CN112010913B - 4-脱氧柔红霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4‑脱氧柔红霉素的制备方法，该方法将化合物B在特定条件下反应制备化合物C，并能够进一步得到4‑脱氧柔红霉素。该制备方法能够降低反应体系中盐的使用量，同时降低由于反应放大导致的收率降低等影响，抑制反应过程中杂质I和杂质II的增加，在生产实践中具有较大优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体为一种4-脱氧柔红霉素的制备方法。
背景技术
蒽环类化合物是一类广泛应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的物质，其中(7S,9S)-9-乙酰基-7,8,9,10-四氢-6,7,9,11-四羟-7-O-(2,3,6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-已-吡喃糖)-5,12-骈四苯盐酸盐，即4-脱氧柔红霉素是治疗复发性和难治性的成人急性髓细胞白血病(AML)的一线用药，由法玛西亚普强公司开发生产，1990年09月27日经FDA批准上市，2004年由CFDA批准上市。相较于盐酸柔红霉素，4-脱氧柔红霉素具有毒副作用较小、疗效较好、耐药性较低等优点。
发明内容
本发明旨在提供一种改进的、适合放大生产的(7S,9S)-9-乙酰基-7,8,9,10-四氢-6,7,9,11-四羟-7-O-(2,3,6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏-已-吡喃糖)-5,12-骈四苯盐酸盐的合成方法。
一方面，本发明提供了一种式C化合物的制备方法，路线如下：
化合物B在无水MgX2、YI和四丁基卤化铵存在的条件下，反应得到化合物C，其中R1选自C1-C3的烷基，X为卤素，Y为碱金属。
在一些实施方案中，以摩尔比计，按照化合物B：MgX2：YI：四丁基卤化铵＝1:1～3:0.5～2：0.1～2的量投料进行反应；优选的，以摩尔比计，按照化合物B：MgX2：YI：四丁基卤化铵＝1:1.5～2:1～2：0.3～1的量投料进行反应；更优选的，以摩尔比计，按照化合物B：MgX2：YI：四丁基卤化铵＝1：1.7：1.6：0.5的量投料进行反应。
在一些实施方案中，X选自Cl、Br、I；优选为Cl。
在一些实施方案中，Y选自Na或K；优选为K。
在一些实施方案中，四丁基卤化铵选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵中的一种或两种以上混合物；优选为四丁基碘化铵。
在一些实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基或异丙基；优选为甲基。
在一些实施方案中，反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚；优选为四氢呋喃。
在一些实施方案中，上述反应温度为35～75℃；优选为50～75℃；更优选为50～60℃。
在一些实施方案中，上述反应的反应时间为6-48h；优选为10-36h，更优选为12-24h。
在一些实施方案中，上述反应过程在控制水的条件下进行；优选的，反应体系的水分控制在3％以内；更优选的，反应体系的水分控制在1％以内。
在一些实施方案中，采用通入氮气和/或加入分子筛方法控制水分。
在一些实施方案中，所述分子筛选自
或
分子筛；优选为
分子筛。
在一些实施方案中，加入分子筛的量，以质量计，为化合物B的0.2-1倍；优选为0.3～0.8倍；更优选为0.4～0.6倍；最优选为0.5倍。
在一些实施方案中，所述MgX2、YI和四丁基卤化铵采用分批投料的方式加入反应容器。
在一些实施方案中，上述反应第一批在反应容器中加入溶剂、化合物B和任选的分子筛；第二批至最后一批投入预分装的MgX2、YI和四丁基卤化铵的混合物；优选的，分批投料的批次为3-10批；进一步优选为分4-8批投料；更优选为分4-7批投料；最优选为分6批投料。
