RO115525B1 - Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati - Google Patents
Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati Download PDFInfo
- Publication number
- RO115525B1 RO115525B1 RO96-00687A RO9600687A RO115525B1 RO 115525 B1 RO115525 B1 RO 115525B1 RO 9600687 A RO9600687 A RO 9600687A RO 115525 B1 RO115525 B1 RO 115525B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- exopyranosyl
- group
- lixo
- hydrochloride
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- -1 acetyl- Chemical group 0.000 claims description 21
- IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N Adriamycinone Chemical compound C1[C@@](O)(C(=O)CO)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O IBZGBXXTIGCACK-CWKPULSASA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N (7s,9s)-9-acetyl-6,7,9,11-tetrahydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1[C@@](O)(C(C)=O)C[C@H](O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-MQJDWESPSA-N 0.000 claims description 7
- YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N Daunomycin-Aglycone Natural products C1C(O)(C(C)=O)CC(O)C2=C1C(O)=C1C(=O)C(C=CC=C3OC)=C3C(=O)C1=C2O YOFDHOWPGULAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-3h-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine-4-thione Chemical compound N1=CNC(=S)C2=C1SC1=C2CCC(C)C1 RBWNDBNSJFCLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 3
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M silver trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Ag+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F QRUBYZBWAOOHSV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FPXSBUFYJKLUNR-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n,2-n,2-n-tetramethylnaphthalene-1,2-diamine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C)C)C(N(C)C)=CC=C21 FPXSBUFYJKLUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 claims 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHQOFUUDYGVMD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[[(4-methoxyphenyl)-diphenylmethoxy]-diphenylmethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC(OC)=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IGHQOFUUDYGVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NMKSBNZBSLHAKW-UHFFFAOYSA-N Cl.ClO Chemical compound Cl.ClO NMKSBNZBSLHAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la derivați de dizaharide ale antraciclinei, la un procedeu pentru prepararea acestora și la o compoziție farmaceutică ce conține acești derivați. Acești compuși se utilizează în tratarea bolilor canceroase, având proprietăți anticancer.
Daunorubicina și doxorubicina sunt antibiotice binecunoscute, care sunt în mod curent utilizate în practica clinică pentru tratamentul unei varietăți de tumori solide și a leucemiei (F.Arcamone în “Doxorubicin: Anticancer Antibiotics”, A.C.Sartorelli, Ed., Academic Press, N.Y., 1981). Produși a căror structură este similară cu a produșilor revendicați, care au însă o singură grupă glicozidică sunt descriși în brevet EP-457215, WO 80/00305 și WO 90/07519. Compuși prezentând două sau mai multe fragmente de zahăr, în care zahărul direct legat de fragmentul aglicon este amino-substituit, sunt descriși de exemplu în The Journal of Antibiotics p. 1720-1730, Nov.93; Tetrahedron Voi.37, Nr.24, 4219-4228 (1981); DE 27 51 395; Carbohydrate Research, 228, 171-90(1992) și DE-3641833. De asemenea, mai sunt cunoscuți compuși având trei fragmente glicozidice și pentru care nu se cunosc date în legătură cu activitatea acestora și sunt descriși în WO 92/07862. Totuși, după cum se știe, efectele secundare grave cauzate de agenții anticancer utilizați în prezent impun limite în utilizarea lor la un mare număr de pacienți care, altfel, ar putea beneficia de tratament. Mai mult decât atât, progrese remarcabile sunt necesare în tratamentul unor tumori solide importante, de exemplu pulmonare și ovariene, care nu răspund în mod adecvat la nici un tratament existent. Astfel rezultă necesitatea apariției de urgență pe piață de medicamente foarte selective în activitatea lor de inhibare a proliferării celulelor bolnave, comparativ cu a celor normale.
Invenția de față are ca obiect derivați de dizaharide ale antraciclinei, care au formula generală structurală I și, respectiv, II:
în care:
R este H sau OH sau grupa 0R7 în care R7 este o grupă CHO sau C0CH3 sau un rest aciclic al unui acid carboxilic conținând până la 6 atomi de carbon; R7 este H sau OH sau 0CH3; R2 este H sau F; R3 este H sau OH; R4 și R5 sunt grupe identice sau diferite și reprezintă fiecare H sau OH sau NHa; și simbolul (ΛΛΛ) de legătură indică faptul că substituenții R3, R4 și R5 pot fi în poziție fie axială, fie ecuatorială; precum și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Derivații având formulele generale de mai sus sunt reprezentați de următorii compuși: a) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-lixoexopiranosil]daunorubicinonă;
b] clorhidrat de 7-0-(2,B-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabino-exopiranosil)daunorubicinonă;
RO 155525 Bl
c) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-a-
L-lixo-exopiranosil]doxorubicinonă; 50
d) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-arabino-exopiranosil]doxorubicinonă;
e) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-0-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabino-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
f) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxMO-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-L- 55 lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
g) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-0-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă;
h) clorhidrat de 7-0-[2,6-dideoxi-4-0-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-
L-arabino-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă; 60
i) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil] daunorubi-cinonă;
j) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
k) clorhidrat de 7-0-[2,6-dideoxi-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopira- 65 nosil]-a-L-lixo-exopiranosil]doxorubi-cinonă;
l) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă;
m) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-
L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-8-fluor-daunorubicinonă; 70
n) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-8-fluor-doxorubicinonă.
