JPH01254694A - ５−エピネチルミシン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な半合成抗生物質とＥ〜ての５−エピネチ
ルミシン及びその製造法に関する。また、本発明は５−
エピネチルミシン又はその酸付加塩を有効成分とする抗
菌剤にも関する。

（従来の技術と解決すべき課題） 抗細菌剤として有用であるアミノグリコシド系抗生物質
の一つとして、ネチルミシンが知られムしかし、ネチル
ミシンはすべての稽類の細菌に抗菌活性を示すものでは
なく、成る種の細菌に対して無効である。また、ネチル
ミシンは、急性毒性がＬＤ５ｏ　　約３８　ｍ９／ｋｔ
ｉ　（マウス静脈注射）とかなり高い。

（課題？解決するための手段） 本発明者らは、ネチルミシンより優れた抗菌活性を示す
新規なネチルミシン誘導体を創製するために研究を行つ
念。その結果、後述する合成ルートによりネチルミシン
から５−０−メシルネチルミシンのＮ、Ｏ−保護誘導体
を合成することに成功し、またこの５−０−メシルネチ
ルミシンＮ、０−保護誘導体を無水条件下て有機溶媒中
で酢酸ナトリウムで処理すると、５位のエビ化が起り、
そして５−０−アセチル−５−エピネチルミシンの対応
のＮ・〇−保護誘導体が生成すること及びこのＮ、Ｏ−
保護誘導体から５−０−アセチル基並びにＮ、〇−保護
基をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水酸化
物又はアルカリ土類金属水酸化物による処理で脱離する
と、５−エピネチルミシンが生成されることを知見した
。しかも、この５−エピネチルミシンは、最近、その感
染症カ問題とされている細歯のセラチア・マルセセンス
、プロビデンシア５ｇ及び緑膿菌（シュードモナス・エ
アロイノサ）に対する抗菌活性がネチルミシンに比べて
約２〜４倍も向上していること及び急性毒性が約半分に
低減されていることを知見した。これらの知見に基づい
て本発明は完成された。

従って、第１の本発明によると、次式 で表わされる５−エピネチルミシン及びその酸付加塩が
提供される。

５−エピネチルミシンは白色固体の塩基性物質であり、
その比旋光度は〔α）ｐ＋ｌ、ａ７°（ｅ　５．４　。

水）である。５−エピネチルミシンの酸付加［の例には
・塩酸、硫酸、リン酸、炭酸の如き製薬的に許容できる
無機酸６あるいは酢酸、プロピオン□酸・コハク酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸の如き製薬学的に許
容できる有機酸との塙がある。

５−エピネチルミシンの抗菌活性は、標準の倍数希釈法
で測定した各１細菌に対する最低阻止濃度（ＭＩＣ）　
（ｍｃｇ　／ａｔ　）で示すと、次の第１表に示される
通りである。なお、比較のために、ネチルミシン及びグ
ンタミシンの同様に測定されたＭＩＣ値も第１表に示す
。第１表に示される抗菌スペクトルから明らかなように
、５−エピネチルミシンは広い範囲のダラム陽性菌及び
ダラム陰性菌に対して高い抗菌力を有する。

本発明の５−エピネチルミシンの急性毒性は、マウスに
静脈注射した場合のＬＤ５ｏ　　の値で約６０ｗｑ／に
９であり、これに比べて、ネチルミシン及びピンクミシ
ンの同様に測定されたＬＤｓ　ｏ　値はそれぞれに約３
８ｘｑ／ｋｇと約８（ｌｖ／ｋｇである。

また、本発明の別の要旨によると、式（１）の５−エピ
ネチルミシン又はその酸付加塩を有効取分とする抗菌剤
が提供される。

式（１）の本発明化合物すなわち、５−エピネチルミシ
ンを実際に投与する場合には、一般に経口的又は非経口
的に投与することもできるが、本発明の化合物を、医薬
製剤の分野で用いられる通常の製薬学的に許容できる通
常の固体又は液体状の担体と混ぜて散剤、顆粒剤、錠剤
またはシロップあるいは注射剤等の剤型に製剤して投与
することもできる。

一般的の投与方法としては、腹腔内注射、皮下注射、静
脈又は動脈への血管的注射及び局所投与等の注射剤とし
て投与され、その投薬量は動物試験の結果及び種々の情
況を勘案して総投与量が一定！ｌを越えない範囲で、連
続的又は間けつ的に投与すること力５できる。しかし、
その投与計は投与方法、患者、又は被処理動物の状況例
えば年令、体重、件別、感受性、食餌、投与時間、投与
方法、併用する薬剤、患者又ｉｔその病気の程度に応じ
て適宜に変えて投与することはもちろんである。

