR 4 R 5 、−(CR 10 R 11 ) p R 12 、
であり、
各R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 8 およびR 10 は、独立して、水素もしくはC 1
〜C 6 アルキルであるか、またはR 1 とR 2 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR 2 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR 1 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR 4 とR 5 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R 6 およびR 7 は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC 1 〜C 6 アルキルであるか、またはR 6 とR 7 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R 9 は、独立して、水素またはメチルであり;
各R 11 は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
各R 12 は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q 1 、Q 2 およびQ 3 の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q 1 が水素のとき、Q 2 およびQ 3 の少なくとも一方は−C(=NH)NR 4 R 5 である、
化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
(項目2)
R 8 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R 9 がメチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Q 1 とQ 2 が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Q 3 が水素である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は、水素であり;
R 2 は、水素であり;そして
各R 3 は、水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目7)
Q 1 が:
である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は、水素であり;そして
R 2 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目9)
Q 1 が:
である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Q 1 が:
であり、式中:
R 3 は水素であり;そして
R 1 とR 2 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目11)
Q 1 が:
である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
R 1 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目13)
Q 1 が:
である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目15)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目16)
Q 2 が−(CR 10 R 11 ) p R 12 である、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
各R 10 が水素である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
各R 11 が水素である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Q 2 が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Q 2 が非置換である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Q 2 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Q 2 が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Q 2 が非置換である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Q 2 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目25)
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−メチル−シクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−メチル−ピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ
−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3
−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−メチルシクロプロピル−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;または
6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
である、項目4に記載の化合物。
(項目26)
Q 1 とQ 3 が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Q 2 が水素である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は、水素であり;
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目29)
Q 1 が:
である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は水素であり;そして
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目31)
Q 1 が:
である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
Q 1 が:
であり、式中:
R 3 は水素であり;そして
R 1 とR 2 は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目33)
Q 1 が:
である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
R 1 とR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目35)
Q 1 が:
である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目37)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目38)
Q 3 が−(CR 10 R 11 ) p R 12 である、項目26〜37いずれか1項に記載の化
合物。
(項目39)
各R 10 が水素である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
各R 11 が水素である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Q 3 が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
Q 3 が非置換である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
Q 3 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目41に記載の化合物。
(項目44)
Q 3 が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
Q 3 が非置換である、項目44に記載の化合物。
(項目46)
Q 3 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目44に記載の化合物。
(項目47)
Q 3 が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目48)
Q 3 が非置換である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
Q 3 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目47に記載の化合物。
(項目50)
Q 3 が−C(=NH)NH 2 である、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目51)
2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;または
2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
である、項目26に記載の化合物。
(項目52)
Q 2 とQ 3 が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
Q 1 が水素である、項目52に記載の化合物。
(項目54)
Q 2 が−C(=NH)NH 2 である、項目52または53に記載の化合物。
(項目55)
Q 3 が−C(=NH)NH 2 である、項目52〜54いずれか1項に記載の化合物。
(項目56)
項目1〜55いずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
(項目57)
哺乳動物に、有効量の項目1〜55いずれか1項に記載の化合物または項目56に記載の組成物を投与することを含む、細菌感染を、その処置を必要とする哺乳動物において処置する方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
下記の構造(I):
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであって、式中:
Q 1 は水素、
であり、
Q 2 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR 4 R 5 、−(CR 10 R 11 ) p R 12 、
であり、
Q 3 は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR 4 R 5 、−(CR 10 R 11 ) p R 12 、
であり、
各R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 8 およびR 10 は、独立して、水素もしくはC 1
〜C 6 アルキルであるか、またはR 1 とR 2 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR 2 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR 1 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR 4 とR 5 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R 6 およびR 7 は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC 1 〜C 6 アルキルであるか、またはR 6 とR 7 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R 9 は、独立して、水素またはメチルであり;
各R 11 は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC 1 〜C 6 アルキルであり;
各R 12 は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q 1 、Q 2 およびQ 3 の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q 1 が水素のとき、Q 2 およびQ 3 の少なくとも一方は−C(=NH)NR 4 R 5 である、
化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
(項目2)
R 8 が水素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
各R 9 がメチルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Q 1 とQ 2 が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Q 3 が水素である、項目4に記載の化合物。
(項目6)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は、水素であり;
R 2 は、水素であり;そして
各R 3 は、水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目7)
Q 1 が:
である、項目6に記載の化合物。
(項目8)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は、水素であり;そして
R 2 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目9)
Q 1 が:
である、項目8に記載の化合物。
(項目10)
Q 1 が:
であり、式中:
R 3 は水素であり;そして
R 1 とR 2 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目11)
Q 1 が:
である、項目10に記載の化合物。
(項目12)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
R 1 とR 3 が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目4または5に記載の化合物。
(項目13)
Q 1 が:
である、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目15)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目4または5に記載の化合物。
(項目16)
Q 2 が−(CR 10 R 11 ) p R 12 である、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
各R 10 が水素である、項目16に記載の化合物。
(項目18)
各R 11 が水素である、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Q 2 が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
Q 2 が非置換である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
Q 2 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目19に記載の化合物。
(項目22)
Q 2 が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目4〜15いずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
Q 2 が非置換である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
Q 2 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目25)
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−メチル−シクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−メチル−ピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ
−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3
−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−メチルシクロプロピル−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;または
6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
である、項目4に記載の化合物。
(項目26)
Q 1 とQ 3 が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Q 2 が水素である、項目26に記載の化合物。
(項目28)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は、水素であり;
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目29)
Q 1 が:
である、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Q 1 が:
であり、式中:
R 1 は水素であり;そして
R 2 およびR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目31)
Q 1 が:
である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
Q 1 が:
であり、式中:
R 3 は水素であり;そして
R 1 とR 2 は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目33)
Q 1 が:
である、項目32に記載の化合物。
(項目34)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
R 1 とR 3 は、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成している、
項目26または27に記載の化合物。
(項目35)
Q 1 が:
である、項目34に記載の化合物。
(項目36)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目37)
Q 1 が:
であり、式中:
R 2 は水素であり;そして
各R 3 は水素である、
項目26または27に記載の化合物。
(項目38)
Q 3 が−(CR 10 R 11 ) p R 12 である、項目26〜37いずれか1項に記載の化
合物。
(項目39)
各R 10 が水素である、項目38に記載の化合物。
(項目40)
各R 11 が水素である、項目39に記載の化合物。
(項目41)
Q 3 が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
Q 3 が非置換である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
Q 3 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目41に記載の化合物。
(項目44)
Q 3 が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目45)
Q 3 が非置換である、項目44に記載の化合物。
(項目46)
Q 3 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目44に記載の化合物。
(項目47)
Q 3 が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目48)
Q 3 が非置換である、項目47に記載の化合物。
(項目49)
Q 3 が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、項目47に記載の化合物。
(項目50)
Q 3 が−C(=NH)NH 2 である、項目26〜37いずれか1項に記載の化合物。
(項目51)
2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;または
2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
である、項目26に記載の化合物。
(項目52)
Q 2 とQ 3 が水素以外である、項目1〜3いずれか1項に記載の化合物。
(項目53)
Q 1 が水素である、項目52に記載の化合物。
(項目54)
Q 2 が−C(=NH)NH 2 である、項目52または53に記載の化合物。
(項目55)
Q 3 が−C(=NH)NH 2 である、項目52〜54いずれか1項に記載の化合物。
(項目56)
項目1〜55いずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
(項目57)
哺乳動物に、有効量の項目1〜55いずれか1項に記載の化合物または項目56に記載の組成物を投与することを含む、細菌感染を、その処置を必要とする哺乳動物において処置する方法。
以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解を提供するために、一部の特定の具体的詳細事項を示す。しかしながら、当業者には、このような詳細事項なしで本発明が実施され得ることが理解されよう。
文脈においてそうでないことが必要とされない限り、本明細書全体および特許請求の範囲において、文言「〜を含む(“comprise”または“comprises”もしくは“comprising”などの語尾変化形」)は、非限定的(open)で包含的な意味である、すなわち「限定されないが、〜が挙げられる(を含む)」と解釈されたい。
本明細書全体を通して、「一(“one”または“an”)実施形態において」に対する言及は、該実施形態に関して記載した特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体の種々の個所における語句「一実施形態において」の表示は、必ずしも、同じ実施形態に言及しているすべてではない。さらに、該特定の特徴、構造または特性を、1つ以上の実施形態で任意の適当な様式で組み合わせてもよい。
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いる場合、そうでないと明記していない限り、以下の用語は、表示した意味を有する。
「アミノ」は、−NH2原子団をいう。
「シアノ」は、−CN原子団をいう。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−OH原子団をいう。
「イミノ」は、=NH置換基をいう。
「ニトロ」は、−NO2原子団をいう。
「オキソ」は、=O置換基をいう。
「チオキソ」は、=S置換基をいう。
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含む)、1〜12個の炭素原子(C1〜C12アルキル)、好ましくは1〜8個の炭素原子(C1〜C8アルキル)または1〜6個の炭素原子(C1〜C6アルキル)を有し、分子の残部に単結合で結合される直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団をいい、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)、3−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、エテニル、プロプ−1−エニル、ブト−1−エニル、ペント−1−エニル、ペンタ−l,4−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、飽和または不飽和であり(すなわち、1つ以上の二重結合および/または三重結合を含む)、1〜12個の炭素原子を有する、分子の残部を原子団基に連結させる直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖をいい、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、n−ブテニレン、プロピニレン、n−ブチニレンなどをいう。アルキレン鎖は、分子の残部に単結合または二重結合を介して、および原子団基に単結合または二重結合を介して結合される。分子の残部および原子団基とのアルキレン鎖の結合点は、該鎖内の1個の炭素または任意の2個の炭素によるものであり得る。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキレン鎖は任意選択で置換されたものであってもよい。
「アルコキシ」は、1〜12個の炭素原子を含む、式−ORa(式中、Raは上記に定義したアルキル原子団である)の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルコキシ基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「アルキルアミノ」は、1〜12個の炭素原子を含む、式−NHRaまたは−NRaRa(式中、各Raは独立して、上記に定義したアルキル原子団である)の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アルキルアミノ基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「チオアルキル」は、1〜12個の炭素原子を含む、式−SRa(式中、Raは上記に定義したアルキル原子団である)の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、チオアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「アリール」は、水素、6〜18個の炭素原子および少なくとも1つの芳香族環を含む炭化水素環系原子団をいう。本発明の解釈上、アリール原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であってもよく、縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよい。アリール原子団としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンに由来するアリール原子団が挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、用語「アリール」または接頭辞「アラ(ar−)」(「アラルキル」の場合など)は、任意選択的に置換されたアリール原子団を包含するものとする。
