CN110872272A - 一种环己烷衍生物的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如式I所示化合物环己烷衍生物N′‑[反式‑4‑[2‑[7‑(苯并[b]噻吩)‑7‑哌嗪基]乙基]环己基]‑N，N‑二甲基脲的盐酸盐及其晶型。该盐酸盐稳定性好、吸湿性低、体内研究还发现，相比游离碱以及其他盐类，该盐酸盐体内半衰期长，具有明显的临床应用优势
Figure DDA0001783887070000011

Description

一种环己烷衍生物的盐
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种用于治疗精神领域疾病的环己烷衍生物的盐 及其制备方法。
背景技术
本发明人曾在CN106518841A中披露了如式I结构式的化合物1，其化学名称为N′-[反 式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲式I结构式表示的环己烷衍 生物N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲具有D2/D3拮抗 剂作用和5-羟色胺吸收抑制作用以及抗精神分裂作用，特别是其D3/D2受体选择性很高， 副作用小，但该游离碱溶解度很低，容易导致生物利用度不够高以及体内药物动力学等问 题，可能影响药效。
Figure BDA0001783887050000011
为了提高该化合物的溶解度以及改善其体内药物动力性性质，亟待一种更优化合物形 式，如式I化合物的盐。
发明内容
基于现有式I化合物，发明人经过深入研究，开发出以下式I化合物的如下盐，其稳定性好，引湿性低并且体内实验还证明其半衰期长，体内起效时间长。具体而言，本发明 提供了如下技术方案。
本发明提供了一种如式I所示的反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己 基]-N，N-二甲基脲的盐，所述盐包含阴离子，所述阴离子为盐酸盐，
Figure BDA0001783887050000021
在一个实施例中，本发明的盐酸盐中，所述式I化合物和阴离子的化学计量为1∶1。
在一个实施例中，本发明的盐酸盐中，所述式I化合物的盐酸盐的化学式如式II所示：
Figure BDA0001783887050000022
在一个实施例中，本发明的盐酸盐使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在4.576°±0.2°、10.982°±0.2°、13.040°±0.2°、13.738°±0.2°、15.800°±0.2°、 16.914°±0.2°、18.339°±0.2°、19.119°±0.2°、19.746°±0.2°、20.029°±0.2°、20.682°±0.2°、和 23.570°±0.2°处存在衍射峰；优选地，其至少在4.576°±0.02°、10.982°±0.02°、13.040°±0.02°、 13.738°±0.02°、15.800°±0.02°、16.914°±0.02°、18.339°±0.02°、19.119°±0.02°、19.746°±0.02°、 20.029°±0.02°、20.682°±0.02°、和23.570°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的盐酸盐还在2θ值为9.123°±0.2°、11.903°±0.2°、12.216°±0.2°、 15.024°±0.2°、17.370°±0.2°、21.802°±0.2°、22.151°±0.2°、22.947°±0.2°、24.581°±0.2°、 24.984°±0.2°、25.586°±0.2°、26.251°±0.2°、26.533°±0.2°、27.495°±0.2°、30.408°±0.2°和 32.725°±0.2°处存在衍射峰；优选地，其还在2θ值为9.123°±0.02°、11.903°±0.02°、 12.216°±0.02°、15.024°±0.02°、17.370°±0.02°、21.802°±0.02°、22.151°±0.02°、22.947°±0.02°、 24.581°±0.02°、24.984°±0.02°、25.586°±0.02°、26.251°±0.02°、26.533°±0.02°、27.495°±0.02°、30.408°±0.02°和32.725°±0.02°处存在衍射峰。
在一个实施例中，本发明的盐酸盐的XRPD图谱如图2A所示。
在一个实施例中，本发明的盐酸盐，在DSC分析中，其在278.2℃处具有一个吸热峰。
在一个实施例中，本发明的盐酸盐的DSC图谱如图2B所示。
在一个实施例中，本发明的盐酸盐，在TGA分析中，其在150℃处失重达0.49％。
在一个实施例中，本发明的盐酸盐的TGA图谱如图2C所示。
本发明还提供了一种制备上述式I化合物的盐的方法，包括如下步骤：式I化合物与 盐酸在有机溶剂中反应，即得式I所示化合物的盐酸盐。
在一个实施例中，所述制备上述式I化合物的盐的方法中，所述式I化合物和盐酸的 反应摩尔比为1∶1～1∶2；优选地，摩尔比为1∶1～1∶1.1。
在一个实施例中，所述制备上述式I化合物的盐的方法中，所述有机溶剂为甲苯。
本发明还提供了一种用于治疗或改善精神分裂、精神紊乱、精神障碍、精神错乱、情 绪紊乱、双相类精神障碍、抑郁症、恐惧症、强制性障碍、焦虑症或认知障碍疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括上述盐酸盐和药用辅料。
本发明的式I化合物的盐酸盐稳定性好、吸湿性低、体内研究还发现，相比其他盐类， 该盐酸盐结晶度高、TGA失重小、DSC吸热信号较高且唯一，而且相比碱和其他盐类体内半衰期长，具有明显的优势。
附图说明
图1A为本发明的一个实施例中式I化合物的游离碱的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2A为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图2B为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横 坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图2C为本发明的一个实施例中式I化合物的盐酸盐的热重分析图(TGA图)。
图3A为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图3B为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横 坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图3C为本发明的一个实施例中式I化合物的硫酸盐的热重分析图(TGA图)。
图4A为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图4B为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。横 坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图4C为本发明的一个实施例中式I化合物的磷酸盐的热重分析图(TGA图)。
图5A为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图5B为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)。
图5C为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的热重分析图(TGA图)。
图5D为本发明的一个实施例中式I化合物的马来酸盐的1H-NMR图。