本発明の更に別の要旨によると、５−エピネチルミシン
の製造法として、次式 〔式中、Ａｃ　　はアセチル基を示し、Ａ　（ｄアミノ
保護基を示し、Ｂはアシ化基型のヒドロキシル保護基を
示す〕で表わされる５−０−アセチル−５−工ぎネチル
ミシンの保護誘導体をアルカリ金ｆｉフルコ命シト又は
アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物と
反応させて式（１）の化合物から５位アセチル基及びア
シル基型のヒドロキシル保腫基（Ｂ）を脱離させ、得ら
れた次式〔式中、Ａ′はアミノ保護基（Ａ）と同じであ
るか又は水素原子を示す〕で表わされる５−エピネチル
ミシン誘導体中にアミノ保護基（人）が残留する場合に
は、このアミノ保護基（Ａ）　′ｔ−常法で脱離するこ
とを特徴とする、５−エピネチルミシンの製造法が提供
される。

本発明の方法で出発化合物として用いられる上記の式（
■）の化合物は、新規な化合物であり、アミノ保護基（
Ａ）は慣用される種類のアミノ保護基、例ｔハ（ｃ、〜
Ｃ４）アルキルスルホニルｇ、　好ｔしくはメタンスル
ホニル基（すなわちメシル基）、エタンスルホニル基；
アリールスルホニル基、好ましくはトシル基（すなわち
１４ラドルエンスルホニル、ｌ）、６るいハ（Ｃ１〜Ｃ
４）アルコキシカルぎニル基、　好Ｉ　Ｌ＜はエトキシ
カルざニル基。

ｔａｒｔ−ブト會シカルゴニル基、あるいはアラルキル
　オキシカルボニル基、好ましくはペンジルオキシカル
ゲニル基であることができる。あるいは、ベンゾイル基
、若しくはフェニルアセチル基であることもできる。こ
れらの種類のアミノ保護基はアミノ基の保護の慣用技術
で導入できる。また、式（■）の化合物におけるアシル
基型のヒドロキシル保霞基（Ｂ）の適当な例には、ネチ
ルミシンの５位ヒドロキシル基をアシル化することなく
２位及び４′位ヒトａキシル基に導入できるアシル基で
あ一ニトロベンゾイル基、若しくハフェニルアセチル基
がある。

本発明の方法を実施するに当っては、式（■）の化合物
をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金属水酸化物
又はアルカリ土類金属水酸化物で処理するのであるが、
この処理を行うには、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン又はジオキサンの如き適当な有機溶媒中に
式（ＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコキシド又はア
ルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物（以
下、単に処理剤化合物ということもある）とを溶解して
０〜ＩｏＯｃ′ｃの温度、好ましくは常温で攪拌下に反
応させることができる。式（ＬＩ）の化合物と処理剤化
合物とのモル比率は１：３〜１：１０の範囲であるのが
よい。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムが適当である。アルカリ土類金属
水酸化物としては、水酸化ハ１１ウム、水酸化マグネシ
ウム、水酸化カルシウムが適当である。

上記の反応工程によって、上記の式（ＩＩＩ）の化合物
が生成される。式（■）の出発化合物におけるアミノ保
護基（Ａ）の種類と、用いる処理剤化合物の種類とに応
じて、５位アセチル基の脱離、並びに２位及び４′位ヒ
ドロキシル基の保護基（Ｂ）の脱離が起ると並行して、
アミノ保護基（Ａ）も脱離される場合もあり、この場合
には、式（ＩＩＩ）の中間体でＡ′は水素を示すことに
なる。式（ＩＩＩ）の化合物中にアミノ保護基（Ａ）が
残留する時には、これらアミノ保護基は慣用の脱保護法
で脱離できる。例えば、アルキルスルホニル基又はアリ
ールスルホニル基型のアミノ保護基（Ａ）は、液体アン
モニア中で金属ナトリウムで処理して脱離でき、あるい
はベンジルオキ７カルダニル基型のアミノ保護基は、上
記処理の他に、接触還元によって脱離できる。また、ア
ルキルスルホニル基型のアミノ保護基は酸性又はアルカ
リ性条件下で脱除できる。