「アラルキル」は、式−Rb−Rc(式中、Rbは上記に定義したアルキレン鎖であり、Rcは上記に定義した1つ以上のアリール原子団である)の原子団をいい、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、アラルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「シクロアルキル」または「炭素環」は、炭素原子と水素原子のみからなり(縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよい)、3〜15個の炭素原子、好ましくは3〜10個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残部に単結合で結合される、安定な非芳香族単環式または多環式の炭化水素原子団をいう。単環式の原子団としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式の原子団としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において特に記載のない限り、シクロアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、式−RbRd(式中、Rdは上記に定義したアルキレン鎖であり、Rgは上記に定義したシクロアルキル原子団である)の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「縮合(された)」は、本発明の化合物内に存在している環構造に縮合された本明細書に記載の任意の環構造をいう。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる該存在している環構造上の任意の炭素原子が、窒素原子で置き換えられ得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードをいう。
「ハロアルキル」は、上記に定義したアルキル原子団が上記に定義した1つ以上のハロ原子団で置換されたものをいい、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、3−ブロモ−2−フルオロプロピル、1,2−ジブロモエチルなどをいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ハロアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、2〜12個の炭素原子と窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される1〜6個のヘテロ原子とからなる安定な3〜18員の非芳香族環原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であり得、これらは縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよく;ヘテロシクリル原子団内の窒素、炭素またはイオウ原子は任意選択的に酸化されたものであってもよく;窒素原子は任意選択的に第4級化されたものであってもよく;ヘテロシクリル原子団は一部または完全に飽和したものであってもよい。かかるヘテロシクリル原子団の例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「N−ヘテロシクリル」は、少なくとも1つの窒素を含み、分子の残部とのヘテロシクリル原子団の結合点が該ヘテロシクリル原子団内の窒素原子によるものである上記に定義したヘテロシクリル原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、N−ヘテロシクリル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−RbRe(式中、Rbは上記に定義したアルキレン鎖であり、Reは上記に定義したヘテロシクリル原子団である)の原子団をいい、ヘテロシクリルが含窒素ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、該窒素原子においてアルキル原子団に結合されたものであり得る。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「ヘテロアリール」は、水素原子と、1〜13個の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される1〜6個のヘテロ原子と、少なくとも1つの芳香族環とを含む5〜14員環系の原子団をいう。本発明の解釈上、ヘテロアリール原子団は、単環系、二環系、三環系または四環系であり得、これらは縮合環系または橋絡環系を含むものであってもよく;ヘテロアリール原子団内の窒素、炭素またはイオウ原子は任意選択的に酸化されたものであってもよく;窒素原子は任意選択的に第4級化されたものであってもよい。例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1−オキシドピリジニル、1−オキシドピリミジニル、1−オキシドピラジニル、1−オキシドピリダジニル、1−フェニル−1H−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)が挙げられる。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリール基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「N−ヘテロアリール」は、少なくとも1つの窒素を含み、分子の残部とのヘテロアリール原子団の結合点が該ヘテロアリール原子団内の窒素原子によるものである上記に定義したヘテロアリール原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、N−ヘテロアリール基は任意選択で置換されたものであってもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、式−RbRf(式中、Rbは上記に定義したアルキレン鎖であり、Rfは上記に定義したヘテロアリール原子団である)の原子団をいう。本明細書において明確にそうでないと記載していない限り、ヘテロアリールアルキル基は任意選択で置換されたものであってもよい。
用語「置換(されている)」は、本明細書で用いる場合、上記の任意の基(すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキル)において少なくとも1つの水素原子が、限定されないが、ハロゲン原子(F、Cl、BrおよびIなど);ヒドロキシル基、アルコキシ基およびエステル基などの基内の酸素原子;チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基内のイオウ原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基内の窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基内のケイ素原子;ならびに種々の他の基内の他のヘテロ原子などの非水素原子との結合で置き換えられていることを意味する。また、「置換(されている)」は、上記の任意の基において1個以上の水素原子が、ヘテロ原子(オキソ、カルボニル、カルボキシルおよびエステル基内の酸素;ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルなどの基内の窒素など)との高次結合(例えば、二重結合または三重結合)で置き換えられているを意味する。例えば、「置換(されている)」ものとしては、1個以上の水素原子が−NRgRh、−NRgC(=O)Rh、−NRgC(=O)NRgRh、−NRgC(=O)ORh、−NRgSO2Rh、−OC(=O)NRgRh、−ORg、−SRg、−SORg、−SO2Rg、−OSO2Rg、−SO2ORg、=NSO2Rg、および−SO2NRgRhで置き換えられた上記の任意の基が挙げられる。また、「置換(されている)」は、上記の任意の基において1個以上の水素原子が、−C(=O)Rg、−C(=O)ORg、−C(=O)NRgRh、−CH2SO2Rg、−CH2SO2NRgRhで置き換えられていることを意味する。前記において、RgおよびRhは同じであるか、または異なっており、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキルである。さらに、「置換(されている)」は、上記の任意の基において1個以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、N−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、N−ヘテロアリールおよび/またはヘテロアリールアルキル基に対する結合で置き換えられていることを意味する。さらに、前述の各置換基もまた、上記の置換基の1つ以上で任意選択で置換されたものであってもよい。
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すものとする。したがって、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物の薬学的に許容され得る代謝前駆物質をいう。プロドラッグは、それを必要とする被検体に投与されたときは不活性であり得るが、インビボで本発明の活性化合物に変換される。プロドラッグは、典型的には、インビボで(例えば、血中での加水分解によって)速やかに変換されて本発明の親化合物となる。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する(Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7−9,21−24(Elsevier,Amsterdam)参照)。プロドラッグの論考は、Higuchi,T.ら,A.C.S.Symposium Series,第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug
Design,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に示されている。
Design,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に示されている。
また、用語「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると、インビボで本発明の活性化合物を放出する任意の共有結合された担体を包含するものとする。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物に存在する官能基を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって該修飾基が切断され、本発明の親化合物となるように修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシル、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合された本発明の化合物であって、該任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物被検体に投与されると切断され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離メルカプト基が形成される化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、アルコールの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体または本発明の化合物のアミン官能基のアミド誘導体などが挙げられる。
また、本明細書に開示した発明は、異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられた1個以上の原子を有することにより同位体標識されたあらゆる薬学的に許容され得る構造(I)の化合物を包含するものとする。開示した化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iなどが挙げられる。このような放射性標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することにより、該化合物の有効性を判定または測定することを補助するのに有用であり得る。一部の同位体標識された構造(I)の化合物(例えば、放射性同位体が組み込まれたもの)は、薬物および/または基質の組織分布の試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3Hおよび炭素14(すなわち14C)は、組込みの容易性および検出し易さの観点から、この目的に特に有用である。
重同位体(ジューテリウム、すなわち2Hなど)での置換により、代謝安定性の増大、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減によって生じる一定の治療上の利点がもたらされ得、したがって、状況によっては好ましい場合があり得る。
陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nなどでの置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影法(PET)試験に有用であり得る。同位体標識された構造(I)の化合物は、一般的に、当業者にわかる慣用的な手法または後述する調製および実施例の項目に記載のものと同様のプロセスにより、先で採用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。
また、本明細書に開示した発明は、開示した化合物のインビボ代謝産物を包含するものとする。かかる産物は、例えば、投与された化合物の主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などによって生じるものであり得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物が生成されるのに充分な期間投与することを含む方法によってもたらされる化合物を包含する。かかる産物は、典型的には、放射性標識した本発明の化合物を、検出可能な用量で動物(ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど)に投与し、充分な期間代謝を行なわせ、変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより確認される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化に耐える充分に頑強である化合物を示すものとする。
「哺乳動物」は、ヒトおよび飼育動物(実験動物および家庭用ペット(例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ)など)、と非飼育動物(野生生物など)の両方を包含する。
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が存在していてもよく、存在していなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアリール」は、アリール原子団が置換されていてもよく、置換されていなくてもよいこと、およびこの記載が、置換されたアリール原子団と、置換を有しないアリール原子団の両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤」としては、限定されないが、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存料、色素/着色料、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤などであって、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物における使用に許容され得ると承認されているものが挙げられる。
「薬学的に許容され得る塩」には、酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではなく、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されないが、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸酸、グルタミン酸酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などとともに形成される塩をいう。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的またはその他の点で望ましくないものではない塩をいう。このような塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン(例えば、天然に存在する置換アミン)、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
多くの場合、晶出によって本発明の化合物の溶媒和物が得られる。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の1つ以上の分子と1つ以上の溶媒分子とで構成された凝集体をいう。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいはまた、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など)、ならびに対応する溶媒和物の形態で存在し得る。本発明の化合物は真の溶媒和物であり得るが、場合によっては、本発明の化合物は、単に付随的な水分を保持したもの、または水と一部の付随的な溶媒の混合物であってもよい。
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物(例えば、ヒト)に送達するための当該技術分野で一般的に許容されている媒体との製剤をいう。かかる媒体には、薬学的に許容され得るあらゆる担体、希釈剤または賦形剤が包含される。
「有効」または「治療有効量」は、哺乳動物(好ましくは、ヒト)に投与されると、該哺乳動物(好ましくは、ヒト)において、以下に定義するような細菌感染の処置が行なわれるのに充分な本発明の化合物の量をいう。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、病状およびその重症度、投与様式、処置対象の哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者が自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定することができる。
「処置すること」または「処置」は、本明細書で用いる場合、対象の疾患または病状を有する哺乳動物(好ましくは、ヒト)の該対象の疾患または病状の処置を包含し、
(i)哺乳動物において、該疾患または病状が発生するのを予防すること(特に、かかる哺乳動物が該病状に対する素因を有するが、該病状を有するとは未だ診断されていない場合);
(ii)該疾患または病状を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること;
(iii)該疾患または病状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の後退をもたらすこと;あるいは
(iv)該疾患または病状に起因する症状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の原因に対処することなく痛みを軽減することが挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「疾患」および「病状」は、互換的に使用されている場合もあり得、あるいはその具体的な疾病または病状が既知の原因因子を有しないものであり得(そのため、病因がまだ解明されていない)、したがって、まだ疾患と認識されていないが望ましくない状態または症候群と認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な症状群が確認されているという点で異なっている場合もあり得る。
(i)哺乳動物において、該疾患または病状が発生するのを予防すること(特に、かかる哺乳動物が該病状に対する素因を有するが、該病状を有するとは未だ診断されていない場合);
(ii)該疾患または病状を抑制すること、すなわち、その発症を停止すること;
(iii)該疾患または病状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の後退をもたらすこと;あるいは
(iv)該疾患または病状に起因する症状を軽減すること、すなわち、該疾患または病状の原因に対処することなく痛みを軽減することが挙げられる。本明細書で用いる場合、用語「疾患」および「病状」は、互換的に使用されている場合もあり得、あるいはその具体的な疾病または病状が既知の原因因子を有しないものであり得(そのため、病因がまだ解明されていない)、したがって、まだ疾患と認識されていないが望ましくない状態または症候群と認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な症状群が確認されているという点で異なっている場合もあり得る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、1つ以上の不斉中心を含むものであり得、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態(アミノ酸の場合、絶対立体化学に関して(R)−もしくは(S)−、または(D)−もしくは(L)−で定義され得るもの)をもたらすものであり得る。本発明は、かかる異性体の考えられ得るものすべて、ならびにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を包含するものとする。光学活性な(+)および(−)、(R)および(S)、または(D)および(L)異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したものであってもよく、慣用的な手法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶を用いて分割したものであってもよい。個々のエナンチオマーの調製/単離のための慣用的な手法としては、適当な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、またはラセミ化合物(あるいは塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割(例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用)が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EとZの両方の幾何異性体を包含するものとする。同様に、あらゆる互変異性体形態も包含するものとする。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子で構成されているが、異なる3次元構造を有し、互換的でない化合物をいう。本発明では、種々の立体異性体およびその混合物が想定され、分子同士が、互いに重ね合わせることができない鏡像である2つの立体異性体をいう「エナンチオマー」を包含する。
「互変異性体」は、分子のある1つの原子から同じ分子の別の原子にプロトンシフトしたものをいう。本発明は、前記の任意の化合物の互変異性体を包含する。
上記のように、本発明の一実施形態において、抗菌活性を有する化合物であって、下記の構造(I):
Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R9は、独立して、水素またはメチルであり;
各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1〜C6アルキルであり;
各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q1が水素のとき、Q2とQ3の少なくとも一方は−C(=NH)NR4R5である)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
さらなる実施形態では、R8が水素である。
さらなる実施形態では、各R9がメチルである。
さらなる実施形態では、Q1とQ2が水素以外である。前述のもののうち一部の特定の実施形態では、Q3が水素である。
前述のもののうちより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q2が−(CR10R11)pR12である。一部の特定の実施形態(embodment)では、各R10が水素である。一部の特定の実施形態では、各R11が水素である。
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q2が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q2が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q2が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q2が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
他のさらなる実施形態では、Q1とQ3が水素以外である。一部の特定の実施形態では、Q2が水素である。