Un alt obiect al invenției de față constă în procedeul de preparare a derivaților cu formula generală structurală I și, respectiv, II prin:
i) condensarea unui compus cu formula generală III: 75
în care R7 și R2 sunt definiți ca mai sus și R6 este H sau grupa 0R7, unde R7 este o grupă de protecție pentru grupa alcoolică, aleasă de preferință dintre grupele acetil-, dimetil-terțbutil-silil- sau para-metoxi-fenil-difenil-metil-,cu un compus cu formula IV sau V:
în care Ra este H sau o grupă-OH protejată; Rg și R10 sunt grupe identice sau diferite și reprezintă fiecare H sau o grupă OH protejată, sau o grupă NH2 protejată, și X este o grupă aleasă dintre un atom de halogen sau o grupă p-nitrobenzoiloxi, obținându-se 95 compușii cu formula generală VI sau VII:
RO 155525 Bl
în care R^Rg.Rg.Rg.Rg.Fțg și simbolul (ΛΛΛ) sunt definite ca mai sus, după care are loc:
ii) una sau mai multe reacții de îndepărtare a grupelor protectoare ale grupelor OH și/sau NH2 din compușii cu formula generală VI și VII, obținându-se compușii cu formula generală I și II, unde R, Rv R2, R3, R4, R5 și simbolul (ΛΛΛ) sunt definiți ca &ai sus, și în final iii) transformarea, sau nu, a compușilor cu formula I și II într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Conform procedeului de mai sus, pentru prepararea derivaților cu formula I și II având caracteristicile de mai sus, unde Rv R2, R3, R4, R5 sunt definiți ca mai sus și R este o grupă OH, precum și a sărurilor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, mai întâi se efectuează reacția de:
i) bromurare a carbonului din poziția 14 a derivaților cu formula generală I și II sau a sărurilor lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care Rv R2, R3, R4, R5 și simbolul (ΛΛΛ) sunt definiți ca mai sus și R este H, apoi se supune ii) hidrolizei 14-bromoderivații rezultați, pentru a obține compușii cu formula generală I și II, în care Rq, R2, R3, R4, R5 sunt definiți ca mai sus și R este grupa OH.
Conform procedeului de mai sus, în compusul cu formula generală IV sau V din faza i) Ra este H sau o grupă OH protejată, ca de exemplu, p-nitrobenzoat, Rg și R10 sunt grupe identice sau diferite și reprezintă fiecare H sau o grupă OH protejată, ca de exemplu, p-nitrobenzoil- sau o grupă NH2 protejată de o grupă trifluoracetil- sau aliloxicarbonil.
De asemenea, în procedeul descris mai sus, faza i) este efectuată în prezența unui agent de condensare, ales din grupul constând în triflat de argint, perclorat de argint, amestecuri de oxid de mercur și bromură de mercur, trimetilsililtriflat, acid ptoluensulfonic, acid trifluoracetic, halogenuri de bor, tetraclorură de staniu, tetraclorură de titan sau rășini schimbătoare de ioni, de tip Amberlite(R).
Compusul cu formula generală III este dizolvat într-un solvent organic inert și condensarea este efectuată în prezență de site moleculare drept substanțe deshidrata nte.
RO 155525 Bl
La amestecul de reacție se adaugă în timpul condensării o bază organică, 145 selectată din grupul constând din piridină, colidină, Ν,Ν-dimetilaminopiridină, trietilamină sau 1,8-b/s-(dimetilamino)-naftalină.
Halogenul din faza i) este clor sau brom.
în faza ii) sunt îndepărtate o grupă trifluoracetil, care protejează o grupă NH2, și/sau grupe p-nitrobenzoil-și/sau acetil-, care protejează grupe OH, prin acțiunea unei 150 baze anorganice selectate din grupul constând din hidroxid sau carbonat de sodiu, potasiu, litiu sau hidroxid de bariu.
De asemenea, în faza ii) se îndepărtează o grupă metoxifenildifenilmetil care protejează o grupă OH, prin acțiunea unui acid organic, sau se îndepărtează o grupă dimetileterbutilsilil care protejează o grupă OH, în prezența fluorurii de tetrabutilamoniu. 155 în faza III) a procedeului, derivații cu formula generală I și II sunt transformați în clorhidrați acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Un alt obiect al prezentei invenții constă într-o compoziție farmaceutică ce conține drept ingredient activ cel puțin un compus având caracteristicile din revendicările 1 și 2 sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, într-o cantitate efi- 160 cientă, asociat cu un purtător farmaceutic sau un diluant.
Invenția de față prezintă avantajul obținerii unor compuși având o activitate și o selectivitate mărită în tratarea bolilor canceroase.
