CN115785048B - 一种gl-v9晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种GL‑V9晶型及其制备方法,属于药物化学领域。所述的GL‑V9晶型命名为晶型Ⅰ,使用Cu‑Kα辐射检测的X射线粉末衍射图谱中在1.4.430°、5.366°、8.120°、8.824°、11.762°、12.901°、15.709°、16.315°、17.523°、19.290°、19.623°、20.916°、21.229°、26.982°、31.477°、36.707±0.2º(2θ)处有特征峰。本发明还提供GL‑V9晶型Ⅰ的制备方法,简便、重现性好,所得GL‑V9晶型Ⅰ稳定性好、纯度高、无引湿性且口服生物利用度较高,适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种GL-V9晶型及其制备方法,属于药物化学领域。
背景技术
GL-V9 属于黄酮类化合物汉黄芩素的衍生物,分子式为C24H27NO5,化学名称为5-羟基-7-(4-四氢吡咯-1-基)丁氧基-8-甲氧基黄酮,其结构式如式(I)所示。
(I)
研究表明,GL-V9 具有广泛的药理活性,在制备预防和治疗肝纤维化、脓毒症、结肠炎等药物具有广阔的应用前景,同时研究发现,GL-V9 对肿瘤细胞的杀伤作用有其独特的作用机制。近年来随着国内外研究人员从不同方面对GL-V9在治疗白血病方面的深入研究,使得GL-V9 极有潜力成为新型治疗白血病的药物。
众所周知,同一药物的不同晶型往往导致药物溶解度存在差异,可造成药物溶出度和生物利用度的不同,从而影响药物在体内的吸收利用,继而使药物疗效产生差异。因此,晶型是药物开发中剂型选择时关注的首要问题之一,也是药物能否有效吸收的关键之一。此外,可以通过药物晶型特点确定制剂工艺,改善固体药物制剂的性能,有效保证生产的批间药物等效性。因此,筛选晶型对后续药物开发至关重要。
然而,目前尚无GL-V9晶型的相关报道,因此,有必要对GL-V9进行全面系统的多晶型筛选,选择最适合药物开发的晶型。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种GL-V9晶型及其制备方法。
本发明的晶型稳定性好,溶解度、引湿性符合药用要求,且制备方法简单,成本低廉,对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
本发明是通过如下技术方案实现的:
一种GL-V9晶型,为晶型Ⅰ,使用Cu-Kα 辐射检测的X射线粉末衍射光谱中,2θ值在:4.430°、5.366°、8.120°、8.824°、11.762°、12.901°、15.709°、16.315°、17.523°、19.290°、19.623°、20.916°、21.229°、26.982°、31.477°、36.707°处有衍射峰,2θ值精确度为±0.2°。
根据本发明优选的,所述的晶型Ⅰ,其X射线粉末衍射图如图1所示。
根据本发明优选的,所述的晶型Ⅰ,加热至145.6℃开始出现吸热峰,其差示扫描量热分析图(DSC)如图2所示。
根据本发明优选的,所述的晶型Ⅰ,加热至142.13 ℃时,无重量损失,其热重分析图(TGA)如图3所示。
根据本发明优选的,所述的晶型Ⅰ,为无水物且是非溶剂合物。
本发明的第二个目的,是提供一种GL-V9晶型的制备方法。
一种GL-V9晶型的制备方法,按如下方法之一进行:
a、将GL-V9加热溶于溶剂a中;加热条件下,缓慢滴加溶剂b,保温搅拌;缓慢降温,析出固体,过滤干燥,得到GL-V9晶型Ⅰ。
或,
b、将GL-V9加热溶于溶剂c中,保温搅拌;缓慢降温,析出固体,过滤干燥得到GL-V9晶型Ⅰ。
根据本发明优选的,方法a中,溶剂a选自乙醇、甲醇、异丙醇或丙酮中的一种或两种以上的混合。
根据本发明优选的,方法a中,溶剂a为乙醇。
根据本发明优选的,方法a中,溶剂b选自水、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合。
根据本发明优选的,方法a中,溶剂b为水。
根据本发明优选的,方法a中,溶剂a与溶剂b的体积比为1:1-10。
最为优选的,方法a中,溶剂a与溶剂b的体积比为1:2。
根据本发明优选的,方法a中,GL-V9与溶剂a的质量体积比为:5:(100-300),单位,g /mL。
根据本发明优选的,方法b中,溶剂c选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF、DCM的一种两种以上的混合。
根据本发明优选的,方法b中,溶剂c为乙醇。