次に、ネチルミシンから出発する式（■）の化合物の調
製方法について説明する。

先づ、次式 で示されるネチルミシンのアミノ基及びアルキルアミノ
基５個の全部を適当なアミノ保護基（Ａ）で保護基で保
−する。アミノ保護基の導入は、ペプチド合成で慣用さ
れるアミノ基保獲技術により行い得る。例、ｔば、アル
キルスルホニル基又はアリールスルホニル基でアミノ基
を保役する時には、ネチルミシンに対して理論量又はそ
れよりや＼過剰のアルキルスルホン酸クロライド又はア
リールスルホン酸クロライドを、炭酸ナトリウムの如き
塩基を酸結合剤として存在下にジオキサン又は他の適当
な有機溶剤中で反応させる。あるいは、アルキルスルホ
ニル基又はアラルキルオキシカルざニル基でアミン基を
保護する時には、ネチルミシンに対して理論値又はぞれ
よりや＼過剰の塩化アルコキシカル〆ニル又は塩化アラ
ルキルオキシ力ル〆ニルを、炭酸ナトリウムの如き塩基
を酸結合剤として存在下にジオキサン又は他の適当な有
機溶剤中で反応させることができる。このようにしてネ
チルミシンのアミノ基及びイミノ基を保護すると、次式 ＵＨ 〔式中、人はアミノ保護基を示す〕で表わされる１、　
　３．２’、　　６’、　　３’−ペンタ−Ｎ−保護ネ
チルミシンが生成される。

なお、ネチルミシンのアミノ基及びアルキルアミノ基を
ペンｌイル基又はｐ−ニトロベンゾイル基又ハフェニル
アセチル基で保護する時には、ネチルミシンに対してア
ミノ保護基導入剤として塩化ベンゾイル又は塩化ｐ−ニ
トロベンゾイル又は塩化フェニルアセチルを室温でピリ
ジン中で又は強塩基（例えばジメチルアミノピリジン）
を含むピリジ／中で反応させることができ、この時に過
剰撞のアミノ保護基導入剤を反応さ亡ると、ネチルミシ
ンの２′位及び４′位ヒドロギフル基−までもベンゾイ
ル基又はｐ−ニトロベンゾイル基又はフェニルアセチル
基で保護されることになり、従って次式 〔式中％Ａ′はベンゾイル基型又はフェニルアセチル基
型のアミノ保護基を示し、Ｂ′はベンゾイル基型又はフ
ェニルアセチル基型のヒドロキク保護基を示す〕で表わ
される２１　、４＃−ジー０−保護−１、３，２’、　
　６’、　　３’−ペンタ−Ｎ−保護ネチルミシンが一
挙に生成される。

上記の式ｆｆ）のペンタ−Ｎ−保８ネチルミシ／は、次
いでこの化合物の２′位及び４′位ヒドロキシル基を選
択的に（すなわち５位ヒドロキシル基を閉塞することな
く）保護するためにアシル基型のヒドロキシル保護基で
保護することができる。このアシル基型のヒドロキシル
保護基導入剤としてｄ、−ｆｆ的にはノーロゲン化アロ
イル、好ましくはベンゾイル・クロライド、ｐ−ニトロ
ベンゾイル・クロライド又はフェニルアセチル・クロラ
イドを使用でき、この種のアシル化剤を式（Ｖ）の化合
物に対してピリジン中で室温で反応させることによって
式（ｖ）の化合物の１位及び４′位のヒドロキシル基金
アシル基で保護する。これによって、次式 〔式中、Ａはアミノ保護基を示し、Ｂはヒドロキシル保
護基を示す〕で表わされる２＃、４＃−ジー〇−保護−
１，３，２’、　　６’、　３’−ペンタ−Ｎ−保護ネ
チルミシンが生成される。

更に、式（ＶＩ）又は（■′）ＯＮ、Ｏ−保護ネチルミ
シン？Ｃ対してメタンスルホン酸クロライド又はエタン
スルホン酸クロライドをピリジ／中で０〜５″Ｃの温度
で反応させると、式（Ｖｌ）又は（■′）の化合物の５
位ヒドロキシル基はスルホニル化すれる。

これによって、次式 ＯＢ 〔式中、Ａ及びＢは前記の意味をもち、Ｒはメチル基又
はエチル基を示す〕で表わされる２１．ｔ、Ｉ−ジー〇
−保護−１，３，２’、６’、３’−ペンタ−Ｎ−保ｆ
ｉ−５−ｏ−アル中ルスルホニルネチルミシンが生成さ
れる。