前述のもののうちより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q1が:
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が−(CR10R11)pR12である。一部の特定の実施形態では、各R10が水素である。一部の特定の実施形態では、各R11が水素である。
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q3が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである。一部の特定の実施形態では、Q3が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が任意選択的に置換されたヘテロシクリルである。一部の特定の実施形態では、Q3が非置換である。一部の特定の実施形態では、Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が−C(=NH)NH2である。
他のさらなる実施形態では、Q2とQ3が水素以外である。一部の特定の実施形態では、Q1が水素である。
前述のもののうちより具体的な実施形態では、Q2が−C(=NH)NH2である。
前述のもののうち他のより具体的な実施形態では、Q3が−C(=NH)NH2である。
上記に示した構造(I)の化合物の任意の実施形態、および上記に示した構造(I)の化合物内のQ1、Q2、Q3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11またはR12基に対する本明細書に示した任意の具体的な置換基は、独立して、構造(I)の化合物の他の実施形態および/または置換基と組み合わされ、上記に具体的に示していない本発明の実施形態が形成され得ることは理解されよう。また、特定の実施形態および/または請求項において任意の特定の置換基に対する置換基のリストが列挙されている場合、個々の各置換基が該特定の実施形態および/または請求項から削除されることがあり得ること、ならびに残余の置換基のリストは本発明の範囲に含まれるとみなされることは理解されよう。
投与の目的のため、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、構造(I)の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤とを含むものである。構造(I)の化合物は該組成物中に、対象の具体的な疾患または病状が処置されるのに有効な量で、すなわち、細菌感染が処置されるのに充分な量で、好ましくは毒性が患者に対して許容され得る量で存在させる。構造(I)の化合物の抗菌活性は当業者によって、例えば、後述の実施例の項目に記載のようにして測定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。
本発明の化合物は、広範なグラム陽性菌およびグラム陰性菌、ならびに腸内細菌および嫌気性菌に対して抗菌活性を有するものである。代表的な感受性生物としては、一般的に、本発明の化合物によって増殖が阻害され得るグラム陽性およびグラム陰性のもの、好気性生物および嫌気性生物、例えば、ブドウ球菌属、乳酸杆菌属、連鎖球菌属、サルシナ属、エシェリキア属、エンテロバクター属、クレブシエラ属、シュードモナス属、アシネトバクター属、ミコバクテリウム属、プロテウス属、カンピロバクター属、シトロバクター属、ナイセリア属、バチルス属(Baccillus)、バクテロイデス属、ペプトコッカス属、クロストリジウム属、サルモネラ属、赤痢菌属、セラチア属、ヘモフィルス属、ブルセラ属などの生物などが挙げられる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩(純粋な形態または適切な医薬組成物)の投与は、同様の有用性を提供するために該薬剤に対して許容される任意の投与様式によって行なわれ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と合わせることにより調製され得、固形、半固形、液状またはガス状形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエーロゾル剤などに製剤化され得る。かかる医薬組成物の典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣、および鼻腔内が挙げられる。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を包含する。本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与されると、内包された活性成分がバイオアベイラブルとなるように製剤化される。被検体または患者に投与される組成物には1種類以上の投薬単位の形態が採用され、例えば、錠剤は単回投薬単位であり得、エーロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を含むものであり得る。かかる投薬形態の実際の調製方法は、当業者にわかるか自明である。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy
and Science,2000)を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または病状を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
and Science,2000)を参照のこと。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または病状を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
本発明の医薬組成物は、固形または液状の形態であり得る。一態様において、担体(1種類または複数種)は粒子状であり、そのため組成物は、例えば錠剤または粉末剤の形態である。担体(1種類または複数種)は液状であってもよく、組成物は、例えば、経口シロップ剤、注射用液またはエーロゾル剤であり、これは、例えば吸入投与に有用である。
経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固形または液状いずれかの形態であり、この場合、半固形、半液状、懸濁形態およびゲル形態が、本明細書において固形または液状のいずれかとみなされる形態に包含される。
経口投与のための固形組成物として、医薬組成物は、粉末剤、顆粒剤、圧縮錠、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラート剤などの形態に製剤化され得る。かかる固形組成物は、典型的には、1種類以上の不活性な希釈剤または食用担体を含む。また、以下:結合剤(カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなど);賦形剤(デンプン、ラクトースまたはデキストリンなど)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル(Primogel)、コーンスターチなど);滑沢剤(ステアリン酸マグネシウムまたはSterotexなど);流動促進剤(コロイド状二酸化ケイ素など);甘味剤(スクロースまたはサッカリンなど);フレーバー剤(ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなど);ならびに着色剤の1種類以上を存在させてもよい。
医薬組成物がカプセル剤(例えば、ゼラチンカプセル剤)の形態である場合、上記の型の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油類などの液状担体が含まれ得る。
医薬組成物は、液状物の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であってもよい。該液状物は、2つの例として、経口投与または注射による送達のためのものであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物には、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存料、色素/着色料およびフレーバー向上剤の1種類以上が含まれる。注射による投与が意図される組成物には、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の1種類以上が含まれ得る。
本発明の液状医薬組成物には、液剤、懸濁剤などいずれの形態の場合も、以下の佐剤:滅菌された希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水溶液(好ましくは、生理食塩水)、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油(溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノまたはジグリセリドなど)、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;抗菌剤(ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど);抗酸化剤(アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど);キレート化剤(エチレンジアミン四酢酸など);緩衝剤(酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など)および張度調整のための薬剤(塩化ナトリウムまたはデキストロースなど)の1種類以上が含まれ得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは反復用量バイアル内に封入され得る。生理食塩水は好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは、滅菌されたものである。
非経口投与または経口投与のいずれかが意図される本発明の液状医薬組成物は、適当な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含むものであるのがよい。
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されるものであってもよく、その場合、担体によって適切に、液剤、乳剤、軟膏またはゲル基剤が構成され得る。基剤は、例えば、以下:ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤(水およびアルコールなど)、ならびに乳化剤および安定剤の1種類以上を含むものであり得る。局所投与のための医薬組成物には、増粘剤を存在させることがあり得る。経皮投与が意図される場合、該組成物としては、経皮パッチまたはイオン導入デバイスが挙げられ得る。
本発明の医薬組成物は、例えば、坐剤の形態の経直腸投与が意図されるものであってもよく、これは、直腸内で融解して薬物を放出する。経直腸投与のための組成物には、油性基剤が適当な非刺激性賦形剤として含まれ得る。かかる基剤としては、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬組成物には、固形または液状の投薬単位の物理的形態を変更する種々の物質を含めることがあり得る。例えば、該組成物に、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する物質を含めることがあり得る。コーティング殻を形成する物質は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいはまた、活性成分をゼラチン製カプセル剤に内包させてもよい。
固形または液状形態の本発明の医薬組成物に、本発明の化合物に結合することによって該化合物の送達を補助する薬剤を含めてもよい。この能力において機能を果たし得る好適な薬剤としては、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、エーロゾル剤として投与され得る投薬単位からなるものであってもよい。エーロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなる系に及ぶ範囲のさまざまな系を示すために用いる。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによるもの、または活性成分を必要量だけ施薬する適当なポンプシステムによるものであり得る。本発明の化合物のエーロゾル剤は、活性成分(1種類または複数種)を送達するために、単相、二相系または三相系で送達され得る。エーロゾル剤の送達には、必要な容器、活性剤、弁、補助容器などが含まれ、これらを一緒にしてキットを構成してもよい。当業者には、必要以上に実験せずに、好ましいエーロゾル剤を決定することができよう。
本発明の医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌蒸留水と、液剤が形成されるように合わせることにより調製され得る。均一な液剤または懸濁剤の形成が助長されるように、界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系中への化合物の溶解または均一な懸濁が助長されるように、本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、該量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性;該化合物の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活;投与の様式および期間;排泄速度;薬物の併用;具体的な障害または病状の重症度;ならびに被検体が受けている治療法に応じて異なる。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体は、1種類以上の他の治療用薬剤の投与と同時、投与前または投与後に投与され得る。かかる併用療法は、本発明の化合物と1種類以上のさらなる活性薬剤とを含む単一の投薬量の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性薬剤のそれぞれの別々の投薬量の医薬製剤での投与を包含する。例えば、本発明の化合物と他の活性薬剤を患者に、単一の投薬量の経口組成物(錠剤もしくはカプセル剤など)にて一緒に投与してもよく、各薬剤を別々の投薬量の経口製剤にて投与してもよい。別々の投薬量の製剤を使用する場合、本発明の化合物と1種類以上のさらなる活性薬剤は、本質的に同時に(すなわち、同時進行で)投与してもよく、別々に時差的に(すなわち、逐次)投与してもよい。併用療法は、このようなあらゆるレジメンを包含すると理解されたい。
以下の説明において、表示した式の置換基および/または可変部の組合せは、かかる寄与によって安定な化合物がもたらされる場合のみ許容されることを理解されたい。
また、本明細書に記載の合成プロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適当な保護基で保護する必要があり得ることは当業者に認識されよう。かかる官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシルに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する好適な保護基としては、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する好適な保護基としては、−C(O)−R”(式中、R”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者にわかる標準的な手法に従って、本明細書に記載のようにして付加または除去され得る。保護基の使用は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに詳細に記載されている。当業者には認識されるように、保護基は、Wang樹脂、Rink樹脂または2−クロロトリチルクロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。
また、当業者には認識されるように、また、本発明の化合物のかかる保護された誘導体は、それ自体では薬理学的活性を有しないものであり得るが、哺乳動物に投与されると、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物が形成され得る。したがって、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載することがあり得る。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲に含まれる。
さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者にわかる方法による適切な無機または有機塩基または酸での処理によって、その薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的な手法によって、その遊離塩基または酸の形態に変換することができる。
以下の実施例に、本発明の化合物、すなわち構造(I):
の化合物の種々の作製方法を例示する。当業者であれば、このような化合物を類似した方法によって、または当業者にわかる他の方法を組み合わせることにより作製することができるであろうことは理解されよう。また、当業者であれば、後述のものと同様にして、以下に具体的に例示していない構造(I)の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを修正することにより作製することができるであろうことは理解されよう。一般に、出発成分は、例えば、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCIおよびFluorochem USAなどの供給元から入手され得るか、または当業者にわかる情報源(例えば、Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第5版(Wiley,December 2000)参照)に従って合成され得るか、または本明細書に記載のようにして調製され得る。
以下の実施例は、例示の目的で示し、限定されない。
一般合成手順
手順1:還元的アミノ化
方法A:シソマイシン誘導体(0.06mmol)のMeOH(2mL)の攪拌溶液に、アルデヒド(0.068mmol)、シリカ担持シアノボロヒドリド(0.1g,1.0mmol/g)を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射によって100℃(100ワットの電力)まで15分間加熱した。反応の終了をMSで確認し、終了したら、溶媒をすべて回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc(20ml)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)で洗浄した後、ブライン(5mL)で洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。
手順1:還元的アミノ化
方法A:シソマイシン誘導体(0.06mmol)のMeOH(2mL)の攪拌溶液に、アルデヒド(0.068mmol)、シリカ担持シアノボロヒドリド(0.1g,1.0mmol/g)を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射によって100℃(100ワットの電力)まで15分間加熱した。反応の終了をMSで確認し、終了したら、溶媒をすべて回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc(20ml)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)で洗浄した後、ブライン(5mL)で洗浄した。次いで、有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。
方法B:シソマイシン誘導体(0.078mmol)のDMF(1ml)溶液に、3Åモレキュラーシーブス(15−20)を添加した後、アルデヒド(0.15mmol)を添加し、反応液を2.5時間振とうした。反応の終了をMSで確認し、必要であれば、さらにアルデヒド(0.5当量)を添加した。次いで、反応混合物を、NaBH4(0.78mmol)のMeOH(2mL)攪拌溶液に0℃で滴下し、反応液を1時間攪拌した。反応液をH2O(2mL)とEtOAc(2ml)で希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順2:PNZ脱保護
PNZ保護シソマイシン誘導体(0.054mmol)のEtOH(1.5mL)とH2O(1mL)の攪拌溶液に、1N NaOH(0.3mL)を添加した後、Na2S2O4(0.315mmol)を添加し、反応混合物を70℃で12時間加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
PNZ保護シソマイシン誘導体(0.054mmol)のEtOH(1.5mL)とH2O(1mL)の攪拌溶液に、1N NaOH(0.3mL)を添加した後、Na2S2O4(0.315mmol)を添加し、反応混合物を70℃で12時間加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物をH2O(5mL)で希釈し、次いでEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順3:Boc脱保護(tert−ブチルジメチルシリル保護基をこれらの条件下で除去する)
重要:Boc脱保護の前に、高真空で3時間ポンピングすることにより試料を充分に乾燥させなければならない。
重要:Boc脱保護の前に、高真空で3時間ポンピングすることにより試料を充分に乾燥させなければならない。
方法A:Boc保護シソマイシン(0.054mmol)のDCM(1mL)の攪拌溶液に、3Åモレキュラーシーブス(4−6)とトリフルオロ酢酸(0.6mL)を添加した。反応液を室温で1時間攪拌し、終了についてMSで確認した。終了したら反応混合物をエーテル(15mL)で希釈し、析出を誘導した。バイアルを遠心分離し、上清みをデカンテーションした。析出物をエーテル(2×15ml)で洗浄し、デカンテーションし、真空乾燥させた。
方法B:Boc保護シソマイシン誘導体(0.078mmol)のDCM(1.5mL)の攪拌溶液に0℃で、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を添加した。反応液を45分間攪拌し、終了についてMSで確認した。終了したら反応液をジクロロエタン(10ml)で希釈し、濃縮乾固した。最後の希釈/濃縮工程を2回繰返した。
手順4:BOPおよびPyBOPカップリング
方法A:シソマイシン誘導体(0.078mmol)のDMF(1mL)の攪拌溶液に、酸(0.16mmol)を添加した後、PyBOP(0.16mmol)とDIPEA(0.31mmol)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(3mL)とH2O(3mL)で希釈し、水層を分離し、EtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
方法A:シソマイシン誘導体(0.078mmol)のDMF(1mL)の攪拌溶液に、酸(0.16mmol)を添加した後、PyBOP(0.16mmol)とDIPEA(0.31mmol)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc(3mL)とH2O(3mL)で希釈し、水層を分離し、EtOAc(3×3mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
方法B:シソマイシン誘導体(0.073mmol)のDMF(1mL)の攪拌溶液に、酸(0.102mmol)と、DIPEA(0.43mmol)と、BOP(0.102mmol)のDMF(1mL)溶液とを添加し、反応液を4時間攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。反応混合物を水(8mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3水溶液(2×3mL)とブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順5:エポキシド開環
シソマイシン誘導体(0.06mmol)のMeOH(2mL)攪拌溶液に、エポキシド(0.07mmol)、LiClO4(0.15mmol)を添加し、反応混合物を90分間で100℃までのマイクロ波照射によって加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、H2O(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.06mmol)のMeOH(2mL)攪拌溶液に、エポキシド(0.07mmol)、LiClO4(0.15mmol)を添加し、反応混合物を90分間で100℃までのマイクロ波照射によって加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら、溶媒を回転式エバポレーションによって除去した。得られた残渣をEtOAc(20mL)に溶解させ、H2O(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順6:フタルイミド脱保護
フタルイミド保護シソマイシン(0.064mmol)のEtOH(3mL)攪拌溶液に、ヒドラジン(0.32mmol)を添加し、反応混合物を2時間還流加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。室温まで冷却させると、環状副生成物が析出し、濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、これをEtOAc(20mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
フタルイミド保護シソマイシン(0.064mmol)のEtOH(3mL)攪拌溶液に、ヒドラジン(0.32mmol)を添加し、反応混合物を2時間還流加熱した。反応の進行をMSによってモニターした。室温まで冷却させると、環状副生成物が析出し、濾過によって除去した。濾液を濃縮乾固して残渣を得、これをEtOAc(20mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順7:グアニジニウム基の付加