Deci, prezenta invenție se referă la compuși cu formula generală I și, respectiv, în care:
165
170
175
R este H sau OH sau grupa 0R7, în care R7 este CHO sau C0CH3 sau un rest aciclic al unui acid carboxilic conținând până la 6 atomi de carbon; R7 este H sau OH sau 0CH3; R2 este H sau F; R3 este H sau OH; R4 și Rg, identice sau diferite, sunt fiecare H sau OH sau NH2; și simbolul (λλλ] (je legătură indică faptul că substituenții R3, R4 și R5 pot fi în 180 poziție fie axială, fie ecuatorială; și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, anticancer.
După cum se poate vedea în formulele de mai sus, derivații (I) și (II) diferă exclusiv prin aranjamentul spațial al grupelor glicozidice și, de aceea, pot fi reprezentați prin formula (A):
185
190
RO 155525 Bl în care simbolul (aaaj indică faptul că cel de-al doilea rest carbohidrat poate fi legat de atomul de carbon 4' al primei grupe de zahăr, fie în poziție axială, fie în poziție ecuatorială. Prezenta invenție se referă de asemenea, așa cum s-a arătat mai sus, la procedeul de preparare a compușilor menționați, a sărurilor lor acceptlabile din punct de vedere farmaceutic și a compozițiilor farmaceutice care conțin acești derivați.
Prezenta invenție conține noi compuși anticancer, în mod special analogi de antraciclilnă, în care porțiunea carbohidrat constă dintr-un reziduu dizaharidă. în mod surprinzător s-a constatat că antraciclin-dizaharidele revendicate, în care zahărul legat direct de aglicon nu conține niciodată grupe amino, prezintă o activitate anticancer și o selectivitate mărită față de antraciclina cunoscută anterior. Este de notat faptul că în antraciclinele cunoscute, având structură similară și care conțin două reziduuri carbohidrat, zahărul legat de aglicon conține întotdeauna o grupă amino liberă sau substituită. De asemenea, compozițiile farmaceutice conform invenției conțin compușii menționați, sau săruri ale acestora cu acizi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, de preferință cu acid clorhidric și în mod special sunt preferați următorii compuși:
a) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxh4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-lixoexopiranosil]daunorubicinonă;
b) clorhidrat de 7-0-[2,6-dideoxh4-0-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabino-exopiranosil]daunorubicinonă;
c) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-l_-lixo-exopiranosil)-aL-lixoexopiranosil]doxorubicinonă;
d) clorhidrat de 7-0-{2,6-dideoxi4-0-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabino-exopiranosil]doxorubicinonă;
e) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabinoexopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
f) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(213,6-trideoxi-3-amino-cc-L-lixo-exopiranosil]-a-Llixoexopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
g) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă;
h) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabino-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă;
i) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil] daunorubicinonă,
j) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
k) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-0-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil)-a-L-lixo-exopiranosil]doxorubicinonă;
l) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil)-a-L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă;
m) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxh4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-8-fluoro-daunorubicinonă;
n) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-4demetoxi-8-fluoro-doxorubicinonă.
Compușii cu formula generală I și II pot fi preparați printr-un procedeu constând din următoarele etape:
RO 155525 Bl
a] condensarea unui compus cu formula III:
240
245 în care Rn și R2 sunt definiți ca mai sus și R6 este H sau grupa 0R7 ,unde R7 este o grupă de protejare pentru o funcție alcoolică, de preferință aleasă dintre grupele acetil-, dimetil-terțbutilsilil- sau para-metoxifenildifenil-metil-, cu un compus cu formula IV sau V: 250
în care Rs este H sau o grupă -OH protejată, de preferință p-nitrobenzoat; Rg și R10, 260 identice sau diferite, sunt fiecare H sau o grupă OH protejată, de preferință p-nitrobenzoat sau o grupă NH2 protejată, de preferință trifluoroacetamidă sau alilcarboxamidă, și X este o grupă capabilă să genereze, în condițiile condensării, un carbocation stabil, care se poate lega de o grupă hidroxil în poziția C-7 a compusului cu formula III, grupa X menționată fiind aleasă în mod adecvat dintre grupele utilizate în reacții de glicozidare, 265 de exemplu atomi de halogen, cum este clorul sau bromul, de preferință clor sau o grupă p-nitrobenzoiloxi. Se obțin astfel compuși cu formula generală VI sau VII:
270
275
280
285 (VII)
RO 155525 Bl în care R-pR^Rg.Rg.Rg.R.^ ?' simbolul (aaaj sunt definite ca mai sus;
b) una sau mai multe reacții de îndepărtare a grupelor protectoare ale funcțiilor OH și/sau NH2 din compușii cu formula (VI) și (VII), pentru a se obține derivații cu formulele generale I și II ,în care R,R1,R2,R3,R4,R5, și simbolul (ΛΛΛ) sunt definite ca mai sus;
c) transformarea, sau nu, a glicozidelor sus-menționate cu formulele generale I și II într-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora, de preferință clorhidrat.