上記の式ＣＶＨ）のＮ、０′″保護−５−０−アルキル
スルホニルネチルミシンに対して、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ　）又はメチルセロンルデの如き適当な有機
溶剤中で無水の条件下に無水酢酸ナトリウムを５０〜＋
２０’ｃの温度で３〜５時間反応させると、式（■）の
化合物の５位のアルキルスルホニルオキシ基はアセトキ
シ基に転化し且つ立体配位の逆転によるエビ化を起し、
その結果、前記の式（■）で表わされるＮ、０−保護−
５−〇−アセチルー５−エピネチルミシンを生成する・
使用される無水ｌ￥￥酸す）　ｌ）ラムは式（■）の化
合物に対して５〜１０モル比の量で使用するのがよい。

反応の完了後は、反応液を濃縮し、その濃縮液に水を加
えて析出した沈澱を水洗４乾燥するか、若しくは反応液
を濃縮乾固し、残渣をクロロホルムに溶解層、水洗し、
更に脱水し、次いで減圧下に濃縮すると、これによって
、式（ＩＩ）の化合物を回収できる。

次に本発明を、原料化合物の調製例を示す参考例と、本
発明化合物の製造例を示す実施例とについて説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。なお
、参考例及び実施例中に示された式において、Ｔｓ　　
はトシル基、Ｂｚ　　はベンゾイル基、Ｍｆｉ　　はメ
シル基、　Ａａ　　はアセチル基。

Ｃｂ２はペンジルオヤシカルダニル基ヲ表わす。

参考例１ （−Ｑ　　Ｉ　、　　３．　２’、　　６’、　　３’
−ベンターＮ−トシルネチルミシンの合収 Ｈ ネチルミシン（塩基）２００ｑ（０，４２ミリモル）と
、炭酸ナトリウム２００９を水５−に溶解し、ジオキサ
ン５−を加え、０〜５°Ｃテｐ　−）　ｋエンスルホン
酸クロライド５００ｒ１ｇ（２，６ミリモル）を加えた
。室温で３時間攪拌して反応させた（トシル化によるア
ミノ基保＠）、その後、反応液全減圧濃縮した。残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗後、無水４ＡｅＲマグネシ
ウムで脱水し、減圧濃縮した。逼られた固体をエチルエ
ーテルで洗浄後乾燥し表題の化合物の５１８〜（９９４
）を得た。

〔α）２６＋　１３２°（ｃ　１．２．　ＣＨＣｌ　）
元素分析　計算値（ｃ５６ｕ７１Ｎ５ｏ４．ｓ５）：　
　ｃ、５３．’？６　；Ｈ，５，７４；　　Ｎ。

５．６１係 実測値：　　Ｃ，５３，８０； Ｈ，６，０１； Ｎ、　　５．’７０　４ ’）Ｉ−ＮＭＲスペクトル（重ピリジン中）ニーδ２．
＋６．２．２４．２．２５．２．２６．２．３４　（各
１．　１５Ｈ。

ＣＲ２（Ｔ８）） ４−９８　（ｄｄ、　　ＩＨｏＨ−４’　、Ｊ５２４／
＝　１．５Ｈｚ及び□Ｈｚ）７−′ （ロ）　２．４−シー〇−ベンゾイル−１，３，２’。

６’、　　３’−ペンタ−Ｎ−トシルネチルミシンの合
成 前項ビ）で得られた式（Ｖｌ’−１）の化合物２００ｍ
ｙ（０，１６ミリモル）をピリジン４−に溶解し０〜５
°Ｃでベンゾイル′クロライドｏ、＋−ｃｏ、８６ばリ
モル）を加えた。室温で３時間攪拌して反応させた（ベ
ンゾイル化）。その後、水０．２−を加え丸後、減圧濃
縮し、残渣をりｃＩロホルムに溶解した。その溶液を５
悌重ｄ水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱
水後、減圧濃縮を行った。

