CN111187248A - 一种环己烷衍生物马来酸盐晶型的制备方法 - Google Patents

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CN111187248A CN201811352263.3A CN201811352263A CN111187248A CN 111187248 A CN111187248 A CN 111187248A CN 201811352263 A CN201811352263 A CN 201811352263A CN 111187248 A CN111187248 A CN 111187248A
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Abstract

本发明涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N'‑[反式‑4‑[2‑[7‑(苯并[b]噻吩)‑4基‑1‑哌嗪]乙基]环己基]‑N,N‑二甲基脲的马来酸盐晶型的制备方法，该晶型为无水晶型，制备方法在水活度小于等于0.6溶剂条件下生成。

Description

一种环己烷衍生物马来酸盐晶型的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐晶型的制备方法。
背景技术
本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1，其化学名称为N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式I结构式表示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲具有D2/D3拮抗剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用，具有抗精神疾病相关领域应用前景，特别是抗精神分裂作用。
Figure BDA0001865173570000011
本发明人还在后续研发过程中发现式I结构化合物的马来酸盐在众多的盐基中，具有独特的优势，例如实验显示其药动学性质具有较小的个体差异，具有稳定的治疗效果，对成药性具有极高的开发价值。然而在成盐过程中马来酸盐呈现出溶剂化合物、水合晶型，无水晶型等多晶型现象，多晶型药物在制备药物形式中存在诸多问题，如水合晶型稳定性较差，溶剂化晶型成药性存在风险。因此，无水晶型在制备药物过程中具有质量稳定高、成药性安全等优势；但是在制备多晶型过程中，发明人发现，式I化合物马来酸盐的无水晶型受到水活度影响较大，需要控制水活度才能制备高纯度的无水晶型。
发明内容
基于现有式I化合物的马来酸盐，发明人经过深入研究，开发出以下式I化合物马来酸盐无水晶型；式I化合物和与马来酸盐的摩尔比为1:1。所述式I化合物的马来酸盐的化学结构式为式II所示，
Figure BDA0001865173570000021
具体而言，本发明提供如下方案：
本发明提供了一种如式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐无水晶型。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐无水晶型，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在11.804°±0.2°、12.703°±0.2°、13.493°±0.2°、14.495°±0.2°、15.096°±0.2°、17.108°±0.2°、19.104°±0.2°、19.655°±0.2°、20.023°±0.2°、21.611°±0.2°和24.088°±0.2°处存在衍射峰；优选地，至少在11.804°±0.02°、12.703°±0.02°、13.493°±0.02°、14.495°±0.02°、15.096°±0.02°、17.108°±0.02°、19.104°±0.02°、19.655°±0.02°、20.023°±0.02°、21.611°±0.02°和24.088°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐还在2θ值为7.246°±0.2°、17.567°±0.2°、18.794°±0.2°、20.395°±0.2°、21.030°±0.2°、22.496°±0.2°、24.867°±0.2°和26.412°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为7.246°±0.02°、17.567°±0.02°、18.794°±0.02°、20.395°±0.02°、21.030°±0.02°、22.496°±0.02°、24.867°±0.02°和26.412°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐还在2θ值为在11.045°±0.2°、22.997°±0.2°、25.336°±0.2°、27.786°±0.2°、28.292°±0.2°、28.914°±0.2°、29.804°±0.2°、30.770°±0.2°、31.628°±0.2°和33.952°±0.2°处存在衍射峰；优选地，还在2θ值为在11.045°±0.02°、22.997°±0.02°、25.336°±0.02°、27.786°±0.02°、28.292°±0.02°、28.914°±0.02°、29.804°±0.02°、30.770°±0.02°、31.628°±0.02°和33.952°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐的无水晶型XRPD图谱如图2A所示。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐在无水晶型DSC分析中，在191.8℃处具有吸热峰。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐的无水晶型DSC图谱如图2B所示。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐在无水晶型TGA分析中，在150℃处失重达0.41％。