图6A为本发明的一个实施例中式I化合物的酒石酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图6B为本发明的一个实施例中式I化合物的酒石酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图7A为本发明的一个实施例中式I化合物的富马酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图7B为本发明的一个实施例中式I化合物的富马酸酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图8A为本发明的一个实施例中式I化合物的柠檬酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图8B为本发明的一个实施例中式I化合物的柠檬酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图9A为本发明的一个实施例中式I化合物的乙醇酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图9B为本发明的一个实施例中式I化合物的乙醇酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图10A为本发明的一个实施例中式I化合物的苹果酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图10B为本发明的一个实施例中式I化合物的苹果酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图11A为本发明的一个实施例中式I化合物的乳酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图11B为本发明的一个实施例中式I化合物的乳酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图12A为本发明的一个实施例中式I化合物的琥珀酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图12B为本发明的一个实施例中式I化合物的琥珀酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图13A为本发明的一个实施例中式I化合物的己二酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图13B为本发明的一个实施例中式I化合物的己二酸酸盐的差示扫描量热法图(DSC 图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图14A为本发明的一个实施例中式I化合物的对甲苯磺酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD 图)。
图14B为本发明的一个实施例中式I化合物的对甲苯磺酸盐的差示扫描量热法图(DSC 图)。横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图15A为本发明的一个实施例中式I化合物的甲磺酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图15B为本发明的一个实施例中式I化合物的甲磺酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
图16A为本发明的一个实施例中式I化合物的氢溴酸盐的X射线粉末衍射图(XPRD图)。
图16B为本发明的一个实施例中式I化合物的氢溴酸盐的差示扫描量热法图(DSC图)。 横坐标是温度(℃)；纵坐标是热流量(W/g)以及热重分析图(TGA图)。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不 是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落 入本发明的保护范围内。
本发明的N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲的多种 盐的晶型的X射线粉末衍射图，表现为衍射峰位置即衍射角2θ(°)、晶面间距
Figure BDA0001783887050000051
衍射峰相对强度(I/I0)。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中强度最高的峰的强度为100％ 时，其它峰的强度与强度最高的峰的强度的比值。
术语“实质相同”是指X射线粉末衍射图中至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、或至少99％的峰出现在所给出的示例性X-射线粉末衍射光谱图中。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经 过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学 试剂公司。
式I化合物的无定型形式按照现有文献比如CN106518841A中实施例5报道的方法制 备，并且不局限于此。
X射线粉末衍射：
采用CuKα射线，在PANalytacal生产的X-射线粉末衍射仪上进行X射线粉末衍射分析， 测试功率为45kV×40mA，步宽0.02°，扫描范围3～40°(2θ)的θ～2θ连续扫描。
差示扫描量热法(DSC)表征：
采用TA公司Q2000/2500差示扫描量热仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度为10℃/min、温度从25℃逐渐上升到设置终点的条件下测定。
热重分析(TGA)：
采用TA公司的Q5000/5500热重分析仪，在保护气体为氮气条件下、升温速度10℃/min、 温度从室温逐渐上升到设置终点的条件下测定。
含量检测方法(HPLC)：
色谱条件
Figure BDA0001783887050000061
溶液配制
稀释剂(空白溶液)：乙腈/水＝1/1(V/V)
供试品溶液：精密称取样品5mg置于10ml量瓶中，加2ml甲醇溶解后加稀释剂(空白溶液)定容混匀，即得。
离子色谱仪测试(IC)条件(成盐摩尔比测试)：
Figure BDA0001783887050000062
实施例1：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物)的制备及其游离碱晶型A的制备及鉴定
游离碱参照CN106518841A的实施例5的制备。
1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐的制备
Figure BDA0001783887050000071
将7.20g 7-溴苯并[b]噻吩、19.9g哌嗪酐、4.70g叔丁氧基钠、0.32g(R)-(+)-2，2′-双(二 苯膦基)-1，1′-二萘(BINAP)、0.63g二钯三(二亚苄基丙酮)和150ml甲苯的混合物在氮气氛 围中回流1小时。在反应溶液中倒入150ml水，然后用100ml×3乙酸乙酯萃取，经水洗 后，无水硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发(0.01MPa，45℃)。剩余物通过硅胶柱层析(二 氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝100∶10∶1)提纯，获得4.60g黄色油形式的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪。 将2ml浓盐酸加入含有4.6g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪的甲醇溶液(25ml)中，并将溶剂在减 压条件下蒸发(0.01MPa，45℃)。在剩余物中加入乙酸乙酯(50ml)，沉淀结晶经过滤，在15ml 甲醇中回流溶解后冷却至室温(25℃)重结晶，获得无色针状结晶的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌 嗪盐酸盐。
反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001783887050000072
将2.54g(10mmol)1-苯并[b]噻吩-4-哌嗪盐酸盐和2.40g(10mmol)反式-2-{1-[4-(N-叔丁 氧碳基)氨基]环己基}-乙醛溶于120ml二氯甲烷中，在室温(25℃±2℃)下加入1.40ml(10mmol)三乙胺缓慢搅拌10分钟，然后逐步加入3.16g(14.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应24小时，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液120ml。反应体 系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用15ml乙酸乙酯 回流溶解冷却至室温(25℃±2℃)结晶得到3.70g目标产物。