表題化合物の２２５ｑ（９７％）ヲ得り。

〔α）２６＋ｌ１３°（ｅ　Ｏ，５７，ＣＦＩＣＩ　　
）元素分析　計算値（Ｃ７０Ｈ７９Ｎ５０１９８５　・
１／２　Ｈ２Ｏ）　：　　Ｃ，５７−４４ｅＨ，５，５
１ｉ Ｎ、　４．７８多 実測値：　Ｃ，５７，３４ｉ Ｈ，５，４２； Ｎ、　　４．６２　　％ （ハ’）　　２’、４’−ジー０−ベンゾイル−５−〇
−メシルー１．　３．　２’、　　６’、　　３’−ペ
ンタ−Ｎトシル−ネチルミシンの合成 前項に）で得られ次式（ＶＩ−１）の化合物１５０ａｙ
（０，１０ミリモル）をピリジン３−に溶解し、０〜５
°Ｃでメタ／スルホン酸クロライドＯ，Ｉ　ｄ　（＋、
３ミ＋３モル）を加えた。０〜５°Ｃで２４時間放置し
て反応させた（メタル化）。その後、水０．２ｓｅｅｍ
、を死後、減圧濃縮し、クロロホルムに溶解した。その
溶液を５％重冒水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水後、減圧濃縮を行なった。残渣を展開系クロ
ロホルム−メタノール（ｔｏｏ：Ｉ）によるシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより分離精製すると、表題
化合物１１７町（７４憾）を得た。

［α］　ｏ　＋　８１　ｏ（ｅ　４−７．ＣＨＣｌ５　
）元素分析　計算値（Ｃ７１Ｈ８１Ｎ５０２１Ｓ６”／
２Ｈ２０）：　　Ｃ，５４，６７；Ｈ，５，４２； Ｎ、　　４．４９　　％ 実測値：　Ｃ，５４，５３； Ｈ，５，Ｉ’？　　； Ｎ、　４．３１％ ’　Ｈ−ＮＭＲスイクトル（重ピリジン中）ニーδ　３
−５０　（ｓ、３Ｈ−ＣＨｓ（Ｍｓ）　）（ニ）　５−
ｏ−アセチル−２＃、４１−ジー０−ベンゾイル−１，
３，２’、　６’、　　３’−ペンタ−Ｎ−トシル−５
−エピネチルミシンの合底前項（ハ）で得られた式（■
−１）の化合物１８０η（０，１２ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド２．７４に溶解し、無水酢酸す）　１７
ウム１３０η（２，２ミリモル）を加え９０°Ｃで加熱
攪拌を行なって反応させた（５位アセチル化及びエビ化
）。４時間後１反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムに
溶解し九。そのＩｓ液を２回水洗を行ない、無水硫酸マ
グネシウムで脱水後、減圧濃縮すると、表題化合物１５
５ｋｑ（８８４）を得九。

〔α］、＋８０°（ｅ　４−１．ＣＨＣｌ５　）元素分
析　計算値（Ｃ５６Ｈ７１ＮＳＯｔ　７Ｓ５・Ｈ２Ｏ）
　”　Ｃ９５７−０９ｐＨ，５，５２； Ｎ、４．６２　　係 実測値：　Ｃ・　５６・９７； Ｈ，５，３８； Ｎ、　　４．３９　４ ’Ｈ−ＮＭＲスイクトル（重ピリジン中）ニーδ　２．
１〜２．４　　（ＩＥＨ（、ＣＨ（Ｔａ）Ｘ５．　ＣＨ
５（Ａｃ）ＸＩ）実施例１ （ａ）　　１．　３．　２’、　　６’、　　３’−イ
ンターＮ−）シル−５−エピネチルミシンの合成 Ｈ 参考例１（ニ）で得られた式（■−１）の化合物＋２０
ｑ（０，０８ミリモル）をクロロホルム２．５−に溶解
し、２８４ナトリウムメチラートのメタノール溶液０．
５−を加え、その混合ｆＢ液を室氾で１時間攪拌した。

反応液にクロロホルム２．５−と水５−を加え攪拌しな
がら４Ｎ塩酸で水層を中和後、水層を除去した。さらに
水洗後、無水硫酸マグネシウムで脱水し減圧濃縮すると
、表題化合物９８．５■（９９４）を得た。

〔α）ｏ＋　１２３０（ｅ　Ａ−１，ＣＨＣｌ５）元素
分析　計算値（ｃ５６ｕ７．Ｎ５０．．８５）　　：　
Ｃ＊　　５３．９６　　；Ｈ＃　　５．７４　　； Ｎ、　　５．６１　　傷 実測値：　Ｃ，５３，９１２ Ｆ１．５．３５　　； Ｎ、５．３ε　係 ’）ｌ−ＮＭＲスイクトル（Ｉｉビピリジン中ニーδ　
２．＋５　　（！１．３Ｈ，ＣＨ（Ｔｓ））、２．；）
Ｉ（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３Ｓ （Ｔｓ　）　） ２・２３　　（ｓ、６Ｈ，ＣＨ，（Ｔｓ）Ｘ２）、２．
３０（ｓ、３Ｈ。