Condițiile de reacție pentru glicozidarea unui compus cu formula generală III cu un compus cu formula generală IV sau V, pentru a se obține un compus cu formula generală VI sau VII, pot varia funcție de tipul substituenților prezenți în compușii cu formula generală IV sau V. Glicozidarea este efectuată într-un solvent organic inert, în prezența unui agent de condensare. Agenții de condensare utilizați sunt, de exemplu, trifluorometan sulfonatul de argint, percloratul de argint, amestecuri de oxid de mercur și bromură de mercur, halogenuri de bor, tetraclorură de titan sau staniu sau rășini schimbătoare de ioni, ca de exemplu, Amberlite(R), triflat de argint, trimetilsililtrifalt, acid ptoluensulfonic, acid trifluoroacetic. Glicozidarea este de preferință efectuată în raporturi molare de 1 : 1 până la 1 ; 3 într-un solvent organic inert, ca de exemplu, benzen, toluen, etil-eter, tetrahidrofuran, dioxan, cloroform, clorură de metilen sau diclorometan și amestecuri ale acestora. Temperatura de reacție poate varia între -4CTC și 40°C, de preferință între - 20°C și 20°C, timpul de reacție fiind cuprins între 15 min și 3h. Amestecul de reacție poate include o substanță deshidratantă, ca de exemplu, site moleculare activate. în cursul reacției sau la sfârșitul acesteia, amestecului de reacție i se mai poate adăuga o bază organică, ca, piridina, colidina, N,N-dimetilaminopiridina, trietilamină sau 1,8-b/s-(dimetilamino)-naftalina. Conform prezentei invenții, îndepărtarea grupelor protectoare ale grupelor OH și/sau NH2 din compușii cu formula generală VI și VII, pentru a se obține derivații cu formula generală I, poate fi efectuată în diferite condiții, depinzând de tipul grupei protectoare utilizate. Când Rg și/sau R10, identice sau diferite, sunt fiecare o grupă NH2 protejată, ca, trifluoroacetamida sau o grupă OH protejată, ca, p-nitrobenzoat, și/sau R8 este o grupă protejată OH, ca, p-nitrobenzoat, și/sau R6 este o grupă OH protejată ca acetat, reacțiile de deprotejare sunt efectuate într-un solvent polar, ca de exemplu, apă, metanol, etanol, piridină, dimetilformamida sau amestecuri ale acestora și în prezența unei baze anorganice, într-o cantitate stoichiometrică sau în exces față de cantitatea stoichiometrică, ca de exemplu, hidroxid sau carbonat de sodiu, potasiu, litiu sau bariu.
Temperatura de reacție se poate situa între 0°C și 50°C și timpul de reacție este cuprins între 3 și 48 h. Când Rg și/sau R10 sunt fiecare o grupă NH2 protejată, ca alilcarboxamida, deprotejarea are loc într-un solvent inert și în prezența unui complex metalic, ca de exemplu, tetrakis (trifenilfosfin) paladiu, conform descrierii din Tetrahedron Letters, 30, 3773 (1989), sau tetracarbonil nichel, conform descrierii din J.Org.Chem., 38,3233 (1973). Când Rs este o grupă OH protejată, ca dimetil-terț-butil-silileter, deprotejarea se efectuează într-un solvent inert și în prezența fluorurii de tetrabutilamoniu, conform descrierii din J.of Antibiot., 37,853 (1984). Când Re este o grupă OH protejată, ca p-metoxi-fenil-difenilmetileter, deprotejarea se efectuează într-unmediu acid, de exemplu în acid acetic apos, conform descrierii din J.Org.Chem., 42,3653 (1977). Compușii cu formula generală (III) sunt fie cunoscuți, fie pot fi preparați conform metodelor și procedeelor cunsocute în chimia organică, conform descrierii din Gazz.Chim.ltal., 114,517(1984], din Bull.Chem.Soc.Jpn, 59,423(1986) și în cererea de brevet IT mai sus menționată, ale cărei dezvăluiri sunt încorporate în această
RO 155525 Bl descriere ca referință. Compușii cu formula generală IV sau V sunt fie cunoscuți, fie 335 preparați conform metodelor și procedeelor pentru sinteza dizaharidelor cunoscute în chimia organică [J.Carbohydr.Chem., 10, 833 (1991); Carbohydr.Res., 74, 199 (1979); Carbohydr.Res., 208. 111 (1980); Tetrahedron, 46, 103 (1990)]. Alternativ, dacă se dorește, derivații de glicozide ale antraciclinei cu formula generală I și II, în care R-i.R2,R3,R4,F^ sunt definiți ca mai sus și R este o grupă OH, pot fi preparați din glicozide 340 cu formula generală I și II sau din săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora, în care R1,R2,R3,R4,R5 și simbolul (ΛΛΛ) sunt definiți ca mai sus și R este H, prin bromurarea atomului de carbon din poziția 14 cu brom în cloroform,urmată de hidroliză, la temperatura camerei timp de 48 h, a 14-bromderivaților rezultați, cu formiat de sodiu. Dacă se dorește, glicozidele cu formula generală I și II pot fi transformate în 345 sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, de exemplu clorhidrați, prin tratare cu acid clorhidric în metanol.
