CN111362943A - 一种恩替卡韦中间体n4的制备方法 - Google Patents

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吴�荣
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Abstract

本发明具体涉及一种恩替卡韦中间体N4的制备方法，包括一：在氮气保护下将O‑6—苄基鸟嘌呤0.012mol为原料，与0.015mol氢氧化锂在溶剂中反应，反应结束后蒸干溶剂，并加入乙醇夹带水分，以析出O‑6‑苄基鸟嘌呤的锂盐，过滤后干燥直至恒重。二：在氮气保护下将0.01mol的恩替卡韦中间体N3与步骤一的产物O‑6‑苄基鸟嘌呤的锂盐在有机溶剂中加热至回流反应完全，加入到水中，经有机溶剂的萃取，浓缩步骤得到恩替卡韦中间体N4的粗品；HPLC监测反应过程，恩替卡韦中间体N3反应残留小于0.5%为反应完全。三：恩替卡韦中间体N 4的粗品经柱层析精制得到恩替卡韦中间体N 4的成品。

Description

一种恩替卡韦中间体N4的制备方法
技术领域
本发明属药品制备工艺领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体N4的制备方法。
背景技术
恩替卡韦是一种抗病毒的处方药，于2005年4月在美国上市。其中间体4的中文名称为：恩替卡韦中间体N4；CAS号为No.:142217-77-4；分子式:C32H33N5O4；分子量为:551.6355 分子结构如下式(1)
Figure BDA0002413580780000011
现有技术中，恩替卡韦中间体N4经由中间体恩替卡韦中间体N3与苄基鸟嘌呤在氢化锂的作用下缩合反应得到。反应中氢化锂活性很高，遇潮或在空气中极易自燃，因此工业化生产风险很大。针对目前恩替卡韦中间体4合成中存在这个问题，本发明提供了一种新的恩替卡韦中间体N4的合成方法。
发明内容
1、所要解决的技术问题：
针对上述技术问题，本发明提供一种恩替卡韦中间体N4的制备方法，能够将活性很高氢化锂原料替换掉，使用新的合成方法：本方法中以O-6—苄基鸟嘌呤与氢氧化锂在溶剂中取代反应所得产物再与恩替卡韦中间体3缩合得到中间体4。
2、技术方案：
一种恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：在氮气保护下将O-6—苄基鸟嘌呤0.012mol为原料，与0.015mol氢氧化锂在溶剂中反应，反应结束后蒸干溶剂，并加入乙醇夹带水分，以析出O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐，过滤后干燥直至恒重。
步骤二：在氮气保护下将0.01mol的恩替卡韦中间体N3与步骤一的产物O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐在有机溶剂中加热至回流反应完全，加入到水中，经有机溶剂的萃取，浓缩步骤得到恩替卡韦中间体N4的粗品；HPLC监测反应过程，恩替卡韦中间体N3反应残留小于0.5％为反应完全。
步骤三：恩替卡韦中间体N 4的粗品经柱层析精制得到恩替卡韦中间体N 4的成品。
所述恩替卡韦中间体N 3的cas号为110567-22-1；所述恩替卡韦中间体N 4的cas号为： 142217-77-4。
进一步地，在步骤一中，所述的溶剂是甲醇；所述O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐的干燥温度范围为室温到100℃。
进一步地，步骤二中，在有机溶剂中加热的有机溶剂为N,N,-二甲基甲酰胺；步骤二中的萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯。
3、有益效果：
本发明解决的技术问题是将活性很高氢化锂原料替换掉，使用新的合成方法：以O-6—苄基鸟嘌呤与氢氧化锂在溶剂中取代反应所得产物再与恩替卡韦中间体3缩合得到中间体4。
具体实施方式
一种恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：在氮气保护下将O-6—苄基鸟嘌呤0.012mol为原料，与0.015mol氢氧化锂在溶剂中反应，反应结束后蒸干溶剂，并加入乙醇夹带水分，以析出O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐，过滤后干燥直至恒重。
步骤二：在氮气保护下将0.01mol的恩替卡韦中间体N3与步骤一的产物O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐在有机溶剂中加热至回流反应完全，加入到水中，经有机溶剂的萃取，浓缩步骤得到恩替卡韦中间体N4的粗品；HPLC监测反应过程，恩替卡韦中间体N3反应残留小于0.5％为反应完全。
步骤三：恩替卡韦中间体N 4的粗品经柱层析精制得到恩替卡韦中间体N 4的成品。
所述恩替卡韦中间体N 3的cas号为110567-22-1；所述恩替卡韦中间体N 4的cas号为： 142217-77-4。
进一步地，在步骤一中，所述的溶剂是甲醇；所述O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐的干燥温度范围为室温到100℃。
进一步地，步骤二中，在有机溶剂中加热的有机溶剂为N,N,-二甲基甲酰胺；步骤二中的萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯。
具体实施例：
步骤一：在氮气保护下将O-6—苄基鸟嘌呤0.012mol，氢氧化锂0.015mol，加入浓度为 99.5％以上的甲醇溶液中反应；反应结束后蒸干溶剂，并加入乙醇夹带水分，以析出O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐，过滤后干燥直至恒重。
步骤二：在氮气保护下恩替卡韦中间体N 3与步骤一的产物O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐在乙醇中加热至回流反应完全，加入到水中，经N,N,-二甲基甲酰胺萃取，浓缩步骤得到恩替卡韦中间体N4的粗品。
步骤三：恩替卡韦中间体N4的粗品经柱层析精制得到恩替卡韦中间体N4的成品。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明的，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，自当可作各种变化或润饰，因此本发明的保护范围应当以本申请的权利要求保护范围所界定的为准。

Claims (3)

1.一种恩替卡韦中间体N4的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：在氮气保护下将O-6—苄基鸟嘌呤0.012mol为原料，与0.015mol氢氧化锂在溶剂中反应，反应结束后蒸干溶剂，并加入乙醇夹带水分，以析出O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐，过滤后干燥直至恒重；
步骤二：在氮气保护下将0.01mol的恩替卡韦中间体N3与步骤一的产物O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐在有机溶剂中加热至回流反应完全，加入到水中，经有机溶剂的萃取，浓缩步骤得到恩替卡韦中间体N4的粗品；HPLC监测反应过程，恩替卡韦中间体N3反应残留小于0.5%为反应完全；
步骤三：恩替卡韦中间体N 4的粗品经柱层析精制得到恩替卡韦中间体N 4的成品；
所述恩替卡韦中间体N 3的cas号为110567-22-1；所述恩替卡韦中间体N 4的cas号为：142217-77-4。
2.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体4的制备方法，其特征在于：在步骤一中，所述的溶剂是甲醇；所述O-6-苄基鸟嘌呤的锂盐的干燥温度范围为室温到100℃。
3.根据权利要求1所述的一种恩替卡韦中间体的制备方法，其特征在于：步骤二中，在有机溶剂中加热的有机溶剂为N,N,-二甲基甲酰胺；步骤二中的萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯。
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