ＣＨｓ　（Ｔ　ｓ　）　） （ｂ）５−エピネチルミシンの合成 ０Ｈ 前項（ｍｌで得られた式（１１−１）の化合物３５５１
ｑ（０，２’？ミリモル）　ｆ　−５Ｑ　〜−６０’Ｃ
ノ液体アンモニア約３０艷に溶解し金属ナトリウム約４
００ｊＰｆ：加え−５０〜−６０°Ｃで２分間反応させ
た（トシル基の脱離）、メタノール２−を加え反応液を
減圧濃縮後、残渣を水３０−に溶解し、４Ｎ塩酸で中和
した。この水溶液ｉｃＭ−セファデックスｃ　−２５（
ＮＨ４型）ＡＯｔ／Ｇ（＠着すセ、水１００−で洗浄後
、水２００−とＯ，１５Ｎアンモニ゛ｒ水２００　ｍｌ
で連続的に溶離した。得られたフラクションを減圧濃縮
して表題化合物、すなわち５−エピネチルミシンのＩＱ
５ｒ！ｌ９（７７％）を得た。

〔α〕も３＋１４７°（ｃ　５．４．Ｈ２Ｏ）元素分析
　計算値（Ｃ２１ＨＪｉＮＳＯ７・ｔ／ｌ、ｃｏ、）　
：　Ｃ，５１，２５；Ｈ，８，４０； Ｎ、　　１３．５ｇ　　係 実４（１１値？　　Ｃ，５０・９７６ Ｈ，８，１６； Ｎ、　　１３．９０　　％ ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル２５０　ＭＨｚ　（２０％ＮＤ
５含有Ｄ２０）６３．４４（ｄｄ、ＩＨ，ｙ−４又はＨ
−６）、３．５４（ｄｄ、ＩＬＨ−６又はＨ−４）、　
４Ｊ８（ｍ、　　ＩＩ（、Ｈ−４’　）、　４．’？’
？（ｄ。

１）１．　Ｈ−１’）、　５．１４（ｄ、　　ＩＨ，Ｈ
−１’　）Ｊｌ、ｂ　”　Ｊｓ、４”　１０　Ｈｚ　、
Ｊ４．５　”　Ｊｓ、６　”　２．５ＨｚＪ１′、　２
ｔ　”　２Ｈ２，、、ｒｌ、　２１　”　３−５１（ｚ
参考例２ （イ）　　１．　３．　２’、　６’、　　３’−ベン
ターＮ−ペンジルオキシカル〆ニルネチルミシンの合成
Ｈ ネチルミシン（塩基）ｌｏｏｗｌＩ（０，２１ミリモル
）と炭酸ナトリウム＋００１９を水２．５艷に溶解し、
ジオ平サン２．５＋ｄｉ加え０〜５°Ｃでペンジルオキ
シカル２ニル・クロライド０．２−（１，３９ミリモル
）を加え室温で１時間攪拌して反応させた（ペンジルオ
キシ力ルダニル基によるアミノ基保１ｌｌ）。反応液を
減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで脱水し減圧濃縮した。得られた固
体をエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して表題化合物
２１ｇｊｙ（（７１％）を得た。

〔α］”　＋　８６　ｃ′（ｅ　Ｉ−１，ＣＨＣ／ａ　
）（ロ）２’、４’〜ジー０−ベンゾイル−１，３，２
’。

６’　、　３’−ペンタ−Ｎ−ペンジルオキクカル〆ニ
ルーネテルミシンの合成 Ｂｚ 前項（イ）で得られた式（Ｖ−２）の化合物２１０ａｙ
ｃｏ、＋ｇミリモル）をピリジン４−に溶解し０〜５°
Ｃでベンゾイル・クロライドＯ，Ｉ　５　ｙ　（１，２
９ミ１−ｆ−ル）を加えた。５０°Ｃで２０時間攪拌し
て反応させた（ベンゾイル化）。その後、反応液に水０
．２５４を加えた後、減圧濃縮し、残渣ｔクロロホルム
に溶解した。その溶液を５俤重曹水、水で順次洗浄を行
ない、無水硫酸マグネ７ウムで脱水後、減圧濃縮を行な
った。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り分離精製すると・表題化合物１７０η（６９％〕を得
た。