根据本发明优选的,方法b中,GL-V9与溶剂c的质量体积比为:5:(100-300),单位,g /mL。
根据本发明优选的,方法a、方法b中,加热温度为35~100℃,优选的,加热温度为50~90℃,最为优选的,加热温度为70~90℃。
根据本发明优选的,方法a、方法b中,析晶温度为-20~60℃,优选的,析晶温度为0~30℃。
根据本发明优选的,方法a、方法b中,保温搅拌时间为1~5小时。搅拌时间没有特殊的要求。
根据本发明优选的,方法a、方法b中,过滤可以用本领域常规方法过滤;所述的干燥可以为本领域常规方法干燥。
本发明的技术特点及优点:
1、本发明提供的晶型稳定性好,能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶,从而避免生物利用度以及药效的改变。
2、本发明提供的晶型几乎无引湿性,满足生物利用度和药效要求,且不易受湿度影响,对储存条件要求不苛刻,便于长期贮存,大大降低了物料储存以及质量控制方面的成本,具有很强的经济价值。
附图说明
图1 为实施例1所得GL-V9的晶型Ⅰ的X射线粉末衍射谱图。
图2 为实施例1所得GL-V9的晶型Ⅰ的DSC谱图。
图3 为实施例1所得GL-V9的晶型Ⅰ的TGA谱图。
图4 为实施例1所得GL-V9晶型Ⅰ稳定性试验的XRPD叠加图。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均为自常规生化试剂商店购买得到的。
本发明的分析检测条件如下:
本发明所述的X射线粉末衍射图在D8 ADVANCE X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下:
X射线反射参数:Cu,K-α辐射
Kα1 1.5406;Kα2 1.54443
Kα2/Kα1强度比例:0.50
电压:40千伏特( kV)
电流:40毫安培(mA)
扫描范围:自3 .0至40 .0度
步长:0.02°。
本发明所述的差示扫描量热分析( DSC )图在NETZSCH DSC 204上采集。本发明所述的差示扫描量热分析( DSC )的方法参数如下:
升温速率:10℃/min
扫描范围:40.0~350.0℃
保护气体:氮气。
本发明所述的热重分析( TGA )图在NETZSCH TG209上采集。本发明所述的热重分析( TGA )的方法参数如下:
升温速率:10℃/min
扫描范围:25.0~350.0℃
保护气体:氮气。
实施例1
GL-V9晶型的制备方法,步骤如下:
将5g GL-V9加入150mL无水乙醇中,加热至70℃至完全溶解澄清,搅拌下缓慢滴加150m水,加毕,缓慢降温至20℃搅拌5小时,抽滤,用水洗涤滤饼,干燥得GL-V9晶型Ⅰ。
该实施例制得的GL-V9晶型Ⅰ固体进行X- 射线粉末衍射(XRPD)分析(见附图1)、DSC 分析(见附图2)和TGA 分析(附图3)。
实施例2
GL-V9晶型的制备方法,步骤如下:
将5g GL-V9加入150mL 甲醇中,加热至60℃至完全溶解澄清,搅拌下缓慢滴加300mL水,加毕,缓慢降温至20℃搅拌5小时,抽滤,用水洗涤滤饼,干燥得GL-V9晶型Ⅰ。
实施例3
GL-V9晶型的制备方法,步骤如下:
将5g GL-V9加入200mL无水乙醇中,加热至70℃至完全溶解澄清,搅拌下缓慢滴加200mL异丙醚,加毕,缓慢降温至20℃搅拌5小时,抽滤,用异丙醚洗涤滤饼,干燥得GL-V9晶型Ⅰ。
实施例4
GL-V9晶型的制备方法,步骤如下:
将5g GL-V9加入150ml无水乙醇中,加热至65℃,加热搅拌至完全溶解澄清后保温半小时,缓慢降温至10℃搅拌5小时,抽滤,用乙醇洗涤滤饼,干燥得GL-V9晶型Ⅰ。
实施例5
GL-V9晶型的制备方法,步骤如下:
将5g GL-V9加入100mL DMF中,加热至70℃,加热搅拌至完全溶解澄清后保温半小时,缓慢降温至10℃搅拌5小时,抽滤,用少量DMF洗涤滤饼,干燥得GL-V9晶型Ⅰ。
实施例6
GL-V9晶型的制备方法,步骤如下:
将5g GL-V9加入150mL丙酮中,加热至65℃,加热搅拌至完全溶解澄清后保温半小时,缓慢降温至10℃搅拌5小时,抽滤,用丙酮洗涤滤饼,干燥得GL-V9晶型Ⅰ。
实验例1
GL-V9晶型Ⅰ的引湿性实验:
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm,髙为15mm ),于试验前一天置于人工气候箱(设定温度为25℃±1℃,相对湿度为80%士2%)内,精密称定重量(20.0105g)。取实施例1制得的GL-V9晶型平铺于上述称量瓶中,厚度约为lmm,精密称定重量(20.9981g)。将称量瓶敞口,并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子,精密称定重量(20.9998g)。