在一个实施例中，本发明的马来酸盐的无水晶型TGA图谱如图2C所示。
在一个实施例中，所述的无水晶型在表1中提供了2θ处相应间距值
Figure BDA0001865173570000022
的特征峰。
表1马来酸盐无水晶型的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0001865173570000031
本发明进一步披露了一种无水晶型的制备方法，包括如下步骤：
将式I所示的环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐在水活度≤0.6的溶剂条件下进行重结晶，得到式I马来酸盐的无水晶型。所述的无水晶型为前述的晶型特在。
其中，所述的重结晶可以采用本领域普通常规的重结晶方法进行，例如方法包括：反溶剂添加法、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法、循环升降温法、气固渗透法、气液扩散法和高聚物诱导法。优选为悬浮搅拌法。
进一步，将式I马来酸盐悬浮于在水活度≤0.6的溶剂形成悬浮液；上述悬浮液在室温至回流条件下搅拌大于12小时；收集固体，得到上述晶型I。
更进一步，悬浮的温度为室温至50℃。
所述的溶剂为醇、酮、酯、醚、乙腈、取代或者非取代烃类溶剂、甲苯、水中的一种或者他们混合物，本发明所述溶剂不局限于此，只要结晶过程中溶剂水活度≤0.6。所述的醇优选为乙醇、异丙醇、甲醇；酮优选为丙酮、2-丁酮；醚类优选为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；取代或者非取代烃类溶剂优选为二氯甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷。
本发明人在研究时发现通过不同水活度中的混悬竞争试验研究无水晶型和水合物晶型之间的相互转化关系。结果显示水活度≤0.6时，得到无水晶型，水活度≥0.8时，得到水合物晶型。
附图说明
图1A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐水合晶型的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图1B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐水合晶型的差示扫描量热法图(DSC图)；横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)；以及热重分析图(TGA图)。
图2A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐无水晶型X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐无水晶型的差示扫描量热法图(DSC)图。
图2C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐无水晶型热重分析图(TGA图)。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本发明所表达的式I化合物、I化合物环己烷衍生物、N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲、N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲式化合物均指同一物质；而本发明所指的式I化合物的马来酸盐、N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐、式II化合物均指同一，即式I化合物的马来酸盐，两者的摩尔比为1:1。
本文的实施例中，温度通常指室温(15-30℃)。
Figure BDA0001865173570000051
水分活度一般是指对系统中水的能量的测量，水分活度值越高，结合程度越低；水分活度值越低，结合程度越高。水分活度Aw的定义为一定温度下所显示的水蒸气压P与同一温度下纯水蒸气压Po之比，即：Aw＝P/Po。本发明一般情况下，采用罗卓尼克HP23-AW/SET40便携水分活度仪检测。
本发明的N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐的晶型的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距
Figure BDA0001865173570000053
衍射峰相对强度(I/I0)。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
式I化合物的无定型形式按照现有文献比如CN106518841A中实施例5报道的方法制备，并且不局限于此。
X射线粉末衍射测试参数：
Figure BDA0001865173570000052
差示扫描量热法(DSC)表征：
采用TA公司Q2000/2500差示扫描量热仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度为10℃/min、温度从25℃逐渐上升到设置终点的条件下测定。
热重分析(TGA)：
采用TA公司的Q5000/5500热重分析仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度10℃/min、温度从室温逐渐上升到设置终点的条件下测定。
实施例1：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)的制备
游离碱参照CN106518841A的实施例5的制备。