在一些实施方案中，本发明提供了一种化合物C的制备方法，路线如下：
其中，化合物B在MgCl2、KI、TBAI和分子筛存在的条件下，加热反应，得到化合物C，其中，以摩尔比计，按照化合物B：MgCl2：KI：TBAI＝1：1.7：1.6：0.5的量投料进行反应；以质量比计，分子筛为化合物B的0.5倍；反应温度为50～60℃；反应时间为11-15h；该反应采用分批投料的方式进行。
另一方法，本发明提供了一种化合物D的制备方法，按照如下反应路线进行：
另一方面，本发明提供了化合物E的制备方法，按照如下反应路线进行：
另一方面，本发明提供了化合物F的制备方法，按照如下反应路线进行：
另一方面，本发明提供了化合物B的制备方法，其中R为甲基，按照如下反应路线进行：
本发明提供的新的制备方法能够降低反应体系中盐的使用量，降低由于反应放大导致的收率降低等影响，抑制反应过程中杂质I和杂质II的增加，在生产实践中具有较大优势。
本发明所述的术语定义如下：
术语“C1～C3烷基”包括C1烷基、C2烷基、C3烷基，实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基。
TBAI是指四丁基碘化铵。
h是指小时。
eq是指当量。
Me是指甲基。
杂质I结构式为：
杂质II结构式为：
具体实施方案
为了便于所属领域技术人员理解本发明，以下通过具体实施例对本发明的合成路线做具体说明：
分析方法：按照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂[Welch Ultimate AQ-C18(4.6mm×250mm，5μm)或效能相当的色谱柱]；以0.1％磷酸溶液为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为35℃；检测波长为254nm。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，面积归一化法计算化合物B、化合物C、杂质I和杂质II的含量。
实施例1 MgCl2、KI和TBAI对反应的影响
按照如下反应式，将四氢呋喃、2.2kg化合物B(R＝Me，约3.53mol，计为1eq)加入至反应釜中，搅拌(150r/min～250r/min)，按表1所示的投料比加入无水氯化镁、碘化钾和四丁基碘化铵，抽真空氮气置换，室温搅拌0.5h，开启加热循环系统，控制反应温度为40±3℃，反应7h，即得到化合物C以及杂质I和杂质II。
HPLC检测反应结果，面积归一化法计算产物及杂质的含量，结果见表1。
表1
注：未知杂质未列出。
化合物C：[M+Na]+632.0；[M-H]-608.1；
化合物C 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)ppmδ：1.152～1.165(3H，d)，1.509～1.541(1H,m)，2.053～2.119(2H，m)，2.215～2.243(1H，d)，2.293(3H,s)，2.920(2H，s)，3.535(1H，s)，4.052～4.078(1H，m)，4.230～4.268(1H，m)，4.878(1H，s)，4.960(1H，s)，5.237(1H，s)，5.492(1H，s)，7.300～7.316(1H，d)，7.655～7.670(1H，d)，7.746～7.778(1H，t)，9.005～9.019(1H，d)，11.869(1H，s)，12.717(1H，s)，13.313(1H，s)。
实施例2温度对反应的影响
按照实施例1所述方法，将四氢呋喃、2.2kg化合物B(R＝Me，约3.53mol，计为1eq)加入至反应釜中，搅拌(150r/min～250r/min)，按表2所示的投料比加入无水氯化镁、碘化钾和四丁基碘化铵，抽真空氮气置换，室温搅拌0.5h，开启加热循环系统，按照表2所示控制反应温度，反应7h时间后，反应结束，HPLC检测反应结果，面积归一化法计算产物及杂质的含量，结果见表2。
表2
注：未知杂质未列出。