シソマイシン誘導体(0.063mmol)のDMF(1mL)攪拌溶液に、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.09mmol)を添加した後、DIPEA(0.862ml)を添加し、反応混合物を80℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈した。水相を分離し、EtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.063mmol)のDMF(1mL)攪拌溶液に、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.09mmol)を添加した後、DIPEA(0.862ml)を添加し、反応混合物を80℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を室温まで冷却し、水(3mL)で希釈した。水相を分離し、EtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順8:ノシル化
シソマイシン誘導体(0.23mmol)のDCM(20mL)攪拌溶液に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.25mmol)、とDIPEA(0.3mmol)を添加し、反応液を3時間攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したらDCMを回転式エバポレーションによって除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×10mL)とブライン(10mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.23mmol)のDCM(20mL)攪拌溶液に、2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.25mmol)、とDIPEA(0.3mmol)を添加し、反応液を3時間攪拌した。反応の進行をMSによってモニターした。終了したらDCMを回転式エバポレーションによって除去し、得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×10mL)とブライン(10mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順9:ノシル基脱保護
ノシル保護シソマイシン誘導体(0.056mmol)のDMF(1.5mL)攪拌溶液に、ベンゼンチオール(0.224mmol)、K2CO3(1.12mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
ノシル保護シソマイシン誘導体(0.056mmol)のDMF(1.5mL)攪拌溶液に、ベンゼンチオール(0.224mmol)、K2CO3(1.12mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順10:水素化分解によるPNZ除去
シソマイシン誘導体(0.41mmol)のEtOH(60mL)攪拌溶液に、AcOH(0.14mL)を添加した後、Pd/C(30重量%)を添加した。反応槽内の空気を抜き、H2(1気圧)で満たし、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、反応槽内の空気を抜き、窒素で満たした。固形物をセライトパッドに通して濾過によって除去し、MeOH(10mL)で洗浄した。溶媒のエバポレーションによって所望の生成物が得られた。
シソマイシン誘導体(0.41mmol)のEtOH(60mL)攪拌溶液に、AcOH(0.14mL)を添加した後、Pd/C(30重量%)を添加した。反応槽内の空気を抜き、H2(1気圧)で満たし、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、反応槽内の空気を抜き、窒素で満たした。固形物をセライトパッドに通して濾過によって除去し、MeOH(10mL)で洗浄した。溶媒のエバポレーションによって所望の生成物が得られた。
手順11:モノアルキル化
ノシル保護シソマイシン誘導体(0.072mmol)のDMF(1.5mL)攪拌溶液に、ハロゲン化アルカン(0.144mmol)、K2CO3(0.216mmol)を添加し、反応混合物を80℃まで加熱し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
ノシル保護シソマイシン誘導体(0.072mmol)のDMF(1.5mL)攪拌溶液に、ハロゲン化アルカン(0.144mmol)、K2CO3(0.216mmol)を添加し、反応混合物を80℃まで加熱し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら反応混合物を水(2mL)で希釈し、酢酸エチル(2×5mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順12:スルホニル化
シソマイシン骨格(0.067mmol)のDCM(3mL)攪拌溶液に、DIPEA(0.128mol)とスルホニルクロリド(0.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン骨格(0.067mmol)のDCM(3mL)攪拌溶液に、DIPEA(0.128mol)とスルホニルクロリド(0.07mmol)を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解させ、5%NaHCO3(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順13:N−Boc保護
アミン(4.64mmol)のTHF(10mL)攪拌溶液に、1N NaOH(10mL)を添加した後、Boc無水物(5.57mmol)を添加し、反応の進行をMSによって確認した。終了したらTHFを回転式エバポレーションによって除去し、水(40mL)を添加した。水相を分離し、Et2O(2×30ml)で抽出した。水相を、希H3PO4の添加によってpH3に酸性化し、次いでEtOAc(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
アミン(4.64mmol)のTHF(10mL)攪拌溶液に、1N NaOH(10mL)を添加した後、Boc無水物(5.57mmol)を添加し、反応の進行をMSによって確認した。終了したらTHFを回転式エバポレーションによって除去し、水(40mL)を添加した。水相を分離し、Et2O(2×30ml)で抽出した。水相を、希H3PO4の添加によってpH3に酸性化し、次いでEtOAc(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順14:エポキシドの合成
アルケン(5.16mmol)のクロロホルム(20mL)の攪拌溶液に0℃で、m−クロロ過安息香酸(8.0mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させた。反応の進行をMSとTLCでモニターし、必要に応じて、さらに一部のm−CPBAを添加した。終了したら反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、10%Na2SO3水溶液(2×30mL)、10%NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜25%)。
アルケン(5.16mmol)のクロロホルム(20mL)の攪拌溶液に0℃で、m−クロロ過安息香酸(8.0mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、室温まで昇温させた。反応の進行をMSとTLCでモニターし、必要に応じて、さらに一部のm−CPBAを添加した。終了したら反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、10%Na2SO3水溶液(2×30mL)、10%NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜25%)。
手順15:α−ヒドロキシカルボン酸の合成の一般手順
工程番号1.O−(トリメチルシリル)シアノヒドリン:磁気攪拌バーと乾燥管を取り付けた50mL容フラスコに、ケトンまたはアルデヒド(0.010mmol)を仕込んだ後、THF(50mL)、シアン化トリメチルシリル(1.39g,14mmol)およびヨウ化亜鉛(0.090g,0.28mmol)を仕込み、反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって残渣を得、これをEtOAc(60mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
工程番号1.O−(トリメチルシリル)シアノヒドリン:磁気攪拌バーと乾燥管を取り付けた50mL容フラスコに、ケトンまたはアルデヒド(0.010mmol)を仕込んだ後、THF(50mL)、シアン化トリメチルシリル(1.39g,14mmol)およびヨウ化亜鉛(0.090g,0.28mmol)を仕込み、反応混合物を室温で24時間攪拌した。溶媒のエバポレーションによって残渣を得、これをEtOAc(60mL)に溶解させ、5%NaHCO3水溶液(2×30mL)、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
工程番号2.α−ヒドロキシカルボン酸への酸加水分解:AcOH(25ml)と濃HCl(25ml)を工程番号1の未精製物質に添加し、反応混合物を2〜3時間還流した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して白色固形物を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
工程番号3.Boc保護:工程番号2の固形物の2M NaOH(20mL)とi−PrOH(20mL)の攪拌溶液に0℃で、Boc2O(6.6g,3mmol)を少量に分けて添加し、反応混合物を4時間かけて室温まで昇温させた。次いでi−PrOHをエバポレートし、H2O(50mL)を添加し、水相を分離し、Et2O(2×30ml)で抽出した。希H3PO4の添加によって水層をpH3に酸性化し、EtOAc(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×30mL)とブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望のN−Boc−α−ヒドロキシカルボン酸を56〜72%の収率で得た。
使用したアルデヒドおよびケトン:N−Boc−3−ピロリドノン、N−Boc−3−アゼチジノン、N−Boc−4−ピペリドンおよびN−Boc−3−アゼチジンカルボキシアルデヒド
手順16:Fmoc基によるアミンの保護
アミン(0.049mol)のDCM(100mL)攪拌溶液に、DIPEA(16mL,0.099mol)を添加し、反応混合物を0℃まで冷却した。次いで、Fmoc−Cl(12.8g,0.049mol)を数分間かけて分割して添加し、反応液を室温まで2時間昇温させた。有機層を水(2×50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固してFmoc保護アミン(90〜95%収率)を得た。
手順16:Fmoc基によるアミンの保護
アミン(0.049mol)のDCM(100mL)攪拌溶液に、DIPEA(16mL,0.099mol)を添加し、反応混合物を0℃まで冷却した。次いで、Fmoc−Cl(12.8g,0.049mol)を数分間かけて分割して添加し、反応液を室温まで2時間昇温させた。有機層を水(2×50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固してFmoc保護アミン(90〜95%収率)を得た。
手順17:ミツノブアルキル化
ノシル化シソマイシン誘導体(0.087mmol)のトルエン(2.5mL)攪拌溶液に、アルコール(0.174mmol)、トリフェニルホスフィン(0.174mmol)を添加し、反応混合物を4℃の冷蔵庫内で10分間冷却した。次いで、DEADの冷却溶液(2mLの無水トルエン中0.174mmol)を添加し、反応液を一晩振とうした。反応の進行をMSによってモニターし、必要に応じてさらにアルコールおよびトリフェニルホスフィンを添加した。終了したら酢酸エチル(30mL)を添加し、有機相を5%NaHCO3水溶液(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
ノシル化シソマイシン誘導体(0.087mmol)のトルエン(2.5mL)攪拌溶液に、アルコール(0.174mmol)、トリフェニルホスフィン(0.174mmol)を添加し、反応混合物を4℃の冷蔵庫内で10分間冷却した。次いで、DEADの冷却溶液(2mLの無水トルエン中0.174mmol)を添加し、反応液を一晩振とうした。反応の進行をMSによってモニターし、必要に応じてさらにアルコールおよびトリフェニルホスフィンを添加した。終了したら酢酸エチル(30mL)を添加し、有機相を5%NaHCO3水溶液(2×5mL)とブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順18:TEMPO/ブリーチ酸化によるアルデヒドの合成
激しく攪拌下のアルコール(1.54mmol)のDCM(4mL)溶液に、TEMPO(0.007g,0.045mmol,0.03mol%)と2MのKBr水溶液(75mL,0.15mmol,10mol%)を添加し、反応混合物を−10℃まで冷却した。別のフラスコ内で、NaHCO3(0.5g,9.5mmol)をブリーチ剤(25mL,Chlorox 6.0%NaOCl)に溶解させて0.78M緩衝NaOCl溶液を得た。この新鮮調製0.78M NaOCl溶液(2.3mL,1.8mmol,117mol%)を反応混合物に5分間かけて添加し、反応液を0℃でさらに30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン(2×4mL)で抽出した。合わせた有機層を10%Na2S2O3水溶液(4mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×4mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。
激しく攪拌下のアルコール(1.54mmol)のDCM(4mL)溶液に、TEMPO(0.007g,0.045mmol,0.03mol%)と2MのKBr水溶液(75mL,0.15mmol,10mol%)を添加し、反応混合物を−10℃まで冷却した。別のフラスコ内で、NaHCO3(0.5g,9.5mmol)をブリーチ剤(25mL,Chlorox 6.0%NaOCl)に溶解させて0.78M緩衝NaOCl溶液を得た。この新鮮調製0.78M NaOCl溶液(2.3mL,1.8mmol,117mol%)を反応混合物に5分間かけて添加し、反応液を0℃でさらに30分間攪拌した。有機相を分離し、水層をジクロロメタン(2×4mL)で抽出した。合わせた有機層を10%Na2S2O3水溶液(4mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×4mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固した。
手順19:ボランの還元によるアルコールの合成
酸(1.5mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に−10℃で、1.0M BH3−THF(2.98mL,2.98mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を−10℃でさらに3分間激しく攪拌し、次いで一晩室温まで昇温させた。HOAc/H2O(1:1v/v,2.0mL)溶液の滴下によって反応液をクエンチした。THFを回転式エバポレーションによって除去し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)を添加した。水層をDCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
酸(1.5mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に−10℃で、1.0M BH3−THF(2.98mL,2.98mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を−10℃でさらに3分間激しく攪拌し、次いで一晩室温まで昇温させた。HOAc/H2O(1:1v/v,2.0mL)溶液の滴下によって反応液をクエンチした。THFを回転式エバポレーションによって除去し、飽和NaHCO3水溶液(15mL)を添加した。水層をDCM(3×5mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×5mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
手順20:EDCカップリング
シソマイシン誘導体(0.048mmol)のDMF(0.3mL)とTHF(0.6mL)の攪拌溶液に、EDC(0.058mmol)を添加した後、HONb(0.062mmol)と酸(0.058mmol)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をH2O(2mL)でクエンチし、EtOAc(4mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
シソマイシン誘導体(0.048mmol)のDMF(0.3mL)とTHF(0.6mL)の攪拌溶液に、EDC(0.058mmol)を添加した後、HONb(0.062mmol)と酸(0.058mmol)を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をH2O(2mL)でクエンチし、EtOAc(4mL)を添加した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。
一般精製手順
方法番号1:塩基性条件による精製
移動相:
A − 10mMのNH4OHを含む水
B − 10mMのNH4OHを含むアセトニトリル
カラム:
A:Waters−XTerra Prep MS C18 OBD カラム
19×100mm、5μm
勾配:0%で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0〜20%
B:Waters−XTerra Prep MS C18 OBD カラム
50×100mm、5μm
勾配:0%で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0〜20%
Waters−XTerraを使用し、MSシグナルによって収集を誘発した。収集画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。純粋画分を合わせ、最終純度の確認のためLC/MS/ELSDによって解析した。定量はLC/MS/CLNDシステムによって行なった。
方法番号1:塩基性条件による精製
移動相:
A − 10mMのNH4OHを含む水
B − 10mMのNH4OHを含むアセトニトリル
カラム:
A:Waters−XTerra Prep MS C18 OBD カラム
19×100mm、5μm
勾配:0%で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0〜20%
B:Waters−XTerra Prep MS C18 OBD カラム
50×100mm、5μm
勾配:0%で20分間、次いで20ml/分の流速で200分間で0〜20%
Waters−XTerraを使用し、MSシグナルによって収集を誘発した。収集画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。純粋画分を合わせ、最終純度の確認のためLC/MS/ELSDによって解析した。定量はLC/MS/CLNDシステムによって行なった。
方法番号2:酸性条件による精製
移動相:
A − 0.1%のTFAを含む水
B − 0.1%のTFAを含むアセトニトリル
カラム:
A:Microsorb BDS Dynamax
21.4×250mm、10μm、100Å
勾配:0〜100%、流速25ml/分
B:Microsorb BDS Dynamax
41.4×250mm、10μm、100Å
勾配:0〜100%、流速45ml/分
方法番号3:親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)精製
バッファー:
バッファーA − 3400mlのアセトニトリル
− 600mlの水
− 15mlの酢酸
− 15mlのTEA
バッファーB − 4000mlの水
− 100mlのTEA
− 100mlの酢酸
カラム:ポリC−ポリヒドロキシエチルA
150×21mm、5um
勾配:20〜70%10ml/35分
ELSDシグナルを用いて収集を誘発した。画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。次いで純粋画分を合わせ、水で希釈し、凍結乾燥させた。乾燥画分を再度水に溶解させ、TEAの完全な除去を確実にするために3度目の凍結乾燥を行なった。微量のTEAを示す試料があれば、これをさらなる乾燥に供した。送達のため、精製化合物を>10mg/ml濃度で溶解させた。最終純度の確認をLC/MS/ELSDによって行ない、LC/MS/CLNDによって定量を行なった。
移動相:
A − 0.1%のTFAを含む水
B − 0.1%のTFAを含むアセトニトリル
カラム:
A:Microsorb BDS Dynamax
21.4×250mm、10μm、100Å
勾配:0〜100%、流速25ml/分
B:Microsorb BDS Dynamax
41.4×250mm、10μm、100Å
勾配:0〜100%、流速45ml/分
方法番号3:親水性相互作用クロマトグラフィー(HILIC)精製
バッファー:
バッファーA − 3400mlのアセトニトリル
− 600mlの水
− 15mlの酢酸
− 15mlのTEA
バッファーB − 4000mlの水
− 100mlのTEA
− 100mlの酢酸
カラム:ポリC−ポリヒドロキシエチルA
150×21mm、5um
勾配:20〜70%10ml/35分
ELSDシグナルを用いて収集を誘発した。画分を凍結乾燥によって乾燥させ、LC/MS/ELSDによって解析した。次いで純粋画分を合わせ、水で希釈し、凍結乾燥させた。乾燥画分を再度水に溶解させ、TEAの完全な除去を確実にするために3度目の凍結乾燥を行なった。微量のTEAを示す試料があれば、これをさらなる乾燥に供した。送達のため、精製化合物を>10mg/ml濃度で溶解させた。最終純度の確認をLC/MS/ELSDによって行ない、LC/MS/CLNDによって定量を行なった。
一般的な中間体
シソマイシン
シソマイシン
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−4−ニトロ−ベンゾエート
2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル−4−ニトロベンジルカーボネート(PNZ−スクシンイミド)
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−シソマイシン
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−1−アセチル−3”−Boc−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−アセチル−3”−Boc−シソマイシン
N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ酪酸
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブタノエート
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ベンゾイルブタノエート
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン
[M+H]+ 計算値1186.4,実測値1186.2,[M+Na]+ 1208.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
(R)−3−アジド−2−ヒドロキシプロピオン酸エチル
(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピオン酸
工程2)濾液に1M NaOH(3mL)を添加した後、Boc2O(0.28mL,0.27g,1.2mmol)を添加し、この溶液を室温で2日間攪拌した。次いで、溶液をエーテルと水に分配し、相を分離した。水相をエーテルで2回洗浄し、1M NaHSO4で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると油状物となり、これを固化させ、(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピオン酸を得た(117mg,57%収率):Rf0.22(CHCl3:10%IPA,1%AcOH,ニンヒドリン)。
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジ−PNZ−1−[(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピオニル]−シソマイシン
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジ−PNZ−1−[(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピオニル]−3”−Boc−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−[(R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピオニル]−3”−Boc−シソマイシン
N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオン酸
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−トリフルオロアセチル−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン
6’−PNZ−シソマイシン
m/e [M+H]+ 計算値627.3,実測値627.2;CLND 95%純度.