1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐的制备
Figure BDA0001865173570000061
将7.20g 7-溴苯并[b]噻吩、19.9g哌嗪、4.70g叔丁氧基钠、0.32g(R)-(+)-2,2′-双(二苯膦基)-1,1′-二萘(BINAP)、0.63g二钯三(二亚苄基丙酮)和150ml甲苯的混合物在氮气氛围中回流1小时。在反应溶液中倒入150ml水，然后用100ml×3乙酸乙酯萃取，经水洗后，无水硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发(0.01MPa，45℃)。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:25％氨水＝100:10:1)提纯，获得4.60g黄色油形式的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪。将2ml浓盐酸加入含有4.6g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪的甲醇溶液(25ml)中，并将溶剂在减压条件下蒸发(0.01MPa，45℃)。在剩余物中加入乙酸乙酯(50ml)，沉淀结晶经过滤，在15ml甲醇中回流溶解后冷却至室温(25℃)重结晶，获得无色针状结晶的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐。
Figure BDA0001865173570000062
将2.54g(10mmol)1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐和2.40g(10mmol)反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧碳基)氨基]环己基}-乙醛溶于120ml二氯甲烷中，在室温(25℃±2℃)下加入1.40ml(10mmol)三乙胺缓慢搅拌10分钟，然后逐步加入3.16g(14.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应24小时，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液120ml。反应体系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用15ml乙酸乙酯回流溶解冷却至室温(25℃±2℃)结晶得到3.70g目标产物。
Figure BDA0001865173570000071
冰水浴下，将4.43g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯置于反应瓶中，加入80ml饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌反应8小时进行脱保护反应，最后生成白色沉淀，得到标题化合物的盐酸盐3.42g。将上述固体加入50ml二氯甲烷溶液中，50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时后，分液萃取，有机相浓缩(0.01MPa，40℃)得到目标产物3.30g。
N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的制备
Figure BDA0001865173570000072
将1.73g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己氨溶于50ml二氯甲烷中，加入三乙胺1.40ml，接着加入5.50mmol的N,N-二甲酰基甲酰氯。室温(25℃±2℃)搅拌48小时。反应结束加入50ml水萃取分液，有机相浓缩(0.01MPa，45℃)，用甲醇:二氯甲烷＝1:10柱层析(400目硅胶型号)收集目标组份，浓缩得到1.89g无定形的目标产物。
实施例2：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐制备
将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在5ml丙酮(Acetone)搅拌析出固体中，分离得到马来酸盐。
实施例3：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐水合晶型的制备
按照实施例2中得到的盐200mg在5毫升H2O中室温下悬浮搅拌3天后，室温下离心分离得到式I化合物的马来酸盐的水合晶型。
图1A显示粉末X射线衍射图(XRPD)峰。图1B的DSC结果显示样品在110.5℃和192.8℃处有两个吸热峰；图1B的TGA显示样品加热至150℃时样品有5.64％失重。
实施例4：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐无水晶型的制备
量15mg实施例2中得到的马来酸盐玻璃小瓶中，分别加入0.5mL异丙醇和水混合溶剂(异丙醇/水为0.98/0.02,Aw～0.2)，得到的浑浊液置于室温下磁力搅拌(1000rpm)4天后，离心(10000rpm,2min)收集固体并进行XRPD测试。得到马来酸盐无水晶型，XRPD图谱如图2A所示；DSC分析中，在191.8℃处具有吸热峰，如图2B所示，TGA分析中，在150℃处失重达0.41％，如图2C所示。
实施例5-19：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型筛选制备
按照实施例4的方法采用不同水活度的溶剂制备晶型，结果如表2所示，其中所得的无水晶型XRPD图谱与实施例4中的XRPD图谱图2A实质相同，水合晶型XRPD图谱与实施例3中的XRPD图谱图1A实质相同。
表2水活度对制备晶型的影响
Figure BDA0001865173570000081
Figure BDA0001865173570000091
