CN111087384A - 一种环己烷衍生物马来酸盐的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N'‑[反式‑4‑[2‑[7‑(苯并[b]噻吩)‑4基‑1‑哌嗪]乙基]环己基]‑N,N‑二甲基脲的马来酸盐的新晶型。该晶型化学稳定性、晶型稳定性好，适合制成制剂，便于长期存储和运输

Description

一种环己烷衍生物马来酸盐的晶型
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐的新晶型及其制备方法。
背景技术
本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1，其化学名称为N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式I结构式表示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用，具有抗精神疾病相关领域应用前景，特别是抗精神分裂作用。
Figure BDA0001838038630000011
本发明人还在后续研发过程中发现式I结构化合物的马来酸盐在众多的盐基中，具有独特的优势，例如实验显示其药动学性质具有较小的个体差异，具有稳定的治疗效果，对成药性具有极高的开发价值，然而在成盐过程中马来酸物理性质在制备药物形式中存在诸多问题，如制备盐基中易成溶剂化合物，化学稳定性、晶型稳定性较差，对制剂过程及成药过程带来不必要的困扰，因此亟待一种较优的马来酸盐物理形式。本发明人同时还公开了式I化合物的马来酸盐的新晶型II、III。
发明内容
基于现有式I化合物的马来酸盐，发明人经过深入研究，开发出以下式I化合物的新晶型；式I化合物和与马来酸盐的摩尔比为1:1。所述式I化合物的马来酸盐的化学结构式为式II所示
具体而言，本发明提供了如下技术方案。
Figure BDA0001838038630000021
本发明提供了一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐新晶型，命名为晶型I，其特征在于，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在7.3±0.2°、11.0±0.2°、14.8±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°处存在衍射峰；进一步至少在7.3±0.1°、11.0±0.2°、14.8±0.1°、17.4±0.1°、18.2±0.1°、18.5±0.1°、19.2±0.1°；再进一步7.3°、11.0°、14.8°、17.4°、18.2°、18.5°、19.2°处存在衍射峰。
再一方面，所述晶型I还在13.5±0.2°、16.3±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°处存在衍射峰；进一步还在13.5±0.1°、16.3±0.1°、21.6±0.1°、25.1±0.1°、25.3±0.1°、26.0±0.1°处存在衍射峰，再进一步还在13.5°、16.3°、21.6°、25.1°、25.3°、26.0°处存在衍射峰。
在一个实施例中，所述的晶型I的X射线粉末衍射光谱XRPD图谱如图1A所示。图1A显示晶型I的X射线衍射图(XRPD)，并且表1中提供了2θ处相应间距值
Figure BDA0001838038630000023
的特征峰。
表1马来酸盐晶型I的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0001838038630000022
Figure BDA0001838038630000031
在本发明晶型I的一个实施例中，在DSC分析中，所述晶型I在191.5℃处具有吸热峰；优选地，所述晶型I的DSC图谱如图1B所示。
在本发明晶型I的一个实施例中，在TGA分析中，在150℃处失重达5.67％；优选地，所述晶型I的TGA图谱如图1B所示。
再一方面，本发明晶型I为水合物晶型，所述的水合物晶型含水量约5.7％，为1.5水合物。
本发明进一步披露了一种制备上述晶型的方法，包括如下步骤：
1、将式I马来酸盐悬浮于在溶剂中形成悬浮液，所述的溶剂为水和任选的有机溶剂；
2、上述悬浮液在室温至回流条件下搅拌12-96小时，
3、离心收集固体，得到上述晶型I。
其中，所述的有机溶剂可以选自醇类溶剂、DMSO、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮，所述的溶剂中水活度≥0.8。
本发明还提供了一种用于治疗或改善精神分裂、精神紊乱、精神障碍、精神错乱、情绪紊乱、双相类精神障碍、抑郁症、恐惧症、强制性障碍、焦虑症或认知障碍疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如上述的晶型I和药用辅料。
本发明的式I化合物的马来酸盐的新晶型，其化学稳定性、晶型稳定性好，溶解度、吸湿性均较好。
附图说明
图1A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型I的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图1B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型I的差示扫描量热法图(DSC图)；横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)；以及热重分析图(TGA图)。
图1C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型I的1H-NMR图。
图1D为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型I加热前后的XRPD图。