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−tert−ブチル−カーボネート
(N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシル−イミド)−9−フルオレン−アセテート
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−Fmoc−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ酪酸
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン
1,3,3”−トリBoc−シソマイシン
6’−PNZ−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−3−Boc−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−3−Boc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’,2’−ジPNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
実施例1
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.10g,0.105mmol)を、tert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1107.6,実測値1107.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.2,[M+Na]+ 615.3;CLND 97.5%純度.
実施例2
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.075g,0.063mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、グリコールアルデヒド二量体(0.015g,0.125mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1230.5,実測値1230.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.063mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.016g,0.023mmol,36.5%収率)。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.016g,0.023mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.2,[M+Na]+ 615.4;CLND:98.2%純度)。
実施例3
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.075g,0.063mmol)のDMF(2mL)の攪拌溶液に、グリセルアルデヒド二量体(0.023g,0.126mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1260.5,実測値1260.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.063mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.016g,0.022mmol,34.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値723.4,実測値723.3,[M+Na]+ 745.4.
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.016g,0.022mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.3,[M+Na]+ 645.4;CLND:99.0%純度)。
実施例4
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.100g,0.084mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、N−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒド(0.036g,0.168mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.037g,0.027mmol,32.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値1383.6,実測値1383.4.
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.037g,0.027mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.005g,0.006mmol,22.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値846.5,実測値846.4,[M+Na]+ 868.5.
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.015g,0.018mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.3,[M+Na]+ 668.4;CLND:99.2%純度.
実施例5
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.100g,0.084mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(0.012mL,0.168mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(メチルシクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1240.5,実測値1240.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチルシクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値703.4,実測値703.3,[M+Na]+ 725.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0014g,0.0023mmol,2.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値603.4,実測値603.2,[M+Na]+ 625.4;CLND:98.3%純度
実施例6
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
3−(Boc−アミノ)−1−プロパノール(25mL,0.144mol)の飽和DCM水(1.0L)攪拌溶液に、デスマーチン試薬(99.2g,233.9mmol)を添加し、反応混合物を1時間攪拌した。次いで、反応液をエーテル(1.0L)で希釈した後、Na2S2O3(250g)の80%NaHCO3(1.0LのH2O中450g)溶液で希釈した。反応液を、2層が形成され、上層が透明になるまで30分間激しく攪拌した。反応液を濾過して析出固形物を除去し、水層をエーテル(1.0L)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3(1.0L)、H2O(1.0L)およびブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、透明な油状物となった。この粗製油状物をEtOAc:ヘキサン(1:1v/v,1.0L)に溶解させ、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、所望のN−Boc−3−アミノ−プロパナールを得た(21.7g,0.125mol,85.6%収率):
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.150g,0.126mmol)のDMF(2mL)攪拌溶液に、N−Boc−プロピオンアルデヒド(0.043g,0.252mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(MS
m/e [M+H]+ 計算値1343.5,実測値1343.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.126mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値806.5,実測値806.4,[M+Na]+ 828.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.126mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.3;CLND:99.4%純度)。
実施例7
6’−メチル−シクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
6’−メチル−シクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−メチルシクロプロピル−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
粗6’−メチルシクロプロピル−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順10に供し、6’−メチルシクロプロピル−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−シクロプロピル−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−メチルシクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値589.3,実測値589.3;CLND 99.5%純度.
実施例8
6’−メチル−ピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.055mmol)をN−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−メチルピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.4;CLND 99.0%純度.
実施例9
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.055mmol)をグリコールアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値779.4,実測値779.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.055mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値579.3,実測値579.3;CLND 99.0%純度.
実施例10
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をグリセルアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値809.4,実測値809.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値609.3,実測値609.2,[M+Na]+ 631.2;CLND 98.2%純度。
実施例11
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をN−Boc−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(N−Boc−3−アミノプロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値892.5,実測値892.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供し、RP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノプロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値593.4,実測値593.3,[M+Na]+ 614.3;CLND 92.8%純度.
実施例12
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.17mmol)をN−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Bocシソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.17mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値846.5,実測値846.4.
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.17mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.3,[M+Na]+ 668.4;CLND 97.8%純度.
実施例13
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1147.5,実測値1147.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)を手順2に供し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値789.4,実測値789.4,[M+Na]+
811.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0008g,0.0014mmol,1.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値589.3,実測値589.3,[M+Na]+ 611.4;CLND 98.9%純度.
実施例14
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をグリセルアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1167.5,実測値1167.3,[M+Na]+ 1189.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値809.4,実測値809.3,[M+Na]+ 831.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.00137g,0.0022mmol,2.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値609.3,実測値609.3,[M+Na]+ 631.4;CLND 97.9%純度.
実施例15
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.082mmol)をN−Boc−ピペリジン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理した後、RP HPLC法2−カラムAによって精製し、対応する6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.021g,0.017mmol,20.7%):MS m/e [M+H]+ 計算値1290.6,実測値1290.3,[M+Na]+ 1312.5)。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.021g,0.017mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値932.5,実測値932.4,[M+Na]+ 954.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.017mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.003g,0.0047mmol,27.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.3,[M+Na]+ 654.4;CLND 96.9%純度.
実施例16
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’、3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.5g,0.41mmol)をグリコールアルデヒド二量体とAcOH(0.005ml)で、手順1−方法Bに従って処理し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+Na]+ 計算値1159.5,実測値1159.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値779.4,実測値779.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0142g,0.0245mmol,5.9%収率)。MS m/e [M+H]+ 計算値579.3,実測値579.2,[M+Na]+ 601.3、CLND 94.5%純度
実施例17
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.176g,0.15mmol)のDMF(2mL)溶液に、3−フタルイミド−プロピオンアルデヒド(0.06g,0.29mmol)と3Åモレキュラーシーブス(15−20)を添加し、反応液を2時間振とうした。次いで、NaCNBH3(0.018g,0.29mmol)のMeOH(4mL)溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をEtOAc(5mL)で希釈し、有機層を飽和NaHCO3水溶液(3mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’−(N−フタルイミド−3−アミノプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1280.5,実測値1280.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1150.5,実測値1150.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値792.5,実測値792.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0021g,0.0034mmol,2.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値592.4,実測値592.2,[M+Na]+ 614.3;CLND 91.6%純度.
実施例18
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1240.5,実測値1240.4,[M+Na]+ 1262.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値703.4,実測値703.3,[M+Na]+
725.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.084mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値603.4,実測値603.2,[M+Na]+ 625.4;CLND 98.3%純度)。
実施例19
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシントリフルオロ酢酸塩(0.110g,0.085mmol)のDMF(1mL)攪拌溶液に、DIPEA(0.019mL,0.11mmol)を添加した後、グリセルアルデヒド二量体(0.032g,0.17mmol)を添加し、反応混合物を6時間攪拌した。次いで、NaCNBH3(0.070g,1.11mmol)とAcOH(0.145mL)のMeOH(6mL)溶液を添加し、反応混合物をさらに5分間攪拌した。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。MS m/e [M+H]+ 計算値1260.5,実測値1260.3.
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−PNZ−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.085mmol)をPNZ除去のための手順10に供して粗製物を得、これを方法2−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシンを得た(0.009g,0.011mmol,13.4%収率)。MS m/e [M+H]+ 計算値723.4,実測値723.3.
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−3”−Boc−シソマイシン(0.009g,0.011mmol)を、90%トリフルオロ酢酸水溶液(0.5mL)で25分間処理した。反応液を、H2O(5mL)の添加によってクエンチし、水層を凍結乾燥させて粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.3,[M+Na]+ 645.4;CLND:96.6%純度.
実施例20
6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.078mmol)をN−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオン酸で、手順4−方法Aに従って処理し、対応する6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS m/e [M+Na]+ 計算値1302.5,実測値1302.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値922.5,実測値922.3,[M+Na]+ 944.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Bocシソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0076g,0.012mmol,15.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.3,実測値622.3,[M+Na]+ 644.4;CLND 99.5%純度.
実施例21
6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をグリシドアミドで、手順5に従って処理し、6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1180.5,実測値1180.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値822.4,実測値822.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンの粗混合物をBoc除去のための手順3−方法Bに供した後、RP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−3−プロピオンアミド)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0093g,0.015mmol,10%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.3,実測値622.2,[M+Na]+ 644.3;CLND 96.2%純度.
実施例22
6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をN−Boc−オキシラン−2−イル−メタンアミンで、手順5に従って処理し、対応する6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1266.6,実測値1266.7)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値908.5,実測値908.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−3”−Boc−シソマイシン(0.15mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供した後、RP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0044g,0.0072mmol,4.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値608.3,実測値608.2,[M+Na]+ 630.3;CLND 91%純度.
実施例23
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をグリコール酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値985.5,実測値985.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値806.4,実測値806.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をDL−グリセルアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値880.5,実測値880.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0058g,0.010mmol,12.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値580.3,実測値580.6;CLND 89.3%純度.
実施例24
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミド−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e
[M+H]+ 計算値993.5,実測値993.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルアミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値863.5,実測値864.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0035g,0.0062mmol,7.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値563.3,実測値563.2;CLND 88.9%純度.
実施例25
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチル−ジメチルシリルオキシ−アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値964.6,実測値964.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol))をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0152g,0.028mmol,34.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値550.3,実測値550.5;CLND 90.7%純度.
実施例26
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN−フタルイミド−エタンスルホニルクロリドで、手順12に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1164.5,実測値1164.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1034.5,実測値1035.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc保護のための手順13に供し、6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.5,実測値1135.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値955.5,実測値956.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミド−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1142.6,実測値1143.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1012.5,実測値1012.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得た(0.0029g,0.0047mmol,5.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値612.3,実測値612.4;CLND 84.7%純度。
実施例27
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081)をDL−グリセルアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1029.5,実測値1030.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得た(0.0031g,0.0049mmol,6.0%収率)MS m/e [M+H]+ 計算値629 3,実測値629.2;CLND 88.2%純度.
実施例28
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.078mmol)を(R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、対応する6’−(メチル−(S)−1−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1063.6,実測値1063.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.078mmol)を手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、所望の6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.4,[M+Na]+ 645.3;CLND 97.9%純度.
実施例29
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1113.6,実測値1114.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシンを得た(0.0019g,0.0032mmol,3.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値599.3,実測値599.2;CLND 90.5%純度.
実施例30
6’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−4−ホルミル−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジンで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1162.7,実測値1163.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2,2−ジメチル−1、3−オキサゾリジン−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0082g,0.013mmol,16.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.4,実測値622.6;CLND 75.5%純度.
実施例31
6’−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−メチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
4−メチレン−ピペリジン(0.222g,1.12mmol)を手順14に供して所望のN−Boc−1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタンを形成した(0.215g,1.01mmol,90.2%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(4−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1162.7,実測値1163.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−ヒドロキシ−N−Boc−ピペリジン−4−イル)−メチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−4−イル)−メチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0023g,0.0035mmol,4.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値662.4,実測値662.8;CLND 94.5%純度.
実施例32
6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
5−ブロモ−ペンテン(6.0g,0.040mol)のDMF(30mL)攪拌溶液に、K2CO3(4.7g,0.034mol)とフタルイミドカリウム(6.21g,0.033mmol)を添加し、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)を添加した。次いで、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を5%NaHCO3水溶液(2×20mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および溶媒のエバポレーションによって油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜35%)、所望の2−(ペント−4−エニル)−イソインドリン−1,3−ジオンを固形物として得た(6.36g,0.029mmol,72.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値216.1,実測値216.1;
2−(ペント−4−エニル)−イソインドリン−1,3−ジオン(6.36g,0.029mmol)をエポキシド形成のための手順14に供し、2−(3−(オキシラン−2−イル)−プロピル−イソインドリン−l、3−ジオンを得た(5.8g,0.025mmol,86.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値232.1,実測値232.1;
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)を2−(3−(オキシラン−2−イル)プロピル)−イソインドリン−1,3−ジオンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1180.6,実測値1181.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1050.6,実測値1051.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP
HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0024g,0.0037mmol,4.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値650.4,実測値650.8;CLND 95.3%純度.