实施例3分子筛对反应的影响
将
分子筛粉碎后装入坩埚中，放置于马弗炉中加热至400℃±10℃烘2小时，降温至100℃±10℃烘1小时后，转移至充满氮气大的密闭干燥容器中保存，降温3h以上。
按照实施例1所述方法，将四氢呋喃、2.2kg化合物B(R＝Me，约3.53mol，计为1eq)加入至反应釜中，搅拌(150r/min～250r/min)，按表3所示的投料比加入活化后的分子筛、无水氯化镁、碘化钾、四丁基碘化铵，抽真空氮气置换，室温搅拌0.5h，开启加热循环系统，控制反应温度为50-60℃，反应7h时间后，反应结束，HPLC检测反应结果，面积归一化法计算产物及杂质的含量，结果见表3
表3
注：W/W表示为分子筛与化合物B的质量比；未知杂质未列出。
在编号3-1至编号3-4的反应中，发明人观察到当分子筛投入量增大后，并不能显著改善化合物C的生成量，反而会使整个反应体系随着分子筛投入量的增加变得更加黏稠，影响后续操作。
实施例4分批加料方式对反应的影响
按照实施例1所述方法，将四氢呋喃、2.2kg化合物B(R＝Me，约3.53mol，计为1eq)加入至反应釜中，搅拌(150r/min～250r/min)，加入1.1kg活化后的分子筛，再按表4所示的投料比加入预选分装的无水氯化镁、碘化钾和四丁基碘化铵混合物，每次投料后，抽真空氮气置换，开启加热循环系统，控制反应温度为50～60℃，反应时间如表4，反应结束后，HPLC检测反应结果，面积归一化法计算各产物及杂质的含量，结果见表4。
表4
注：“+”表示补加；未知杂质未列出。
实施例5化合物D的制备
按照如下反应式，将化合物C(2.5mol，计为1eq)、三氟甲磺酸酐(1eq)、N,N-二异丙基乙胺(3eq)和4-二甲氨基吡啶(0.5eq)投入吡啶溶液中，进行反应，反应结束后，经硅胶柱分离纯化，即得化合物D。
实施例6化合物E的制备
按照如下反应式，将化合物D(2.5mol，计为1eq)、醋酸钯(0.1eq)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.1eq)、N-乙基二异丙胺(2eq)和甲酸(2eq)加入到溶剂二氧六环中，40-60℃反应，待反应结束后得到化合物E。
实施例7化合物F的制备
按照如下反应式，加入氢氧化钠水溶液，调解pH至3-4，进行成盐析晶，抽滤干燥后，即得纯度＞98％的化合物F。
实施例8化合物B(R＝Me)的制备
按照如下反应式，以二氯甲烷/甲醇和混合溶液作为反应溶剂，将化合物A(3.5mol，记为1eq)、N-乙基二异丙胺(5eq)和CF3COOEt(4eq)，30-40℃条件下搅拌5小时，即得化合物B(R＝Me)。
对比例1
将2.2kg的化合物B(R＝Me)溶解在4.95L的四氢呋喃中。将2.75kg的无水氯化镁和2.2kg的无水碘化钾加入到与大气中水分不相接触的环境中。混合物在40℃下反应至7h，即得化合物C以及杂质I和杂质II。
HPLC检测反应结果，面积归一化法计算产物及杂质的含量，结果见下表。
| 化合物B | 化合物C | 杂质I | 杂质II |
| 13.92％ | 17.71％ | 16.43％ | 44.35％ |
注：未知杂质未列出。
Claims (5)
1.一种化合物C的制备方法，路线如下：
其中，化合物B在MgCl2、KI、TBAI和分子筛存在的条件下，加热反应，得到化合物C，其中，以摩尔比计，按照化合物B：MgCl2：KI：TBAI＝1：1.7：1.6：0.5的量投料进行反应；以质量比计，分子筛为化合物B的0.5倍；反应温度为50～60℃；反应时间为11-15h；该反应采用分批投料的方式进行。
2.如权利要求1所述的制备方法，进一步制备化合物D，按照如下反应路线进行：
3.如权利要求2所述的制备方法，进一步制备化合物E，按照如下反应路线进行：
4.如权利要求3所述的制备方法，进一步制备化合物F，按照如下反应路线进行：
5.如权利要求1所述的制备方法，化合物B按照如下反应路线进行：
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