Prezenta invenție se referă de asemenea la compozițiile farmaceutice conținând ca ingredient activ un compus cu formula generală I sau II sau o sare farmaceutic acceptalbilă a acestuia, în combinație cu un diluant sau purtător acceptabil din punct de 350 vedere farmaceutic. Conform prezentei invenții, o doză terapeutic eficientă dintr-un derivat cu formula generală I sau II este combinată cu un purtător inert. Compozițiile pot fi preparate în mod convențional utilizând purtători obișnuiți. Compușii revendicați sunt utili pentru tratamentul terapeutic al oamenilor și al altor mamifere. în special, compușii menționați sunt buni agenți anticancer când sunt administrați în doze terapeutic 355 eficiente.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplul 1. Clorhidrat de 7-0-[2,6-dideoxi-4-0-[2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo· exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă [compus cu formula generală II, R = R, = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = NHS] 360
Un amestec de 4-demetoxidaunorubicinonă (compus cu formula III, Rq = R2 = R6 = H) (300 mg, 0,81 mmol) și 2,6-dideoxi-4-0-(2,3,6-trideoxi-4-0-p-nitrobenzoil-3-trifluoracetamido-a-L-lixo-exopiranosil)-3-0-p-nitrobenzoil-a-L-lixo-exopiranosil-p-nitrobenzoat (compus cu formula generală IV, R3 = R5 = p-nitrobenzoil-oxi-, R4 = trifluoracetamido-, X = p-nitrobenzoiloxi-) (600 mg, 0,72 mmol) în clorură de metilen (72 ml) și eter etilic 365 (24 ml], în prezența sitelor moleculare (A4) la -20°C, a fost tratat cu trimetilsililtriflat (266 pl; 1,44 mmol). Amestecul de reacție a fost agitat timp de o oră, apoi a fost diluat cu clorură de metilen, spălat cu o soluție saturată de bicarbonat de sodiu și evaporat la sec. Reziduul a fost separat prin cromatografie pe silicagel (eluent CH2CI2-EtOH 99/1), rezultând 360 mg de 7-0-(2,6-dideoxi-4-0-(2,3,6-trideoxi-4-0-p-nitrobenzoil-3-fluoracet- 370 amido-a-L-lixo-exopiranosil)-3-o-p-nitrobenzoil-a-L-lixo-exopiranosil 4-demetoxi-daunorubicinonă (compus cu formula VII, Rq = R2 = R6 = H, R8 = R10 = p-nitrobenzoiloxi, Rg = trifluoracetamido-). O suspensie de diglicozidă protejată a compusului cu formula generală VII (Rt = R2 = R6 = H, Rb = R10 = p-nitrobenzoiloxi-, Rg = trifluoracetamido-) (120 mg;
0,117 mmol) în 17,6 ml dintr-o soluție 0,1 M de Ba(OH)2 în H20/Me0H 1/1 a fost 375 menținută sub agitare la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul de reacție a fost neutralizat cu o soluție 0,2 M de bisulfat de potasiu și extras cu cloroform; extractele organice au fost reunite, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, evaporate la sec și reluate cu o soluție 0,002 M de HCI. Soluția acidă apoasă a fost spălată cu cloroform și uscată prin înghețare, rezultând 62 mg din produsul dorit (compus cu formul generală II, R = 380 r1 = r2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = NH2). Randament 39%.
Datele RMN obținute sunt prezentate mai jos;
1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,05 (d, 3H), ,1,15(d, 3H), 1,5-1,95 (m, 4H), 2,1 (m, 2H),
RO 155525 Bl
2,25 (s, 3H), 2,95 (dd, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (q, 1H], 4,35 (q, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (bs, 2H), 5,25 (bs, 1H], 5,35 (d, 1H], 5,55 (s, 1H],
7.95 (bs, 2H), 8,25 (bs, 2H).
Conform unui procedeu analog, au fost obținuți de asemenea următorii derivați cu formula generală I și II:
Clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-a-L· lixo-exopiranosil]daunorubicinonă (compus cu formula ||, R = Ra = H, R., = 0CH3, R3 = R5 = OH, R4 = NHa).
1H-RMN (DMS0-d6): δ 1,05 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,35-2,15 (m, 6H), 2,25 (s,3H),
2.95 (dd, 2H), 3,55 (bs, 2H), 3,8 (m, 1H], 3,95 (s, 3H], 4,05-4,2 (m+q, 2H), 4,35 (q, 1H), 4,9 (bs, 2H), 5,25 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,9 (d.2H).
Clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-Larabino-exopiranosiljdaunorubicinonă (compus cu formula I, R = R2 = H, R1 = 0CH3, R3 = R5 = 0H,R4 = NHa).