增重百分率 = (20.9998g-20.9981g)/(20.9981g-20.0105g) ×100%= 0.17%
引湿性增重的界定(中国药典2020年版附录9103药物引湿性试验指导原则,实验条件:25℃±1℃,80%相对湿度):
潮解:吸收足量水分形成液体。
极具引湿性:引湿增重不小于15%。
有引湿性:引湿增重小于15%但不小于2%。
略有引湿性:引湿增重小于2%但不小于0.2%。
无或几乎无引湿性:引湿增重小于0.2%。
结果表明,本发明的实施例1的晶型Ⅰ在80%相对湿度下平衡后增重0.17%,属于无或几乎无引湿性。
实验例2
GL-V9晶型Ⅰ的稳定性实验:
取实施例1制得的GL-V9晶型样品约200mg敞口分别放置25℃、60%RH以及 40℃、75%RH条件下,30天之后测晶型Ⅰ样品的XRPD和HPLC纯度。实验结果如表1所示。晶型Ⅰ不同条件下XRPD叠加图如图4所示。
结果表明,GL-V9晶型Ⅰ在 25℃、60%RH以及40℃、75%RH条件下放置30天之后样品晶型稳定,并且纯度几乎不变。XRPD谱图叠加如图4所示,可见,放置前后的谱图高度一致。
实验例3GL-V9晶型Ⅰ生物利用度试验
雄性SD大鼠3只、雌性SD大鼠3只,由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供,许可证号:SCXK(苏)2017-0001。体重范围180g~220g,购入后在实验动物中心实验室饲养3天后使用,给药前12小时禁食,试验期间自由饮水。口服给药按50mg/kg灌胃给药,静注给药按5mg/kg尾静脉给药。
给药溶液的配制方法:
灌胃给药溶液以0.5%CMC-Na配制,给药前混合均匀;静脉注射给药溶液以0.3M羟丙基-β-环糊精/乳酸(99/1,v/v)配制。
灌胃给药分别于给药前和给药后5min、10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h,取血约200 μl置含1%肝素钠的EP管中,于8000 rpm离心5 min, 分离出血浆,确定血浆药物浓度,计算药代动力学参数。
静注给药分别于给药前和给药后2min、15min、45min、2h、4h、8h、12h、24h取血约100 μl至含1%肝素钠的EP管中,于8000 rpm离心5 min, 分离出血浆,确定血浆药物浓度,计算药代动力学参数(PK参数使用WinNonlin version6.4计算)。
结果如以下表2所示:
结果表明,本发明的GL-V9晶型Ⅰ的口服生物利用度较高,为7.67%。
Claims (4)
1.一种GL-V9晶型,为晶型Ⅰ,使用Cu-Kα 辐射检测的X射线粉末衍射光谱中,2θ值在:4.430°、5.366°、8.120°、8.824°、11.762°、12.901°、15.709°、16.315°、17.523°、19.290°、19.623°、20.916°、21.229°、26.982°、31.477°、36.707°处有衍射峰,2θ值精确度为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的GL-V9晶型,其特征在于,晶型Ⅰ加热至145.6℃开始出现吸热峰,加热至142.13 ℃时,无重量损失,为无水物且是非溶剂合物。
3.权利要求1所述的GL-V9晶型的制备方法,按如下方法之一进行:
a、将GL-V9加热溶于溶剂a中;加热条件下,缓慢滴加溶剂b,保温搅拌;缓慢降温,析出固体,过滤干燥,得到GL-V9晶型Ⅰ;溶剂a选自乙醇、甲醇、异丙醇或丙酮中的一种或两种以上的混合,溶剂b选自水、异丙醚或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合;溶剂a与溶剂b的体积比为1:1-10,GL-V9与溶剂a的质量体积比为:5:(100-300)g /mL;
或,
b、将GL-V9加热溶于溶剂c中,保温搅拌;缓慢降温,析出固体,过滤干燥得到GL-V9晶型Ⅰ;溶剂c选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF、DCM的一种两种以上的混合,GL-V9与溶剂c的质量体积比为:5:(100-300)g /mL。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,方法a、方法b中,加热温度为35~100℃,析晶温度为-20~60℃,保温搅拌时间为1~5小时。
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