（／Ｓ）　　２’１４’−ジー０−ベンゾイル−５−０
−メシル−１，３，２’、　６’、　　３’−ベンター
Ｎ−ベンジルオキ７カルメニルネチルミシンの台底 前項（０）で得られた式（Ｖｌ’−２）の化合物１４Ｑ
ｊｖ（０，１０ミリモル）をピリジン３−に溶解し・０
〜５°Ｃで、メタンスルホン酸クロライドＯ，ｌｓ／（
＋、３ミ１３モル）を加えた。室温で２４時間反応させ
た（５−０−メタル化）。その後、反応液に水０．２−
を加え減圧濃縮を行なった。残渣をクロロホルムに溶解
後、５優重曹水、水で順次洗浄を行ない、更に無水硫酸
マグネシウムで脱水した。

その後減圧濃縮を行なった。残渣を展開溶媒系クロロホ
ルム−メタノール（＋００：ｌ）によるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより分離Ｍ製すると、表題化合
物Ｑ７．０ｇＣ６６幅）を得た（二）　５−０−アセチ
ル−２１，４１−ジー０−ベンゾイル−１，３，２’、
　６’、　　３’−インターＮ　−ヘア　シルオキシカ
ルざニル−５−二ピネチルミシンの台底 前項（ハ）で得られた式（ＶＩ［−２）の化合物９３．
５４　（０，０６５ミリモル）をジメチルホルムアミド
１．５−に溶解し、無水酢酸ナトリウム’？５ｑを加え
９００Ｃで６時間加熱攪拌して反応を行なった。反応液
を濃縮し、クロロホルムに溶解後、水洗を行ない、無水
硫酸マグネシウムで脱水後、減圧濃縮すると、表題化合
物８７．２＋＋９（’？６％）を得た。

実施例２ （ａ）　　１．　３１２’ｌ　６’ｌ　　３’−ベンタ
ーＮ−ペンジルオキクカル〆ニルー５−二ビーネチルミ
シンの合収 参考例２（ニ）で得られた式（■−２）の化合物８５，
０η（０，０６１ミリモル）をクロロホルム３−にｍ解
し２８嗟ナトリウム・メチラートのメタノール溶液０．
５−を加え、室温で１時間攪拌して反応を行なった。反
応液に水３−を加え攪拌しながら４Ｎ塩酸で中和後、水
層を除去し念。さらに水洗後、無水硫酸マグネシウムで
脱水し更に減圧濃縮すると、表題化合物６７．７１！ｖ
（９７４）を得た。

（ｂ）５−エピネチルミシンの合圧 前項（ｊＬ）で得られた式（＋ｎ−２）の化合物６５．
０ｑ（０，０５７ミリモル）をジオキサン１−と水ｌ−
の混合溶媒を加え、酢酸の存在ＰＫパラジウム黒を触媒
として加え水素を３時間吹き込み加水素分解を行った（
ペンジルオキシカルボニル基の［ｌＬ反応液をｆ過後、
減圧濃縮し、残渣を水５−に溶解ＣＭ−セファデックス
Ｃ−２５（ＮＨ４型）１〇−に吸着させ、水２０−で洗
浄後、水４０−と０．１５Ｎアンモニア水４０ｆｉ／で
連続的に溶解し、得られたフラクションを減圧濃縮した
。目的の５−エピネチルミシンの２４．５岬（’？＋％
）を得た。

参考例３ （イ）　　　ｌ、　　３．２’、　　６’、　　３＃−
ペンタ−Ｎ−ペンゾイルネチルミシンノ台底 りｈ ネチルミシン（塩基）ｌｏｏ＋＋ｖ（０，２１ミリモル
）と炭酸ナトリウム１００ｑを水２．５４に溶解し、ジ
オキサン２．５−を加え０〜５°Ｃでベンゾイル・クロ
ライド０．２ｓｇ（＋。７２ミリモル）を加え水温で３
時間攪拌して反応を行なった（アミノ基の保護のための
ベンゾイル基導入反応）。反応液を減圧濃縮し、クロロ
ホルムに醪解し、水洗後、無水＠酸マグネシウムで脱水
し減圧濃縮した。得られた固体をエチルエーテルで洗浄
後、減圧乾燥すると、表題化７合物１９４■（９３鴫）
を得た。