图1E为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型I稳定性样品的XRPD图。
图2A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型II的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型II的差示扫描量热法图(DSC)图以及热重分析图(TGA图)。
图2C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型II加热前后的XRPD图。
图3A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型III的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图3B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型III的差示扫描量热法图(DSC)图以及热重分析图(TGA图)。
图3C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的晶型III加热前后的XRPD图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本发明所表达的式I化合物、I化合物环己烷衍生物、N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲、N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式化合物均指同一物质；而本发明所指的式I化合物的马来酸盐、N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐、式II化合物均指同一，即式I化合物的马来酸盐，两者的摩尔比为1:1。
Figure BDA0001838038630000051
水分活度一般是指对系统中水的能量的测量，水分活度值越高，结合程度越低；水分活度值越低，结合程度越高。水分活度Aw的定义为一定温度下所显示的水蒸气压P与同一温度下纯水蒸气压Po之比，即：Aw＝P/Po。
本发明的N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐的晶型的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距
Figure BDA0001838038630000053
衍射峰相对强度(I/I0)。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
术语“实质相同”是指X射线粉末衍射图中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出现在所给出的示例性X-射线粉末衍射光谱图1A中。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
式I化合物的无定型形式按照现有文献比如CN106518841A中实施例5报道的方法制备，并且不局限于此。
X射线粉末衍射测试参数：
Figure BDA0001838038630000052
Figure BDA0001838038630000061
差示扫描量热法(DSC)表征：
采用TA公司Q2000/2500差示扫描量热仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度为10℃/min、温度从25℃逐渐上升到设置终点的条件下测定。
热重分析(TGA)：
采用TA公司的Q5000/5500热重分析仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度10℃/min、温度从室温逐渐上升到设置终点的条件下测定。
含量检测方法(HPLC)：
色谱条件
Figure BDA0001838038630000062
溶液配制
稀释剂(空白溶液):乙腈/水＝1/1(V/V)
供试品溶液：精密称取样品5mg置于10ml量瓶中，加2ml甲醇溶解后加稀释剂(空白溶液)定容混匀，即得。
液态核磁(Solution NMR)
液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
罗卓尼克AWTHERM-温控水活度仪。
离子色谱仪测试(IC)条件(成盐摩尔比测试)：
Figure BDA0001838038630000071
实施例1：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)的制备
游离碱参照CN106518841A的实施例5的制备。
1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐的制备
Figure BDA0001838038630000072
将7.20g 7-溴苯并[b]噻吩、19.9g哌嗪、4.70g叔丁氧基钠、0.32g(R)-(+)-2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-二萘(BINAP)、0.63g二钯三(二亚苄基丙酮)和150ml甲苯的混合物在氮气氛围中回流1小时。在反应溶液中倒入150ml水，然后用100ml×3乙酸乙酯萃取，经水洗后，无水硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发(0.01MPa，45℃)。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:25％氨水＝100:10:1)提纯，获得4.60g黄色油形式的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪。将2ml浓盐酸加入含有4.6g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪的甲醇溶液(25ml)中，并将溶剂在减压条件下蒸发(0.01MPa，45℃)。在剩余物中加入乙酸乙酯(50ml)，沉淀结晶经过滤，在15ml甲醇中回流溶解后冷却至室温(25℃)重结晶，获得无色针状结晶的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐。
