CN112538005B - 一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉一种1,3,5‑三甲氧基苯的制备方法，其特征在于所述方法为：反应底物与甲醇钠在卤化亚铜的催化下进行反应；所述反应底物选自于1,3,5‑三氯苯、1,3,5‑三溴苯、1,3,5‑三碘苯、1,3,5‑三甲磺酰基苯、1,3,5‑三(三氟甲磺酰)基苯中的一种。所述反应的溶剂选自于N,N‑二甲基酰胺、N,N‑二乙基酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜中的一种或两种。本发明方法操作简便，重现性好，制备出来的成品质量稳定、纯度高。

Description

一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法
技术领域
本发明涉及药品技术领域，特别涉及一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法。
背景技术
1,3,5-三甲氧基苯，别名三甲基间苯三酚等，CAS登记号：621-23-8，分子式C9H12O3。1,3,5-三甲氧基苯为间苯三酚注射液中的主要成分之一，后者被广泛运用于治疗平滑肌痉挛的疾病，具有解痉作用迅速、效果显著、以及没有毒副作用等特点。
现有技术中，制备1,3,5-三甲氧基苯的方法包括：间苯三酚甲基化法，三卤代苯甲醚化法等，在三卤代苯甲醚化法等，但这些方法往往存在操作繁琐、原料不易获取、制备成本高、得率低、纯度不高等缺点。如中国专利(CN1491927A)就披露过1,3,5-三溴苯在碘化亚铜的催化下，与甲醇钠反应制备出三甲基间苯三酚，但是该工艺后处理较繁琐，得到的三甲基间苯三酚质量一般，无法满足药用级别的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，使得该方法操作简便，重现性好，制备出来的成品质量稳定、纯度高。
为了解决上述技术问题，本发明提出如下技术方案：
一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，其特征在于所述方法为：反应底物与甲醇钠在卤化亚铜的催化下进行反应；
所述反应底物选自于1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯、1,3,5-三碘苯、1,3,5-三甲磺酰基苯、1,3,5-三(三氟甲磺酰)基苯中的一种。
反应式如下：
Figure BDA0002209129080000011
优选的，所述反应的溶剂选自于N,N-二甲基酰胺、N,N-二乙基酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜中的一种或两种。
优选的，所述反应底物与甲醇钠的摩尔比为1:3-1:9。
优选的，所述反应温度为60-120℃。
优选的，所述卤化亚铜选自于氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中任一种。
优选的，所述反应底物与卤化亚铜的摩尔比为1:0.02-1:0.1。
优选的，所述方法中还包括如下纯化步骤：取反应制得的1,3,5-三甲氧基苯粗品，按每1g粗品对应10mL的比例加入水，搅拌2小时后分离出固体，取固体，按每1g粗品对应10mL的比例加入重结晶溶剂,加热至回流温度并在该温度下搅拌3小时后,降至室温析出晶体,滤过，取固体，在45℃真空干燥10小时即得；
所述重结晶溶剂选自于甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和甲苯一种或几种；
所述纯化步骤中除真空干燥外，其余操作均在充氮保护的条件下进行。
优选的，所述的重结晶溶剂为甲醇。
本发明方法操作简便，重现性好，制备出来的成品质量稳定、纯度高。
本发明的有益技术效果主要体现在以下几个方面：
(1)操作简便，尤其是舍弃了现有技术中的蒸馏、精馏工艺，在达到同样效果的情况下，成本更低、操作更安全。
(2)创新性的采用了新的纯化工艺，尤其是在纯化时通入氮气进行保护，使得产品的得率和纯度更高。
本发明的有益效果可以通过以下一系列试验证明。
试验例不同纯化工艺的比较
1.材料
1.1 1,3,5-三甲氧基苯粗品：按实施例1方法自制。
1.2精制品：按实施例1方法自制。
1.3精制品对比1：按对比例1自制，即未充氮进行保护。
1.4精制品对比2：按对比例2自制，即按现有技术进行纯化。
1.5精制品对比3：按对比例3自制，即按现有技术进行纯化。
2方法
2.1得率
采用称重法计算各精制品的得率。
2.2采用高效液相色谱法测定各供试品的纯度
色谱条件以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(Waters SPHERISORB 5μm，250mm*4.0mm或与之等效的色谱柱)；以磷酸二氢钾溶液(1.36g/L磷酸二氢钾溶液，磷酸调节pH3.0)为流动相A，以乙腈为流动相B；A和B的体积比为2：8。
测定法采用面积归一法测定各供试品的纯度。
3结果
试验结果见表1。结果表明对纯化工艺进行充氮保护，不仅能提高产品得率，还能提高精制品的纯度，其机理不明，有待进一步的探讨。结果还表明，采用本发明的纯化工艺，得率与现有纯化技术基本相当，但成品的纯度更高，且操作更简便，舍弃了蒸馏操作，能耗更低，操作更安全。
表1不同纯化工艺的比较