実施例33
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(1.0g,1.05mmolをトランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1132.6,実測値1133.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(1.05mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.110g,0.174mmol,16.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 96.1%純度.
実施例34
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−カルボン酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1140.6,実測値1141.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値961.5,実測値961.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1119.6,実測値1119.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.008g,0.013mmol,16.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値605.3,実測値605.8;CLND 92.2%純度.
実施例35
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
3−ブテン−1−アミン(4.93g,0.069mol)をBoc保護のための手順13に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜30%)、N−Boc−1−アミノ−ブト−3−エンを得た(6.47g,0.038mol,55.1%収率)。
N−Boc−1−アミノ−ブト−3−エン(6.47g,0.038mol)をエポキシド形成のための手順14に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜45%)、N−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートを得た(6.0g,0.032mol,84.2%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1149.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0015g,0.0023mmol,2.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 87.1%純度.
実施例36
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
N−Boc−3−アゼチジノン(21.9g,0.128mol)を手順15に供し、所望のN−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−カルボン酸を得た(18.7g,0.086mol,67.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値218.1,実測値218.2.
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−カルボン酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値947.5,実測値948.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1001.6,実測値1101.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0041g,0.0068mmol,8.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値601.3,実測値601.6;CLND 88.2%純度.
実施例37
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1105.6,実測値1106.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0039g,0.0066mmol,8.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値591.3,実測値591.4;CLND 94.7%純度.
実施例38
6’−(2−アミノ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−2−アミノ アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1092.6,実測値1093.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−アミノ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0048g,0.0081mmol,10.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値592.4,実測値592.6;CLND 77.1%純度.
実施例39
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
3−メチレン−1−シアノ−シクロブタン(2.5g,0.026mol)のTHF(35ml)の攪拌溶液に0℃で、2M LiAlH4(22mL,0.044mmol)をゆっくりと添加し、反応液を室温まで昇温させた。次いで反応液を、飽和NH4Cl水溶液(10mL)とTHF(10mL)の添加によってクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これを酢酸エチル(100mL)に溶解させた。有機層を5%NaHCO3(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の3−メチレン−1−メチルアミノ−シクロブタンを油状物として得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
3−メチレン−1−メチルアミノ−シクロブタン(2.52g,0.026mol)の1N NaOH(15ml)とTHF(15mL)の攪拌溶液に、Boc 2O(6.7g,0.030mol)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。THFをエバポレートし、水層を酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3(2×20mL)ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0%−60%)、所望の3−メチレン−1−N−Boc−メチルアミノ−シクロブタンを得た(1.9g,0.0096mol,36.9%収率):
3−メチレン−1−N−Boc−メチルアミノ−シクロブタン(1.9g,0.0096mol)をエポキシド形成のための手順14に供し、N−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル−メタンアミンを得た(1.34g,6.27mol,65.3%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−イル−メタンアミンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−メチルアミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1162.7,実測値1163.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−メチルアミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0037g,0.0056mmol,7.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値662.4,実測値662.0;CLND 82.5%純度.
実施例40
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値1148.6,実測値1148.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0023g,0.0037mmol,4.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.8;CLND 93.1%純度.
実施例41
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1015.6,実測値1015.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0021g,0.0034mmol,4.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値615.4,実測値615.2;CLND 96.5%純度.
実施例42
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−オキシラン−2−イル−メタンアミンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.6,実測値1134.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.003g,0.0047mmol,5.8%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.4;CLND 95.1%純度.
実施例43
6’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール(8.0g,0.050mol)を手順16に従ってFmoc保護し、所望のN−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタールを得(22.08g,MS m/e [M+Na]+ 計算値406.2,実測値406.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドジエチルアセタール(0.050mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)の攪拌溶液に、HCl水溶液(100ml,1:1v/v,H2O:濃HCl)を添加し、反応の進行をMSによってモニターした。終了したら有機溶媒を回転式エバポレーションによって除去し、水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3(2×75mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、所望のN−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドを得(15.35g,0.049mol,90.0%収率)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。:MS m/e [M+Na]+ 計算値332.1,実測値332.0.
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をN−Fmoc−4−アミノ−ブチルアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Fmoc−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1242.7,実測値1242.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Fmoc−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)のDMF(1.5mL)の攪拌溶液に、ピペリジン(0.3mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、6’−(4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1020.6,実測値1020.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.010g,0.016mmol,20.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.4,実測値620.8;CLND 93.4%純度.
実施例44
6’−(5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.079mmol)をノシル化のための手順8に供し、所望の6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.5,実測値1134.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−Boc−5−アミノ−ペンタノールで、手順17に従って処理し、6’−ノシル−6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1319.6,実測値1319.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をノシル除去のための手順9に供し、6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値1134.7,実測値1135.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(5−アミノ−ペンチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.009g,0.014mmol,17.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.6;CLND 82.6%純度.
実施例45
6’−(エチル−2−(1−メチルピペラジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2−(1−メチルピペラジン−2−イル)−エタノール(0.5g,3.47mmol)を手順13に従ってBoc保護し、2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−エタノールを得た(0.75g,3.08mmol,88.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値245.2,実測値245.1.
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)を2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−エタノールで、手順17に従って処理し、6’−ノシル−6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1360.7,実測値1360.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をノシル除去のための手順9に供し、6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1175.7,実測値1176.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(エチル−2−(4−Boc−1−メチルピペラジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(エチル−2−(1−メチルピペラジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.010g,0.015mmol,18.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値675.4,実測値675.4;CLND 93.0%純度.
実施例46
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
KOH(70.0g,1.25mol)のEtOH/H2O(500mL,1:1v/v)の攪拌溶液に、3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(25.0g,0.26mol)を添加し、反応混合物を6時間還流した。反応の進行をTLCによってモニターし、終了したら混合物を冷却し、HClでpH3〜4に酸性化した。エタノールをエバポレートし、残留した水層をEt2O(200mL)で抽出した。有機層を水(2×20mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して3−メチレン−シクロブタンカルボン酸を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。:
3−メチレン−シクロブタンカルボン酸(1.0g,8.9mmol)のTHF(90mL)攪拌溶液に、NaN3(2.0g,31.1mmol)を添加した後、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.48g,1.5mmol)とZn(OTf)2(0.1g,0.3mmol)を添加し、反応混合物を40℃まで加熱した。次いで、Boc2O(2.1g,9.8mmol)を一度に添加し、反応液を45℃で一晩加熱した。次いで、反応液を0℃まで冷却し、10%NaNO2水溶液(180mL)でクエンチした。THFをエバポレートし、水層をEtOAc(180mL)で抽出した。有機層を5%NaHCO3水溶液(2×20mL)、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル:0−90%)、所望のN−Boc−3−メチレン−シクロブタンアミン(0.57g,3.1mmol,34.9%収率)を得た:
N−Boc−3−メチレン−シクロブタンアミン(1.65g,9.0mmol)をエポキシド形成のための手順14に供し、N−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンを得た(1.46g,7.33mmol,81.5%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンで、手順5に従って処理し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1148.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0098g,0.015mmol,18.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 82.0%純度.
実施例47
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンで、手順5に従って処理し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1146.6,実測値1147.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0089g,0.014mmol,17.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.6;CLND 95.7%純度.
実施例48
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1136.6,実測値1136.7)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1006.6,実測値1007.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.010g,0.016mmol,20.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.4;CLND 95.8%純度.
実施例49
6’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をN−Boc−DL−プロリナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1132.6,実測値1133.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.010g,0.016mmol,20.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 90.9%純度.
実施例50
6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−プロパノイック(propanoic))−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をメチル−2−(R)−グリシデートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−メチル−プロパノエート)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1051.6,実測値1052.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−メチル−プロパノエート)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.079mmol)をBoc除去とエステル加水分解のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2(S)−ヒドロキシ−3−プロパノイック)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0028g,0.0044mmol,5.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値637.3,実測値637.6;CLND 89.8%純度.
実施例51
6’−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−2,2−ジメチルプロパノール(0.415g,2.04mmol)を手順18に供し、N−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピオンアルデヒドを得た(0.39g,1.94mmol,95.1%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6”−(N−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0057g,0.0092mmol,11.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.4,実測値620.8;CLND 97.4%純度.
実施例52
6’−(3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−3−アミノ−プロパノール(0.130g,0.60mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピルプロピオンアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピルプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−アミノ−3−シクロプロピル−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0067g,0.010mmol,12.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 96.7%純度。
実施例53
6’−(メチル−4(S)−ヒドロキシ−ピロリジン−2(R)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
6’−(メチル−4(S)−ヒドロキシ−ピロリジン−2(R)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−N−Boc−ピロリジン−2(R)−メタノール(0.50g,1.50mmol)を酸化のための手順18に供して対応する4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−N−Boc−ピロリジン−2(R)−カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−N−Boc−ピロリジン−2(R)−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピロリジン−2(R)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1248.7,実測値1248.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−4(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−ピロリジン−2(R)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−4(S)−ヒドロキシ−ピロリジン−2(R)−イル−メチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0022g,0.0035mmol,4.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.6;CLND 98.0%純度.
実施例54
6’−(3−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール(0.50g,2.62mmol)を酸化のための手順18に供して対応する3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナールとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1107.6,実測値1107.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−プロパノール)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(3−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.011g,0.018mmol,22.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.8;CLND 98.4%純度.
実施例55
6’−(2−メチル−2−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロパノール(0.83g,4.38mmol)を酸化のための手順18に供して対応する2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロパナール(0.706g,3.77mmol,86.1%収率)とした:
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロパナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1106.6,実測値1107.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−メチル−N−Boc−2−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−メチル−2−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.010g,0.016mmol,20.0%収率):MS m/e [M+H]+
計算値606.4,実測値606.4;CLND 99.2%純度.
実施例56
6’−(メチル−1−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
1−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル(1.0g,6.28mmol)を1N HCl(10mL)に溶解させ、反応液を2時間還流加熱した。次いで反応混合物を濃縮乾固して粗製物を得、これをBoc保護のための手順13に供し、所望のN−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボン酸を得た。
N−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボン酸(6.28mmol)を還元のための手順19に供して対応するN−Boc−1−アミノ−シクロブチル−メタノールとした。
N−Boc−1−アミノ−シクロブチル−メタノール(0.25g,1.24mmol)を手順18に供し、対応するN−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒドを得た(0.24g,1.20mmol,96.8%収率):
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1−アミノ−シクロブタンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−1−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−1−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−1−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.002g,0.0032mmol,4.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値619.0;CLND 69.4%純度.
実施例57
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.49g,0.46mmol)をN−Boc−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1104.6,実測値1104.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.46mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.2;CLND 92.4%純度.
実施例58
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
激しく攪拌下のN−Boc−3−メチレン−シクロブタンアミン(9.8g,53.5mmol)のDCM(160mL)とH2O(160mL)の溶液に、K2CO3(3g,21.7mmol)を添加した後、NaClO4(35g,163.5mmol)、塩化テトラブチルアンモニウム(0.2g,0.72mmol)とRuCl3(0.6g,7.6mmol)を添加した。反応過程中、この有機溶液は暗褐色になり、触媒は黒くなり、一方で上側の水層は白色になった。反応をTLCによってモニターし、終了したら反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜60%)、所望のN−Boc−3−アミノ−シクロブタノンを得た(7.13g,38.53mmol,72%収率):
N−Boc−3−アミノ−シクロブタノン(7.13g,38.53mmol)を手順15に供し、所望のN−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−カルボン酸を得た(MS m/e [M+H]+ 計算値232.1,実測値232.2.
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.87mmol)をN−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−カルボン酸で、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.87mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値961.5,実測値961.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.87mmol)をN−Boc−3−アミノ−プロピオンアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.87mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.2;CLND 84.2%純度.
実施例59
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(1.0g,1.07mmol)をN−Boc−3−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(1.07mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.033g,0.053mmol,4.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.3,[M+Na]+ 640.3;CLND 96.5%純度.
実施例60
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.042mmol)をN−Boc−3−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1144.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.042mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.033g,0.051mmol,4.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.3;CLND 94.5%純度.
実施例61
6’−メチル−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.06mmol)をノシル化のための手順8に供し、6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1132.5,実測値1132.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をMeIで、手順11に従って処理し、6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1146.5,実測値1147.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値961.5,実測値961.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−メチル−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.247g,0.441mmol,41.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値561.3,実測値561.2;CLND 96.7%純度.
実施例62
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.65g,0.67mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1119.6,実測値1119.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.67mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.067g,0.111mmol,16.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値605.3,実測値605.6;CLND 97.5%純度.
実施例63
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.06mmol)をN−Boc−3−トランス−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1130.6,実測値1130.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(1.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.018g,0.029mmol,2.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値630.4,実測値630.3;CLND 75.6%純度.
実施例64
6’−メチル−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.0g,1.04mmol)をノシル化のための手順8に供し、6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e
[M+H]+ 計算値1146.5,実測値1147.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.04mmol)をMeIで、手順11に従って処理し、6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1160.5,実測値1161.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.04mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値975.5,実測値975.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(1.04mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−メチル−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン(0.098g,0.170mmol,16.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値575.3,実測値575.3;CLND 98.5%純度。
実施例65
6’−(メチル−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
6’−(メチル−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−カルボン酸(1.03g,3.12mmol)を手順19に供し、対応するN,N−ジBoc−4(S)−アミノ−2(S)−メタノールピロリジンを得(0.605g,1.91mmol,61.2%収率)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−2(S)−メタノールピロリジン(0.486g,1.53mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−カルボアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−カルボアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1233.7,実測値1234.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N,N−ジBoc−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−4(S)−アミノ−ピロリジン−2(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0006g,0.0009mmol,1.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値633.4,実測値633.4;CLND 81.7%純度.