Figure BDA0001838038630000081
将2.54g(10mmol)1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐和2.40g(10mmol)反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧碳基)氨基]环己基}-乙醛溶于120ml二氯甲烷中，在室温(25℃±2℃)下加入1.40ml(10mmol)三乙胺缓慢搅拌10分钟，然后逐步加入3.16g(14.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应24小时，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液120ml。反应体系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用15ml乙酸乙酯回流溶解冷却至室温(25℃±2℃)结晶得到3.70g目标产物。
Figure BDA0001838038630000082
冰水浴下，将4.43g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯置于反应瓶中，加入80ml饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌反应8小时进行脱保护反应，最后生成白色沉淀，得到标题化合物的盐酸盐3.42g。将上述固体加入50ml二氯甲烷溶液中，50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时后，分液萃取，有机相浓缩(0.01MPa，40℃)得到目标产物3.30g。
N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的制备
Figure BDA0001838038630000083
将1.73g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己氨溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺1.40ml，接着加入5.50mmol的N,N-二甲酰基甲酰氯。室温(25℃±2℃)搅拌48小时。反应结束加入50ml水萃取分液，有机相浓缩(0.01MPa，45℃)，用甲醇:二氯甲烷＝1:10柱层析(400目硅胶型号)收集目标组份，浓缩得到1.89g无定形的目标产物。
实施例2：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐制备
将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在5ml丙酮(Acetone)搅拌析出固体中，分离得到马来酸盐。
实施例3：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型I的制备
按照实施例2中得到的盐200mg在5毫升H2O中室温下悬浮搅拌3天后，室温下离心分离得到式I化合物的马来酸盐的晶型I。
图1A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表1中提供了2θ处相应间距值
Figure BDA0001838038630000091
的特征峰。图1B的DSC结果显示样品在110.5℃和192.8℃处有两个吸热峰；图1B的TGA显示样品加热至150℃时样品有5.64％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：马来酸)，结果见图1C。
关于式I化合物的马来酸盐晶型I，在水中的溶解度为2.0mg/ml；并且马来酸晶型I加热至110℃并冷却至室温后晶型不变，结果见图1D，马来酸晶型I加热后未转晶，稳定性较好。
实施例4：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型I的制备
实施例2方法得到的马来酸盐的200mg在5毫升H2O中室温下悬浮搅拌2天后，室温下离心分离得到式I化合物的马来酸盐的晶型形式，与上述式I化合物的实施例3的马来酸盐晶型I的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例5：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型I的制备
实施例2方法得到的马来酸盐的200mg在5毫升H2O中室温下悬浮搅拌4天后，室温下离心分离得到式I化合物的马来酸盐的晶型形式，与上述式I化合物的实施例3的马来酸盐晶型I的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例6：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物的马来酸盐)的晶型II制备及鉴定
马来酸盐晶型II的制备：将来自实施例1的游离碱产物200mg在5毫升CHCl3/IPAc(氯仿/乙酸异丙酯)体系中添加5毫升正己烷得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的马来酸盐晶型II。