实施例20-23：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型筛选制备
称取15mg实施例2中得到的马来酸盐至玻璃小瓶中，分别加入0.5mL所列的溶剂，得到的悬浮液在50℃下磁力搅拌(1000rpm)一段时间后，离心(10000rpm,2min)收集固体并进行XRPD测试。试验结果见表3，其中所得的无水晶型XRPD图谱与实施例4中的XRPD图谱图2A实质相同，水合晶型XRPD图谱与实施例3中的XRPD图谱图1A实质相同。
表3水活度对制备晶型的影响
实施例 溶剂 反应时间(天) 晶型
实施例20 异丙醇(a<sub>w</sub>～0) 2 无水晶型
实施例21 甲基异丁酮(a<sub>w</sub>～0) 2 无水晶型
实施例22 水(a<sub>w</sub>～1) 3 水合晶型
实施例23 DMSO/H<sub>2</sub>O(1:19，a<sub>w</sub>～0.9) 1 水合晶型
实施例24：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐无水晶型的制备
取15mg实施例2中得到的马来酸盐加至20mL的小瓶内，用5.0mL甲醇将固体完全溶解，向该澄清溶液中边搅拌(1000rpm)边滴加反溶剂甲基叔丁基醚，直至有固体析出。分离析出的固体并进行XRPD测试，得到无水晶型。其中所得的无水晶型XRPD图谱与实施例4中的XRPD图谱图2A实质相同。
实施例25：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐无水晶型的制备
取15mg实施例2中得到的马来酸盐至3mL小瓶中，加入1mL甲醇溶剂溶解，用封口膜封住小瓶，并在上面扎4个针孔，放置在室温下缓慢挥发。收集所得固体并进行XRPD测试，为无水晶型。其中所得的无水晶型XRPD图谱与实施例4中的XRPD图谱图2A实质相同。
实施例26：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐水合晶型的制备
取15mg实施例2中得到的马来酸盐至3mL小瓶中，加入1mL乙醇和1ml水混合溶剂溶解，用封口膜封住小瓶，并在上面扎4个针孔，放置在室温下缓慢挥发。收集所得固体并进行XRPD测试，为水合晶型。水合晶型XRPD图谱与实施例3中的XRPD图谱图1A实质相同。
实施例27：N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲(式I化合物)马来酸盐晶型的筛选制备
采用不同的溶剂体系缓慢降温试验。称取15mg每份实施例2中得到的马来酸盐于3-mL小瓶中，加入0.5mL表4中的溶剂，在50℃下搅拌平衡约1小时后过滤取上清液。将所得上清液放置在以0.1℃/分钟从50℃降温至5℃后并在5℃保持恒温的生物培养箱中，澄清溶液转移至-20℃下恒温。收集析出的固体并进行XRPD测试。试验结果见表4。其中所得的无水晶型XRPD图谱与实施例4中的XRPD图谱图2A实质相同，水合晶型XRPD图谱与实施例3中的XRPD图谱图1A实质相同。其中所得的无水晶型XRPD图谱与实施例4中的XRPD图谱图2A实质相同，水合晶型XRPD图谱与实施例3中的XRPD图谱图1A实质相同。
表4水活度对制备晶型的影响
实施例 溶剂 晶型
实施例27 乙醇(a<sub>w</sub>～0) 无水晶型
实施例28 乙腈(a<sub>w</sub>～0) 无水晶型
实施例29 异丙醇/水(4:1，a<sub>w</sub>～0.95) 水合晶型

Claims (10)

1.一种式I环己烷衍生物N'-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-4基-1-哌嗪]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲的马来酸盐无水晶型的方法，其特征在于在水活度≤0.6的溶剂条件下进行重结晶，得到式I马来酸盐的无水晶型。
Figure FDA0001865173560000011
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的重结晶方法包括反溶剂添加法、缓慢挥发法、缓慢降温法、悬浮搅拌法、循环升降温法、气固渗透法、气液扩散法和高聚物诱导法。
3.如权利要求2所述的方法，其特在在于，所述的重结晶方法为悬浮搅拌法。
4.如权利要求3所述的方法，其特在在于，所述的重结晶温度在室温至50℃下进行。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述悬浮搅拌法反应时间大于12小时。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的水活度≤0.6的溶剂为醇、酮、酯、醚、乙腈、取代或者非取代烃类溶剂、甲苯、水中的一种或者他们混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的醇为乙醇、异丙醇、甲醇；酮为丙酮、2-丁酮；醚类为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃；取代或者非取代烃类溶剂为二氯甲烷、正庚烷、正己烷、环己烷。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，将式I马来酸盐悬浮于在水活度≤0.6的溶剂中形成悬浮液，上述悬浮液在室温至回流条件下搅拌12-96小时，离心收集固体，得到无水晶型。
9.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其特在于，所述的无水晶型X射线粉末衍射光谱如图2A所示。
10.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其特在于，所述的无水晶型DSC图谱如图2B所示，TGA谱图如图2C所示。
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