実施例66
6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボン酸(1.0g,4.64mmol)を手順19に供し、対応するN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル−メタノールを得(0.99g,MS m/e [M+H]+ 計算値202.1,実測値202.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル−メタノール(0.87g,4.32mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1118.6,実測値1118.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0033g,0.0053mmol,6.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.4;CLND 94.5%純度.
実施例67
6’−(メチル−1−アミノ−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−1−アミノ−シクロプロパンカルボン酸(0.25g,1.24mmol)を手順19に供し、対応するN−Boc−1−アミノ−シクロプロピル−メタノール(0.051g,0.27mmol,21.8%収率)を得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−1−アミノ−シクロプロピル−メタノール(0.051g,0.27mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−1−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1−アミノ−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノ−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1104.6,実測値1105.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノ−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−1−アミノ−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0042g,0.0069mmol,8.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.6;CLND 95.4%純度.
実施例68
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1122.6,実測値1122.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0024g,0.0038mmol,4.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.4,実測値622.6;CLND 93.2%純度.
実施例69
6’−(メチル−1(R)−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−シクロペント−4(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボン酸メチルエステル(0.622g,2.40mmol)のDCM(1.9mL)攪拌溶液に、イミダゾール(0.164g,2.41mmol)、DMAP(0.047g,0.35mmmol)およびTBSCl(0.363g,2.40mmol)を添加し、反応液を室温で18時間攪拌した後、40℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、H2O(3mL)でクエンチした。有機層を分離し、濃縮乾固して残渣を得、これをイソプロパノール(6mL)と1M NaOH(2.9mL)に溶解させ、反応液を60℃で1時間加熱した。反応液を0℃まで冷却し、1M HCl(3mL)でpH3にゆっくりと酸性化した。クロロホルム(18mL)を添加した後、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、所望の酸を得た(0.75g,2.09mmol,87.1%収率)。
N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボン酸(0.53g,1.47mmol)を還元のための手順19に供して対応するN−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4(S)−ヒドロキシメチル−シクロペンタンとした(0.44g,1.27mmol,86.4%収率):
N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−4(S)−ヒドロキシメチル−シクロペンタン(0.44g,1.27mmol)を酸化のための手順18に供して対応するN−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボキシアルデヒドとした(0.42g,1.22mmol,96.1%収率)。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペンタン−4(S)−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−4(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1262.7,実測値1263.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1(R)−アミノ−2(S)−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−シクロペント−4(S)−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法3によって精製し、6’−(メチル−1(R)−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−シクロペント−4(S)−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0039g,0.0060mmol,7.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 91.6%純度.
実施例70
6’−(エチル−2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−3−アゼチジノン(0.45g,2.64mmol)のTHF(5mL)攪拌溶液に、0.5Mの塩化2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛のEt2O(10mL,5.0mmol)溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を5時間攪拌した。次いで反応を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水層を分離し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3水溶液(2×10mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、tert−ブチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセテートを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値288.2,実測値287.7)。
tert−ブチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセテート(0.86g,2.99mmol)のジオキサン(18mL)攪拌溶液に、3M
HCl(5mL)を添加し、混合物を70℃で1時間加熱した。次いで反応混合物を0℃まで冷却し、これを2M NaOH(8mL)で塩基性化した後、BOC2O(1.0g,4.6mmol)を添加した。反応混合物を室温まで2時間昇温させ、次いで、回転式エバポレーターにて総容量の半分まで濃縮した。次いで、イソプロパノール(3mL)とクロロホルム(12mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却し、1M HClでpH3にゆっくりと酸性化した。次いで、有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾固し、2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)酢酸を得た(0.65g,2.81mmol,94.0%収率)。
2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)酢酸(0.44g,1.90mmol)を還元のための手順19に供し、対応するN−Boc−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチジン−3−オールを得た(0.29g,1.33mmol,70.0%収率)。
N−Boc−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチジン−3−オール(0.29g,1.33mmol)を酸化のための手順18に供して対応する2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)を2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル)−アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(エチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.6,実測値1135.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(エチル−2−(N−Boc−3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(エチル−2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル))−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0098g,0.015mmol,18.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.8;CLND 92.4%純度.
実施例71
6’−メチルシクロプロピル−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
N−Boc−アゼチジン−3−カルボン酸(1.94g,9.64mmol)を還元のための手順19に供して対応するN−Boc−3−ヒドロキシメチル−アゼチジンとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−3−ヒドロキシメチル−アゼチジン(9.64mmol)を酸化のための手順18に供して所望のN−Boc−アゼチジン−3−カルボキシアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
N−Boc−アゼチジン−3−カルボキシアルデヒド(1.60g,8.64mmol)を手順15に供し、所望の2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ酢酸を得た(MS m/e [M+H]+ 計算値232.1,実測値231.8)。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)を2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ酢酸で、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1140.5,実測値1140.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値961.5,実測値962.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をシクロプロパンカルボキシアルデヒド(carboxaldehye)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−メチルシクロプロピル−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1015.6,実測値1015.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチルシクロプロピル−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−メチルシクロプロピル−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0033g,0.0054mmol,6.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値615.4,実測値615.5;CLND 77.4%純度.
実施例72
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1145.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0053g,0.0082mmol,10.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.4;CLND 86.0%純度.
実施例73
6’−(メチル−アゼチジン−3−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.9g,0.96mmol)を、N−Boc−アゼチジン−3−カルボキシアルデヒドで処理し、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1104.6,実測値1105.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.96mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、6’−(メチル−アゼチジン−3−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0082g,0.014mmol,1.46%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.6;CLND 86.3%純度.
実施例74
6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1144.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0005g,0.0008mmol,0.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.6;CLND 79.8%純度.
実施例75
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1119.6,実測値1119.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0037g,0.0061mmol,7.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値605.3,実測値605.7;CLND 82.4%純度.
実施例76
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−フタルイミドプロピオンアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1148.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をフタルイミド脱保護のための手順6に供し、6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1018.6,実測値1018.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.003g,0.0048mmol,5.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値618.4,実測値618.8;CLND 87.5%純度.
実施例77
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−2−(オキシラン−2−イル)−エチルカルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.6,実測値1148.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0013g,0.002mmol,2.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値648.4,実測値648.4;CLND 80.8%純度.
実施例78
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒド(carboxaldeyhde)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1145.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0025g,0.0039mmol,4.8%収率)。MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.4;CLND 93.9%純度。
実施例79
6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−アミノメチル−シクロプロパンカルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1144.6,実測値1145.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−1−アミノメチル−シクロプロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−1−アミノメチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0018g,0.0028mmol,3.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値644.4,実測値644.6;CLND 80.2%純度
実施例80
6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をノシル化のための手順8に供し、6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(MS m/e
[M+H]+ 計算値1120.5,実測値1120.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)を5−ブロモ−l,2−エポキシペンタンで、手順11に従って処理し、6’−(4,5−エポキシ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1204.5,実測値1204.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4,5−エポキシ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)を27%NH3水で、手順5に従って処理し、6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1221.6,実測値1222.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−6’−ノシル−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1036.6,実測値1037.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(4−ヒドロキシ−5−アミノ−ペンチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0020g,0.0031mmol,3.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値636.4,実測値636.4;CLND 94.5%純度.
実施例81
6’−(N−(アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン
N−Boc−3−アゼチジノン(1.0g,5.84mmol)をエタノールアミンで、手順1−方法Aに従って処理し、N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノールを得た(0.75g,3.46mmol,62.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値217.1,実測値217.2.
N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノール(0.75g,3.46mmol)をBoc保護のための手順13に供して粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル/ヘキサン:酢酸エチル0〜100%)、N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノール(MS m/e [M+H]+ 計算値317.2,実測値317.4)。
N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エタノールを酸化のための手順18に供して、N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−アセトアルデヒドとし、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.075g,0.080mmol)をN−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−アセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、対応する6’−(N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1233.7,実測値1233.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−N−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン(0.080mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(N−(アゼチジン−3−イル)−2−アミノ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシンを得た(0.0069g,0.011mmol,13.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値633.4,実測値633.4;CLND 85.5%純度.
実施例82
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−tert−ブチル−(2−オキシラニル−メチル)カルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1134.6,実測値1135.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(N−Boc−2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0012g,0.0018mmol,2.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値634.4,実測値634.6;CLND 82.5%純度.
実施例83
6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−1−オキサスピロ[2.3]ヘキサン−5−アミンで、手順5に従って処理し、所望の6’−(メチル−N−Boc−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1160.6,実測値1161.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−N−Boc−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−2’,3,3”−トリBoc−1−(2−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシンを得た(0.0013g,0.0019mmol,2.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値660.4,実測値660.4;CLND 94.3%純度.
実施例84
2’−(メチル−ピロリジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−3−ピロリジンカルボアルデヒドで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(メチル−ピロリジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.3,[M+Na]+ 654.4;CLND 93.7%純度.
実施例85
2’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−プロリナールで、手順1−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+
計算値1032.6,実測値1032.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−N−Boc−ピロリジン−2−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.3,[M+Na]+ 654.4;CLND 97.6%純度.
実施例86
2’−(N−メチル−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−サルコシンで、手順20に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1020.6,実測値1020.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−N−メチル−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(N−メチル−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値620.3,実測値620.3,[M+Na]+ 642.3;CLND 97.6%純度.
実施例87
2’−(2−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−グリシンで、手順20に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S))−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−2−アミノ−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値606.3,実測値606.3,[M+Na]+ 628.2;CLND 97.4%純度。
実施例88
2’−(2−アミノ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
2’−(2−アミノ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−アラニンで、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1199.6,実測値1199.2,[M+Na]+ 1221.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1020.6,実測値1020.4,[M+Na]+ 1042.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−2−アミノ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0092g,0.0148mmol,24.7%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.3,実測値620.2,[M+Na]+ 642.4;CLND 97.5%純度.
実施例89
2’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.065g,0.06mmol)をN−Boc−イソセリンで、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1215.6,実測値1215.0,[M+Na]+ 1237.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1036.6,実測値1036.3,[M+Na]+ 1058.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピオニル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(3−アミノ2−ヒドロキシ−プロピオニル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.005g,0.008mmol,13.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値636.3,実測値636.2,[M+Na]+ 658.3;CLND
97.5%純度.
実施例90
2’−(ピロリジン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.060g,0.06mmol)をN−Boc−プロリンで、手順20に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−ピロリジン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.06mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(ピロリジン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た:MS m/e [M+H]+ 計算値646.4,実測値646.3,[M+Na]+ 668.2;CLND 78.0%純度.
実施例91
2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105g,0.102mmol)のDMF(1mL)溶液に、3−フタルイミド−プロピオンアルデヒド(0.041g,0.204mmol)と3Åモレキュラーシーブス(10−15)を添加し、反応液を2時間振とうした。次いで、NaCNBH3(0.013g,0.204mmol)のMeOH(3mL)溶液を添加し、反応液を一晩攪拌した。反応液をEtOAc(5mL)で希釈し、有機層を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液(3mL)、ブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1215.6,実測値1215.3,[M+Na]+ 1237.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.102mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−PNZ−2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1085.5,実測値1085.4,[M+Na]+ 1107.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.102mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値906.5,実測値906.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.102mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0021g,0.0035mmol,3.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.2,[M+Na]+ 628.3;CLND 94.0%純度.
実施例92
2’−(モルホリン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−モルホリン−2−酢酸で、手順4−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1255.6,実測値1255.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1076.6,実測値1076.3,[M+Na]+ 1098.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−モルホリン−2−イル−アセチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(モルホリン−2−イル−アセチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0051g,0.0075mmol,10.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値676.4,実測値676.2,[M+Na]+ 698.4;CLND 96.2%純度.
実施例93
2’−(2−アミノ−エチル−スルホンアミド)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.108g,0.105mmol)のDMF(1mL)攪拌溶液に0℃で、DIPEA(0.054mL,0.31mmol)を添加した後、N−フタルイミド−2−アミノ−エタンスルホニルクロリド(0.048g,0.175mmol)を添加し、反応液を室温まで昇温させた。反応液をEtOAc(4mL)で希釈し、H2O(3×4mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1265.5,実測値1265.3,[M+Na]+ 1287.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−フタルイミド−2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をフタルイミド除去のための手順6に供し、6’−PNZ−2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS
m/e [M+H]+ 計算値1135.5,実測値1134.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値956.5,実測値956.2,[M+Na]+ 978.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.105mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.016g,0.0244mmol,23.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値656.3,実測値656.1,[M+Na]+ 678.3;CLND 92.3%純度.
実施例94
2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.200g,0.195mmol)をN,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピオンアルデヒド(0.033g,0.25mmol)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1141.6,実測値1141.5)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値962.6,実測値962.4,[M+Na]+ 984.4)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(N,N−ジメチル−2,2−ジメチル−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.00069g,0.001mmol,0.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値662.4,実測値662.3,[M+Na]+ 684.3;CLND 86.2%純度.
実施例95
2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.200g,0.195mmol)をN−Boc−2(S)−アミノ−プロパナールで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−2(S)アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−2(S)−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mol)をPNZ除去のための手順2に供して2’−(N−Boc−2(S)−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1006.6,実測値1007.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−2(S)−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0035g,0.0058mmol,3.0%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値606.4,実測値606.3;CLND 89.4%純度.
実施例96
2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.200g,0.195mmol)をN−Boc−3−アゼチジノン(0.043g,0.253mmol)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1183.6,実測値1184.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1004.6,実測値1005.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−アゼチジン−3−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.195mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0144g,0.024mmol,12.3%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値604.4,実測値604.2,[M+Na]+ 626.3;CLND 99.2%純度.