关于式I化合物的马来酸盐晶型II，图2A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图2B的DSC结果显示样品在138.8℃和192.6℃处有两个吸热峰图；图2B的TGA显示样品加热至90℃时失重4.7％，继续加热至150℃时样品有17.8％失重。1H-NMR符合1：1化学计量(碱：马来酸)；残留溶剂CHCl3与API的摩尔比为0.8:1，对应失重为15.3％(与第二阶段TGA失重相近)。由于晶型II加热后脱去溶剂并转晶，并结合TGA台阶失重和核磁结果，其为CHCl3溶剂合物。
并且马来酸晶型II加热至150℃并冷却至室温后，发生转晶现象，结果见图2C。
相比马来酸晶型I，晶型II加热后会转晶形成未知混晶，稳定性不如晶型I。
实施例7：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物的马来酸盐)的晶型III制备及鉴定
马来酸盐晶型III的制备：将来自实施例1的游离碱产物200mg以MeOH/DCM(1:1,v/v)为正溶剂，以1,4-二氧六环为反溶剂，通过反溶剂添加得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的马来酸盐晶型III。
关于式I化合物的马来酸盐晶型III，图3A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图3B的DSC结果显示样品在151.5℃和193.4℃处有两个吸热峰图；图3B的TGA显示样品加热至160℃时失重9.1％；1H-NMR符合1：1化学计量(碱：马来酸)，并且马来酸晶型III加热至160℃并冷却至室温后，发生转晶，结果见图3C。由于晶型III加热后脱去溶剂并转晶，并结合TGA台阶失重和核磁结果，其为1,4-二氧六环溶剂合物。
相比马来酸晶型I，晶型III加热后会形成未知混晶，稳定性不如晶型III。
实施例8：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型I的制备
实施例2方法得到的马来酸盐的200mg在5mlACN/H2O(乙腈：水＝92:8(V:V),Aw～0.8)中室温下悬浮搅拌2天后，室温下离心分离得到式I化合物的马来酸盐的晶型形式，与上述式I化合物的实施例3的马来酸盐晶型I的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例9：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型I的制备
实施例2方法得到的马来酸盐的200mg在5mlTHF/H2O(四氢呋喃：水＝92:8(V:V),Aw～0.8)中室温下悬浮搅拌2天后，室温下离心分离得到式I化合物的马来酸盐的晶型形式，与上述式I化合物的实施例3的马来酸盐晶型I的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例10稳定性实验
将实施例3的晶型I的20mg分别于25℃/60％RH的条件下以及40℃/75％RH的条件下放置1周，经HPLC测定纯度结果如表2所示：
表2
Figure BDA0001838038630000111
上述盐中，马来酸盐晶型I在25℃/60％RH和40℃/75％RH高氧气环境条件下放置一周后纯度基本未发生变化，并且晶型衍射图1E依然也显示晶型也未发生变化。在实施例6和7中出现的混晶也在25℃/60％RH的条件下以及40℃/75％RH条件下出现晶型I特征峰，判断在全部脱出溶剂化合物后转为无水晶型，在该条件下，转化也会逐步转为更稳定的晶型I。
实施例11，水活度(Aw)对晶型I制备的影响
按照实施例3中，采用不同水活度溶剂进行晶型制备，具体实施例见表3，出人意料的发现，在水活度大于0.8时方可得到纯晶型I。
表3水活度对制备晶型I的影响
Figure BDA0001838038630000112
Figure BDA0001838038630000121

Claims (10)

1.一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐的晶型I，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在7.3±0.2°、11.0±0.2°、14.8±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、18.5±0.2°、19.2±0.2°处存在衍射峰，
Figure FDA0001838038620000011
2.根据权利要求1所述的晶型I，其中，式I化合物和马来酸的摩尔比为1:1；所述式I化合物的马来酸盐的化学结构式为式II所示
Figure FDA0001838038620000012
3.根据权利要求1所述的晶型I，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少还在13.5±0.2°、16.3±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.3±0.2°、26.0±0.2°处存在衍射峰。
4.根据权利要求1所述的晶型I，其在2θ值为
Figure FDA0001838038620000013
Figure FDA0001838038620000021
处存在衍射峰。
5.根据权利要求4所述的晶型I，其X射线粉末衍射光谱如图1A所示。
6.如权利要求1的晶型I，其DSC图谱如图1B所示；其TGA图谱如图1B所示。
7.根据权利要求1所述的晶型I，为水合物晶型。
8.根据权利要求7所述的晶型I，为水合物晶型为1.5水晶型。
9.一种制备如权利要求1-8的式I化合物的马来酸盐的晶型I的方法，其特征在于水活度Aw≥0.8溶剂条件下形成。
10.根据权利要求9的制备方法，包括如下步骤：
1)将式I马来酸盐悬浮于在溶剂中形成悬浮液，所述的溶剂为水和任选的有机溶剂，
2)上述悬浮液在室温至回流条件下搅拌12-96小时，
3)离心收集固体，得到上述晶型I。
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