1H-RMN (DMS0-d6): δ 1,13 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,45-1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,87 (dd, 2H], 2,98 (m, 1H), 3,5(m, 1H], 3,6 (m, 1H), 3,85 (q, 1H), 3,9 (q, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,84 (m, 2H), 5,13 (bs, 1H), 5,28 (s, 1H), 5,32 (d, 1H, 5,55 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,8 (m, 2H).
Clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-rixo-exopiranosil)-a-Larabino-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă (compus cu formula I, R =Ηη = R2 = H, R3 = R5 = oh,R4 = NHa).
Ή-RMN (DMSO-dg): δ 1,1 (d, 3H), 1,2 (d, 3H], 1,5-1,95 (m, 4H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (dd, 2H), 3,1 (t, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,6 (bs, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,85-4,00 (q+q,2H), 3,9 (m,1H), 4,95(d, 1H], 5,2 (d, 1H),5,4 (bs, 2H, 5,7 (s, 1H],
7.95 (m, 2H), 8,25 (m, 2H).
Claims (19)
1. Derivați de dizaharide ale antraciclinei, caracterizați prin aceea că, au formula generală structurală I și, respectiv, II:
în care:
R este H sau OH sau grupa 0R7, în care R7 este o grupă CHO sau C0CH3 sau un rest aciclic al unui acid carboxilic conținând până la 6 atomi de carbon; Rt este H sau OH sau
QCH3: R2 este H sau F; R3 este H sau OH; R4 și R5, sunt grupe identice sau diferite și fiecare reprezintă H sau OH sau NH2; și simbolul (aaaj de legătură indică faptul că substituenții R3, R4 și R5 pot fi în poziție axială sau ecuatorială; precum și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
RO 155525 Bl
2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, sunt reprezentați de:
a) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-a- 435 L-lixo-exopiranosil]daunorubicinonă;
b) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabino-exopiranosil]daunorubicinonă;
c) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-0-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-
L-lixo-exopiranosil]doxorubicinonă; 440
d) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-arabino-exopiranosil]doxorubicinonă;
e) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil)-aL-arabino-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
f) clorhidratde 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-L- 445 lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
g) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă;
h) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-
L-arabino-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă; 450
i) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxi4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil] daunorubi-cinonă;
j) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-daunorubicinonă;
k) clorhidrat de 7-0-[2,6-dideoxi4-0-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopira- 455 nosil]-a-L-lixo-exopiranosil]doxorubi-cinonă;
l) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,4,6-tetradeoxi-4-amino-a-L-eritro-exopiranosil]-a-L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-doxorubicinonă;
m) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2)3)6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-a-
L-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-8-fluor-daunorubicinonă; 460
n) clorhidrat de 7-0-(2,6-dideoxi-4-O-(2,3,6-trideoxi-3-amino-a-L-lixo-exopiranosil]-aL-lixo-exopiranosil]-4-demetoxi-8-fluor-doxorubicinonă;
3. Procedeu pentru prepararea derivaților de dizaharide ale antraciclinei, ca în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea derivaților cu formula generală structurală I și, respectiv, II:
465
470
475 în care R este H sau OH sau grupa 0R7 în care R7 este CHO sau C0CH3 sau un rest aciclic al unui acid carboxilic conținând până la 6 atomi de carbon; R-i este H sau OH sau
0CH3; R2 este H sau F; R3 este H sau OH; R4 și F% reprezintă grupe identice sau diferite, 480 fiecare fiind reprezentate de H sau OH sau NH2; și simbolul (ΛΛΛ) de legătură indică
RO 155525 Bl faptul că substituenții R3, R4 și R5 pot fi fie în poziție axială, fie în poziție ecuatorială; precum și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, mai întâi se efectuează:
i] reacția de condensare a unui compus cu formula generală III:
în care R7 și R2 sunt definiți ca mai sus, și RB este H sau grupa 0R7 unde R7 este o grupă de protecție pentru o grupă alcoolică, aleasă de preferință dintre grupele acetil-, dimetilterțbutilsilil- sau parametoxifenildifenilmetil-,cu un compus cu formula IV sau V:
în care RB este H sau o grupă-OH protejată; Rg și R10 sunt grupe identice sau diferite, și fiecare reprezintă H sau o grupă OH protejată, sau o grupă NH2 protejată, și X este o grupă aleasă dintre un atom de halogen sau o grupă p-nitrobenzoiloxi, obținându-se compușii cu formula generală VI sau VII:
în care R1,R2,RB,R8,Rg,R10 și simbolul (ΛΛΛ) sunt defini ți ca mai sus,după care are loc:
ii) una sau mai multe reacții de îndepărtare a grupelor protectoare ale grupelor
OH și/sau NH2 din compușii cu formula generală VI și VII, obținându-se compușii cu formula generală I și II, unde R, Rv R2, R3, R4, R5 și simbolul (ΛΛΛ) sunt definiți ca mai sus, și în final
RO 155525 Bl iii) transformarea, dacă este cazul, a compușilor cu formula I și II într-o sare 530 acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestora.