実施例97
2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.100g,0.097mmol)をN−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−カルボキシアルデヒド(0.026
g,0.12mmol)で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1、3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1241.6,実測値1242.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.097mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1062.6,実測値1063.3)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−N−Boc−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−4−イル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.097mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムAによって精製し、2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0042g,0.0067mmol,6.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.4,実測値622.3,[M+Na]+ 644.4;CLND 93.9%純度.
実施例98
2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1186.6,実測値1187.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0107g,0.018mmol,24.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値593.3,実測値593.8;CLND 95.9%純度.
実施例99
2’−(2,5−ジアミノ−ペントイル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をBoc−DL−ORN(Boc)−OHで、手順4−方法Bに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1342.7,実測値1342.7)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc,N−Boc−2,5−ジアミノ−ペントイル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2,5−ジアミノ−ペントイル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0075g,0.0113mmol,15.5%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値663.4,実測値663.4;CLND 94.8%純度.
実施例100
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をDL−グリセルアルデヒド二量体で、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1102.5,実測値1103.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0008g,0.00128mmol,1.75%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値623.3,実測値623.8;CLND 94.7%純度.
実施例101
2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−tert−ブチル−(2−オキシラニル−メチル)カルバメートで、手順5に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1201.6,実測値1201.6)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1022.6,実測値1023.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(2−ヒドロキシ−N−Boc−3−アミノ−プロピル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0112g,0.018mmol,24.6%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値622.4,実測値622.6;CLND 88.3%純度.
実施例102
2’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)を2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順8に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−ノシル−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−ノシル−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をN−Boc−4−アミノ−1−ブタノールで、手順17に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−ノシル−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(MS m/e [M+H]+ 計算値1384.6,実測値1384.2)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−ノシル−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、所望の6’−PNZ−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1199.6,実測値1200.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、所望の2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(N−Boc−4−アミノ−ブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(4−アミノ−ブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.00065g,0.001mmol,1.37%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値620.4,実測値620.8;CLND 85.6%純度.
実施例103
2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.7g,0.68mmol)を1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.142g,0.96mmol)で、手順7に従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1070.5,実測値1070.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.68mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値891.5,実測値891.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−グアニジニウム−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.68mmol)をBoc除去のための手順3−方法Bに供して粗製物を得、これをRP HPLC法1−カラムBによって精製し、2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.110g,0.186mmol,27.4%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値591.3,実測値591.6;CLND 97.5%純度.
実施例104
2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
6’−PNZ−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.075g,0.073mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−PNZ−2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1211.6,実測値1212.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ−2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をPNZ除去のための手順2に供し、2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−3,3”−ジBoc−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン(0.073mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンを得た(0.0103g,0.016mmol,21.9%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値632.4,実測値632.8;CLND 90.4%純度.
実施例105
6’,2’−ビス−グアニジニウム−シソマイシン
1,3,3’−トリ−Boc−シソマイシン(0.075g,0.100mmol)を1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.037g,0.25mmol)で、手順7に従って処理し、所望の6’,2’−ビスグアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値832.5,実測値832.8)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’,2’−ビス−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.100mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法3によって精製し、6’,2’−ビスグアニジニウム−シソマイシンを得た(0.0017g,0.0032mmol,3.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値532.3,実測値532.6;CLND 92.2%純度.
実施例106
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシン
6’−PNZ−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.075g,0.081mmol)をN,N−ビスBoc−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンで、手順7に従って処理し、所望の6’−PNZ,2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1169.6,実測値1170.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−PNZ,2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をPNZ除去のための手順10に供し、所望の2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値990.5,実測値990.9)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をtert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1148.7,実測値1149.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−エチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をBocとTBSの除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシンを得た(0.00096g,0.0018mmol,2.2%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値534.3,実測値534.2;CLND 84.4%純度.
実施例107
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシン
2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をN−Boc−トランス−3−アミノ−シクロブチル−カルボキシアルデヒドで、手順1−方法Aに従って処理し、所望の6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1173.7,実測値1174.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−(メチル−トランス−N−Boc−3−アミノ−シクロブチル)−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−2’−グアニジニウム−シソマイシンを得た(0.001g,0.0017mmol,2.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値573.4,実測値573.1;CLND
86.8%純度.
実施例108
6’−メチル−2’−グアニジニウム−シソマイシン
2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)を2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドで、手順8に従って処理し、所望の6’−ノシル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1、3、3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をヨウ化メチルで、手順11に従って処理し、所望の6’−ノシル−6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1189.5,実測値1190.0)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−ノシル−6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をノシル脱保護のための手順9に供し、所望の6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシンを得(MS m/e [M+H]+ 計算値1004.6,実測値1005.1)、これを、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。
6’−メチル−2’−N,N−ジBoc−グアニジニウム−1,3,3”−トリBoc−シソマイシン(0.081mmol)をBoc除去のための手順3−方法Aに供して粗製物を得、これを方法1−カラムAによって精製し、6’−メチル−2’−グアニジニウム−シソマイシン(0.0029g,0.0058mmol,7.1%収率):MS m/e [M+H]+ 計算値504.3,実測値504.4;CLND 94.3%純度。
実施例109
構造(I):
構造(I):
実施例110
MICアッセイプロトコル
最小阻害濃度(MIC)を、参照Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)微量液体希釈法によって、M7−A7[2006]のとおりに測定した。大腸菌ATCC 25922、P.aeruginosa ATCC 27853およびS.aureus ATCC 29213を用いた品質管理範囲、ならびに比較対象薬剤の解釈基準は、CLSI M100−S17[2007]に公表されているとおりとした。簡単には、試験化合物の連続2倍希釈液を、Mueller Hinton Broth中で2倍濃度調製した。これらの化合物希釈液を、96ウェルアッセイプレート内で、1:1の比で細菌接種材料と混合した。接種材料は、前日に調製した寒天プレートからのコロニーの懸濁によって調製した。細菌を滅菌生理食塩水中に懸濁させ、各アッセイプレートに、5×105CFU/mLの終濃度が得られるように添加した。プレートを35℃で20時間、周囲大気中でインキュベートした。MICは、未処理対照と比較したとき細菌増殖が見られない試験化合物の最低濃度とした。一部の特定の代表的な化合物のデータを、以下の表1に示す。
MICアッセイプロトコル
最小阻害濃度(MIC)を、参照Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)微量液体希釈法によって、M7−A7[2006]のとおりに測定した。大腸菌ATCC 25922、P.aeruginosa ATCC 27853およびS.aureus ATCC 29213を用いた品質管理範囲、ならびに比較対象薬剤の解釈基準は、CLSI M100−S17[2007]に公表されているとおりとした。簡単には、試験化合物の連続2倍希釈液を、Mueller Hinton Broth中で2倍濃度調製した。これらの化合物希釈液を、96ウェルアッセイプレート内で、1:1の比で細菌接種材料と混合した。接種材料は、前日に調製した寒天プレートからのコロニーの懸濁によって調製した。細菌を滅菌生理食塩水中に懸濁させ、各アッセイプレートに、5×105CFU/mLの終濃度が得られるように添加した。プレートを35℃で20時間、周囲大気中でインキュベートした。MICは、未処理対照と比較したとき細菌増殖が見られない試験化合物の最低濃度とした。一部の特定の代表的な化合物のデータを、以下の表1に示す。
** MICの注:
1.0μg/mL以下のMIC=A
1.0μg/mLより大きい16.0μg/mLまでのMIC=B
16.0μg/mLより大きいMIC=C
実施例111
インビボ有効性モデル
以下の表2に示すように、一部の特定の代表的な化合物および一部の特定の既知のアミノグリコシド(すなわち、ゲンタマイシンとアミカシン)を、マウス敗血症感染モデルにおいて、インビボ有効性について試験した。各化合物に対して、大腸菌とP.aeruginosaのQC細菌株を用いて2つのモデルで実施した。両試験とも同じ設計を使用した。雄CD−1(CRL)由来マウス(個々の体重は24±2グラム)に、2×LD90−100用量の大腸菌ATCC 25922(4.5×105 CFU/マウス)(5%のムチンを含有するBHIブロス0.5mL中)、または2×LD90−100用量のP.aeruginosa ATCC 27853(5.8×104 CFU/0.5mL/マウス)(5%のムチンを含有するBHIブロス中)をIP接種した。細菌負荷刺激の1時間後、マウスに単回SCまたはIV用量のビヒクルまたは試験物質を与え、インビボ抗感染活性を評価した。細菌の接種後、死亡数を1日1回、7日間記録した。表2に見られるように、両試験において、すべての試験化合物の単回IVまたはSC用量で、生存率が用量依存的に改善された。
1.0μg/mL以下のMIC=A
1.0μg/mLより大きい16.0μg/mLまでのMIC=B
16.0μg/mLより大きいMIC=C
** ED50の値はmg/kgである
実施例112
以下の表3に示すように、一部の特定の二置換型シソマイシン誘導体、一部の特定の一置換型シソマイシン誘導体、およびシソマイシンを、QCおよび多くのアミノグリコシドにおいて6’−アミノ基が共有結合的に修飾される確認済の耐性機構を含むアミノグリコシド耐性細菌株に対して試験した。このMICアッセイは、実施例110に示したものと同じプロトコルに従って実施した。表示したように、6’位にメチル以外の基を有する置換型シソマイシン誘導体は、AAC6’修飾酵素を発現する菌株に対して改善された活性を有する。さらに、二置換型シソマイシン誘導体は一置換型誘導体と比べて、AAC6’修飾酵素を発現する菌株に関して卓越した活性を示す。
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を、本明細書において例示の目的で記載したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変形が行われ得ることは認識されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外によっては限定されない。
Claims (58)
- 下記の構造(I):
Q1は水素、
Q2は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
Q3は、水素、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、−C(=NH)NR4R5、−(CR10R11)pR12、
各R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR10は、独立して、水素もしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR1とR2が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR2とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく、またはR1とR3が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する炭素環を形成していてもよく、またはR4とR5が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R6およびR7は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノもしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR6とR7が、これらが結合している原子と一緒になって4〜6個の環原子を有する複素環を形成していてもよく;
各R9は、独立して、水素またはメチルであり;
各R11は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノまたはC1〜C6アルキルであり;
各R12は、独立して、ヒドロキシルまたはアミノであり;
各nは、独立して、0〜4の整数であり;
各mは、独立して、0〜4の整数であり;
各pは、独立して、1〜5の整数であり、
(i)Q1、Q2およびQ3の少なくとも2つは水素以外であり、(ii)Q1が水素のとき、Q2およびQ3の少なくとも一方は−C(=NH)NR4R5である、
化合物またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。 - R8が水素である、請求項1に記載の化合物。
- 各R9がメチルである、請求項1または2に記載の化合物。
- Q1とQ2が水素以外である、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物。
- Q3が水素である、請求項4に記載の化合物。
- Q2が−(CR10R11)pR12である、請求項4〜15いずれか1項に記載の化合物。
- 各R10が水素である、請求項16に記載の化合物。
- 各R11が水素である、請求項17に記載の化合物。
- Q2が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項4〜15いずれか1項に記載の化合物。
- Q2が非置換である、請求項19に記載の化合物。
- Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、請求項19に記載の化合物。
- Q2が任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項4〜15いずれか1項に記載の化合物。
- Q2が非置換である、請求項22に記載の化合物。
- Q2が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、請求項22に記載の化合物。
- 6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−メチル−シクロプロピル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−メチル−ピペリジニル−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(R)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピペリジン−4−イル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−2’,3−ジPNZ−1−(N−Boc−4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(2(S)−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−アミノ−エチルスルホンアミド)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−4−アミノ−ブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−(1−ヒドロキシ−3−メチルアミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−シクロプロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(メチル−ピロリジン−2−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−プロピオニル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(1−ヒドロキシ−3−アミノ−シクロブチル−アセチル)−シソマイシン;
6’−メチルシクロプロピル−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;
6’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル−アセチル)−シソマイシン;
6’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン;または
6’−(メチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−シクロブチル)−1−(2−(アゼチジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−アセチル)−シソマイシン
である、請求項4に記載の化合物。 - Q1とQ3が水素以外である、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物。
- Q2が水素である、請求項26に記載の化合物。
- Q3が−(CR10R11)pR12である、請求項26〜37いずれか1項に記載の化合物。
- 各R10が水素である、請求項38に記載の化合物。
- 各R11が水素である、請求項39に記載の化合物。
- Q3が任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキルである、請求項26〜37いずれか1項に記載の化合物。
- Q3が非置換である、請求項41に記載の化合物。
- Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、請求項41に記載の化合物。
- Q3が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルアルキルである、請求項26〜37いずれか1項に記載の化合物。
- Q3が非置換である、請求項44に記載の化合物。
- Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、請求項44に記載の化合物。
- Q3が、任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項26〜37いずれか1項に記載の化合物。
- Q3が非置換である、請求項47に記載の化合物。
- Q3が、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、請求項47に記載の化合物。
- Q3が−C(=NH)NH2である、請求項26〜37いずれか1項に記載の化合物。
- 2’−(3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2(S)−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(アゼチジン−3−イル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−アミノ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−プロパノール)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−(2−ヒドロキシ−3−アミノ−プロピル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;
2’−グアニジニウム−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン;または
2’−(メチル−トランス−3−アミノ−シクロブチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシン
である、請求項26に記載の化合物。 - Q2とQ3が水素以外である、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物。
- Q1が水素である、請求項52に記載の化合物。
- Q2が−C(=NH)NH2である、請求項52または53に記載の化合物。
- Q3が−C(=NH)NH2である、請求項52〜54いずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜55いずれか1項に記載の化合物またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜55いずれか1項に記載の化合物または請求項56に記載の組成物を含む、細菌感染を、その処置を必要とする哺乳動物において処置するための組成物。
- 前記化合物は、6’−(2−ヒドロキシ−エチル)−1−(4−アミノ−2(S)−ヒドロキシ−ブチリル)−シソマイシンである、請求項4に記載の化合物。
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