〔α）”＋１２５°Ｃｅ　　１．Ｑ、メタノール）（０
）　　２’＋４’−ジーＯ−ベンゾイル−１，３゜２’
、６’、３’−ベンターＮ−ベンゾイル−ネチルミシン
の合成 前項（イ）で得られた式（Ｖ−３）の化合物の１０ｃ）
ｓ＋（０，１０ミリモル）をピリジン２−に溶解し、０
〜５°Ｃでベンゾイル・クロライド０．０５ｆＲ１（０
，４３ミリモル）′（ｉ−加え之。室温で３時間攪拌し
て反応させた（２’位及び４′位のヒドロキクル基の保
役のためのベンゾイル基の導入反応）。その後、反応液
に水０．１　ｆＲｌを加え減圧濃縮した。残渣をクロロ
ホルムに溶解し５嗟重曹水、水でｊ＠次洗浄してから無
水硫酸マグネシウムで脱水後に減圧＃ｍを行なうと、表
題の化合物１１６ダ（９６４）を得た〇 （”）　　２’　、　４’−ジー０−ヘン／イル−５−
０−メシル−１，３，２’、　６’、　３’−ペンタ−
Ｎ−ペンゾイルネチルミンンの合氏 前項（ロ）で得られた式（Ｖ’ｌ’−３）の化合物の８
６．５■（０，０７２ミリモル）ｆ！：ピリジン１．７
４にｄＭし、０〜５°Ｃでメタンスルホン酸クロライド
０．０６＠ｔ（０，７７ミリモル）を加え、室温で１６
時間反応させた（５−０−メクル化）６反応液に水０．
１−を加え減圧濃縮後、残渣をクロロホルムに博解し、
そのｆＩＩ液を５優！■水、水で順次洗浄して無水硫酸
マグネシウムで脱水後、減圧濃縮を行なった。残Ｆｒｔ
を展開溶媒系クロロホルム−メタノール（１００：Ｉ）
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離精製
すると、表題化合物５８、Ｏη（６３チ）を得た。

（ニ）　５−Ｏ−アセチル−；！Ｉ　、　４＃−ジ−ロ
ーベンゾイル−１，３，２’、　６’、　　３’−ペン
タ−Ｎ−ベンゾイル−５−エピネチルミシンの合成 前項（ハ）で得られた式Ｃ■−３）の化合物の７５．８
岬（０，０５９ミリモル）を、ジメチルホルムアミド１
．０−に溶解し、その溶液に無水酢酸ナトリウム７５ｑ
を加え９Ｑ’Ｃで５時間加熱攪拌して反応を行なった。

反応液を濃縮後、クロロホルムに溶解し、その溶液を水
洗し無水硫酸マグネジタムで脱水後に減圧濃縮した。表
題化合物６３．５１＋ｖ（８６％）１ｆｒ：得た・ 実施例３ ５−エピネチルミシンの合成 参考例３（ニ）で得られた式（■−３）の化合物、すな
わち５−０−アセチル〜２＃、　４１−ジー０−ベンゾ
イル−１，３，２’、　６’、　　３’−ベンターＮ−
ベンゾイル−５−二ピネチルくクンの６０．１ＩＩＩ９
（０，０４８ミリモル）をジオギサン帆５−に溶解し、
５Ｎ水酸化バリウム水溶液１−を加え、２０時間加熱還
流を行なった。５−０−アセトキシ基からの脱アセチル
化反応とアミン基及びヒドロキシル基からの脱ベンゾイ
ル化反応とが並行して進行した。

反応液にＩＮ塩酸を加えて中和後ＣＭ−セファデックス
Ｃ−２５（ＮＨ４型）１０−に吸着させ１水２０ｔ／で
洗浄後、水４０−とＯ，１５Ｎアンモニア水４０−で連
続的に溶離し、得られたフラクションを減圧濃縮すると
、表題化合物７．８■（３，４係）を得た＠

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる５−エピネチルミシン及びその酸付加塩。 ２、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ａはアミノ保護基を
   示し、Ｂはアシル基型のヒドロキシル保護基を示す〕で
   表わされる５−ｏ−アセチル−５−エピネチルミシンの
   保護誘導体をアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ金
   属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物と反応させて
   式（ I ）の化合物から５位アセチル基及びアシル基型
   のヒドロキシル保護基（Ｂ）を脱離させ、得られた次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ａ′はアミノ保護基（Ａ）と同じであるか又は
   水素原子を示す〕で表わさる５−エピネチルミシン誘導
   体中にアミノ保護基（Ａ）が残留する場合には、このア
   ミノ保護基（Ａ）を常法で脱離することを特徴とする、
   ５−エピネチルミシンの製造法。 ３、５−エピネチルミシン又はその酸付加塩を有効成分
   とする抗菌剤。