项目 纯度(％) 得量(g) 得率(按粗品计，％)
粗品 81.3 - -
精制品 98.6 16.7 83.5％
精制品对比1 92.1 15.1 75.5％
精制品对比2 95.5 16.4 82.0％
精制品对比3 96.3 16.9 84.5％
为了更好的阐述技术方案，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但本发明所要求的保护范围不限于下列实施例。
具体实施方式
实施例1
1,3,5-三甲氧基苯粗品的合成
将化合物1,3,5-三溴苯(100.0g,0.32mol)中加入N,N-二甲基酰胺150mL，在搅拌条件下加入甲醇300mL，并加入甲醇钠(102.9g,1.91mol)，加完温度升至60-70℃，加入氯化亚铜(1.58g,0.016mol)，升温至90-95℃，反应完毕后冷却至室温，过滤出不溶固体，将滤液加入到硫酸中(0.76mL,0.95mol/L)，搅拌析晶过夜，后过滤出固体，将所得固体在45℃真空干燥8小时，得类白色固体44.3g。
反应式如下：
Figure BDA0002209129080000041
1,3,5-三甲氧基苯的纯化
将反应制得1,3,5-三甲氧基苯粗品(20g,0.012mol)中，加入200mL水，搅拌2小时后过滤出固体，将固体中加入甲醇180mL,加热至回流温度并在该温度下搅拌3小时后,降至室温析出晶体,后过滤出固体，将所得固体在45℃真空干燥10小时，得类白色固体16.7g，纯度为98.6％。所述纯化步骤中除真空干燥外，其余操作均在充氮保护的条件下进行。
对比例1
1,3,5-三甲氧基苯粗品的合成
同实施例1。
1,3,5-三甲氧基苯的纯化
除了未在充氮保护下进行操作外，余同实施例1。
对比例2
1,3,5-三甲氧基苯粗品的合成
同实施例1。
1,3,5-三甲氧基苯的纯化
参照对比文件CN1491927A披露的工艺进行，具体操作如下：
取反应制得1,3,5-三甲氧基苯粗品(20g,0.012mol)，加入100ml蒸馏水，加热至沸腾状态，然后进行水蒸汽蒸馏，直至无产品出，结束蒸馏。将所得的馏出液冷却至10℃以下，然后进行过滤，滤饼抽干后，在30℃下进行真空干燥，得白色固体物16.4g，纯度95.5％。
对比例3
1,3,5-三甲氧基苯粗品的合成
同实施例1。
1,3,5-三甲氧基苯的纯化
参照对比文件CN101693649A披露的工艺进行，具体操作如下：
取反应制得1,3,5-三甲氧基苯粗品(20g,0.012mol)，加入100ml蒸馏水，加入水和盐酸，温度控制在10—60℃浸泡1-3小时后点动开搅拌；搅拌0.5-3小时后放入离心机离心，离心后的粗品加入精馏塔，精馏结束得白色固体物16.9g，纯度96.3％。
实施例2
催化剂选碘化亚铜(催化剂与反应底物的摩尔比同实施例1)，余同实施例1。
Figure BDA0002209129080000051
得类白色固体得类白色固体16.2g，纯度为98.5％。
实施例3
反应底物选1,3,5-三碘苯，催化剂选碘化亚铜(催化剂与反应底物的摩尔比同实施例1)，余同实施例1。
Figure BDA0002209129080000052
得类白色固体得类白色固体16.1g，纯度为99.0％。
实施例4
反应底物选1,3,5-三氯苯，催化剂选氯化亚铜(催化剂与反应底物的摩尔比同实施例1)，余同实施例1。
Figure BDA0002209129080000053
得类白色固体得类白色固体16.5g，纯度为98.6％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：反应底物与甲醇钠在卤化亚铜的催化下进行反应；
所述反应底物选自于1,3,5-三氯苯、1,3,5-三溴苯、1,3,5-三碘苯、1,3,5-三甲磺酰基苯、1,3,5-三(三氟甲磺酰)基苯中的一种；
所述制备方法中还包括如下纯化步骤：取反应制得的1,3,5-三甲氧基苯粗品，按每1g粗品对应10mL的比例加入水，搅拌2小时后分离出固体，取固体，按每1g粗品对应10mL的比例加入重结晶溶剂,加热至回流温度并在该温度下搅拌3小时后,降至室温析出晶体,滤过，取固体，在45℃真空干燥10小时即得；
所述重结晶溶剂为甲醇；
所述纯化步骤中除真空干燥外，其余操作均在充氮保护的条件下进行。
2.根据权利要求1所述1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自于N,N-二甲基酰胺、N,N-二乙基酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，其特征在于，所述反应底物与甲醇钠的摩尔比为1:3-1:9。
4.根据权利要求3所述1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，其特征在于，所述反应温度为60-120℃。
5.根据权利要求4所述1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，其特征在于，所述卤化亚铜选自于氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的任一种。
6.根据权利要求5所述1,3,5-三甲氧基苯的制备方法，其特征在于，所述反应底物与卤化亚铜的摩尔比为1:0.02-1:0.1。
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