4) Procedeu pentru prepararea derivaților de dizaharide ale antraciclinei, ca în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, pentru prepararea derivaților cu formula I și II având caracteristicile din revendicarea 1, unde Rv R2, R3, R4, R5 sunt definiți ca mai sus și R este o grupă OH, precum și a sărurilor lor acceptabile din punct de vedere 535 farmaceutic, mai întâi se efectuează reacția de:
i) bromurare a carbonului din poziția 14 a derivaților cu formula generală I și II sau a sărurilor lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, în care Rv R2, R3, R4, R5 și simbolul (aaaj sunt definiți ca mai sus și R este H, apoi se supune ii) hidrolizei 14-bromoderivații rezultați, pentru a obține compușii cu formula 540 generală I și II, în care Rv R2, R3, R4, R5 sunt definiți ca mai sus și R este grupa OH.
5. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, în compusul cu formula generală IV sau V din faza i), Ra este H sau o grupă OH protejată, ca de exemplu, p-nitrobenzoat, Rg și R10 sunt grupe identice sau diferite și fiecare reprezintă
H sau o grupă OH protejată, ca de exemplu, p-nitrobenzoil- sau o grupă NH2 protejată 545 de o grupă trifluoracetil- sau aliloxicarbonil.
6. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că faza i] este efectuată în prezența unui agent de condensare, ales din grupul constând în triflat de argint, perclorat de argint, amestecuri de oxid de mercur și bromură de mercur, trimetilsililtriflat, acid p-toluensulfonic, acid trifluoracetic, halogenuri de bor, tetraclorură 550 de staniu, tetraclorură de titan sau rășini schimbătoare de ioni, de tip Amberlite(R).
7. Procedeu conform revendicărilor 3 și 6, caracterizat prin aceea că compusul cu formula generală III este dizolvat într-un solvent organic inert și condensarea este efectuată în prezență de site moleculare drept substanțe deshidratante.
8. Procedeu conform revendicărilor 6 și 7, caracterizat prin aceea că, la 555 amestecul de reacție, se adaugă în timpul condensării o bază organică, selectată din grupul constând din piridină, colidină, Ν,Ν-dimetilaminopiridină, trietilamină sau 1,8-bis(dimetilamino)-naftalină.
9. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că halogenul menționat în faza i) este clor sau brom. 560
1Q. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, în faza ii] sunt îndepărtate o grupă trifluoracetil, care protejează o grupă NH2, și/sau grupe pnitrobenzoil-și/sau acetil-, care protejează grupe OH, prin acțiunea unei baze anorganice selectate din grupul constând din hidroxid sau carbonat de sodiu, potasiu, litiu sau hidroxid de bariu. 565
11 .· Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, în faza ii] este îndepărtată o grupă aliloxicarbonil, care protejează o grupă NH2, prin acțiunea complecșilor organici de nichel sau paladiu.
12. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, în faza ii) se îndepărtează o grupă metoxifenildifenilmetil, care protejează o grupă OH, prin acțiunea 570 unui acid organic.
13. Procedeu conform revendicării 12, caracterizat prin aceea că acidul organic menționat este acidul acetic.
14. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, în faza ii) se îndepărtează grupa dimetileterbutilsilil, care protejează o grupă OH, în prezența fluorurii 575 de tetrabutilamoniu.
15. Procedeu conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, în faza (iii) compușii cu formula generală I și II sunt transformați în clorhidrați acceptabili din punct
RO 155525 Bl
580
585
590 de vedere farmaceutic.
16. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, în faza i) bromurarea este efectuată cu brom în cloroform.
17. Procedeu conform revendicării 4, caracterizat prin aceea că, în faza ii) hidroliza se efectuează cu formiat de sodiu.
18. Derivați de dizaharide ale antraciclinei, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora,conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că se folosesc drept agenți anticancer.
19. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că conține drept ingredient activ cel puțin un compus având caracteristicile din revendicările 1 și 2 sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, într-o cantitate eficientă, asociat cu un purtător sau diluant acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
20. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că acționează ca agent anticancer, conținând drept ingredient activ cel puțin un compus având caracteristicile din revendicările 1 și 2 sau sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, asociat cu un purtător sau diluant acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI930187A IT1262565B (it) | 1993-09-30 | 1993-09-30 | Disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| PCT/EP1994/003201 WO1995009173A1 (en) | 1993-09-30 | 1994-09-26 | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO115525B1 true RO115525B1 (ro) | 2000-03-30 |
Family
ID=11350615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-00687A RO115525B1 (ro) | 1993-09-30 | 1994-09-26 | Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5801152A (ro) |
| EP (1) | EP0721456B1 (ro) |
| JP (1) | JP3836503B2 (ro) |
| KR (1) | KR100341166B1 (ro) |
| CN (1) | CN1042032C (ro) |
| AT (1) | ATE178901T1 (ro) |
| AU (1) | AU688374B2 (ro) |
| BG (1) | BG62289B1 (ro) |
| BR (2) | BR9407679A (ro) |
| CZ (1) | CZ288462B6 (ro) |
| DE (1) | DE69417907T2 (ro) |
| DK (1) | DK0721456T3 (ro) |
| ES (1) | ES2132429T3 (ro) |
| FI (1) | FI113541B (ro) |
| GE (1) | GEP20002095B (ro) |
| GR (1) | GR3030731T3 (ro) |
| HU (1) | HU227309B1 (ro) |
| IT (1) | IT1262565B (ro) |
| NO (1) | NO305400B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ273624A (ro) |
| PL (1) | PL179399B1 (ro) |
| RO (1) | RO115525B1 (ro) |
| RU (1) | RU2144540C1 (ro) |
| SK (1) | SK281797B6 (ro) |
| TW (1) | TW404950B (ro) |
| UA (1) | UA41951C2 (ro) |
| WO (1) | WO1995009173A1 (ro) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1271689B (it) * | 1994-08-04 | 1997-06-04 | Menarini Farma Ind | 8-fluoro-antracicline, loro processi di preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| IT1307846B1 (it) | 1999-03-09 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | L-arabino disaccaridi di antracicline, loro processi di preparazione ecomposizioni farmaceutiche che li contengono. |
| CN112010913B (zh) * | 2019-05-31 | 2022-06-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 4-脱氧柔红霉素的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1561507A (en) * | 1976-11-17 | 1980-02-20 | Farmaceutici Italia | Snthracycline disaccharides |
| US4201773A (en) * | 1978-07-26 | 1980-05-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | 7-O-(2,6-Dideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)-daunomycinone, desmethoxy daunomycinone, adriamycinone, and carminomycinone |
| DE3641833A1 (de) * | 1986-12-08 | 1988-06-09 | Behringwerke Ag | Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate |
| US4918172A (en) * | 1987-10-06 | 1990-04-17 | Sanraku Incorporated | Anthracycline antibiotics |
| AU4752190A (en) * | 1988-12-28 | 1990-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | 3'-deamino analogs of esorubicin and methods for their use |
| IT1241927B (it) * | 1990-05-14 | 1994-02-01 | Menarini Farma Ind | 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| WO1992007862A1 (en) * | 1990-10-30 | 1992-05-14 | Yale University | Antibiotics improved by conjugation with stereospecific carbohydrtes and methods for carbohydrate stereoselectivity |
-
1993
- 1993-09-30 IT ITFI930187A patent/IT1262565B/it active IP Right Grant
-
1994
- 1994-09-26 AT AT94927649T patent/ATE178901T1/de active
- 1994-09-26 CN CN94194276A patent/CN1042032C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 RO RO96-00687A patent/RO115525B1/ro unknown
- 1994-09-26 AU AU76986/94A patent/AU688374B2/en not_active Ceased
- 1994-09-26 SK SK396-96A patent/SK281797B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 RU RU96110287A patent/RU2144540C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 UA UA96031231A patent/UA41951C2/uk unknown
- 1994-09-26 CZ CZ1996904A patent/CZ288462B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 KR KR1019960701668A patent/KR100341166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 ES ES94927649T patent/ES2132429T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 DE DE69417907T patent/DE69417907T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 GE GEAP19943110A patent/GEP20002095B/en unknown
- 1994-09-26 WO PCT/EP1994/003201 patent/WO1995009173A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-26 DK DK94927649T patent/DK0721456T3/da active
- 1994-09-26 BR BR9407679A patent/BR9407679A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-26 HU HU9600812A patent/HU227309B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 JP JP51010695A patent/JP3836503B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-26 PL PL94313708A patent/PL179399B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-26 EP EP94927649A patent/EP0721456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-26 NZ NZ273624A patent/NZ273624A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-28 TW TW084103178A patent/TW404950B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-15 NO NO961061A patent/NO305400B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 US US08/644,602 patent/US5801152A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 BG BG100466A patent/BG62289B1/bg not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-29 FI FI961423A patent/FI113541B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100550-5A patent/BR1100550A/pt active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-09 GR GR990401810T patent/GR3030731T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT89662B (pt) | Processo para a preparacao de novos glicosidos antraciclinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| WO1991009046A1 (en) | Morpholinyl derivatives of doxorubicin and process for their preparation | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| EP0230013B1 (en) | New anthracycline derivatives, uses thereof as antitumor agent and production thereof | |
| RO115525B1 (ro) | Derivati de dizaharide ale antraciclinei procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica continand acesti derivati | |
| JPS58198455A (ja) | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 | |
| SE500732C2 (sv) | Nya antracyklinglykosidderivat, förfarande för framställning därav samt farmaceutiska kompositioner därav | |
| CA2173158C (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1169327B1 (en) | L-arabino-disaccharides of anthracyclines, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| JP2584479B2 (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 | |
| HRP950092A2 (en) | Anthracycline disaccharides, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| WO1995016693A2 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| JPH01203397A (ja) | 新規なアンスラサイクリン誘導体とその製造法 |