反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己胺的制备
Figure BDA0001783887050000081
冰水浴下，将4.43g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基-氨基甲酸叔丁酯 置于反应瓶中，加入80ml饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌反应8小时进行脱保护反应， 最后生成白色沉淀，得到标题化合物的盐酸盐3.42g。将上述固体加入50ml二氯甲烷溶液 中，50ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌半小时后，分液萃取，有机相浓缩(0.01MPa，40℃)得到 目标产物3.30g。
N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲的制备
Figure BDA0001783887050000082
将1.73g反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己氨溶于50ml二氯甲烷中，加入 三乙胺1.40ml，接着加入5.50mmol的N，N-二甲酰基甲酰氯。室温(25℃±2℃)搅拌48小 时。反应结束加入50ml水萃取分液，有机相浓缩(0.01MPa，45℃)，用甲醇∶二氯甲烷＝1∶10 柱层析(400目硅胶型号)收集目标组份，浓缩得到1.89g无定形的目标产物。
游离碱晶型A的制备及鉴定：
将上述无定型产物200mg溶于乙酸乙酯于77℃回流溶清，冷却至室温(20-25℃)搅拌1h，抽滤，重结晶得到晶型形式，命名为式I化合物的游离碱的晶型A，其X射线衍射 图(XRPD)示于图1；游离碱晶型A在水中的溶解度约为0.031mg/ml。
实施例2：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的盐酸盐)的制备及鉴定
盐的制备：将来自实施例1的游离碱200mg与1.05摩尔比的盐酸在甲苯(toluene)中 室温混旋搅拌5天得到。其为晶型形式，命名为式I化合物的盐酸盐晶型B。
图2A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表1中提供了2θ处相应间距值
Figure BDA0001783887050000083
的 特征峰。
表1盐酸盐晶型B的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0001783887050000091
关于式I化合物的盐酸盐晶型B，在水中的溶解度大于4.6mg/ml；图2B的DSC结果显示样品在278.2℃处有一个吸热峰图；图2C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.49％失重。HPLC/IC测定结果符合1∶1化学计量(碱∶盐酸)。
实施例3：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的硫酸盐)的制备及鉴定
硫酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的硫酸盐晶型A。
图3A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表2中提供了2θ处相应间距值
Figure BDA0001783887050000093
的 特征峰。
表2硫酸晶型A的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0001783887050000092
Figure BDA0001783887050000101
关于式I化合物的硫酸盐晶型A，在水中的溶解度大于8.0mg/ml；图3B的DSC结果显示样品在195.1℃处有一个吸热峰；图3C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.43％ 失重。HPLC/IC测定结果符合1∶1化学计量(碱∶硫酸)。
硫酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在异丙胺(IPA) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍 射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
硫酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍 射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
硫酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在甲苯(Toluene) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的硫酸盐晶型A的X射线衍 射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例4：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的磷酸盐)的制备及鉴定
磷酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的磷酸盐晶型A。
图4(a)显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表3中提供了2θ处相应间距值
Figure BDA0001783887050000112
的特征峰。
表3磷酸盐晶型A的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0001783887050000111
关于式I化合物的磷酸盐晶型A，在水中的溶解度大于7.6mg/ml；图4B的DSC结果显示样品在213.9℃处有一个吸热峰；图4C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.7％ 失重。HPLC/IC测定结果符合1∶1化学计量(碱∶磷酸)。
磷酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在异丙胺(IPA) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍 射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
磷酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在丙酮(Acetone)中室温混旋搅拌4天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
磷酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍 射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
磷酸盐的制备(e)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的磷酸在甲苯(Toluene) 中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的磷酸盐晶型A的X射线衍 射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
实施例5：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的马来酸盐)的制备及鉴定
马来酸盐的制备(a)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在丙酮(Acetone)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，命名为式I化合物的马来酸盐晶型 A。
图5A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，并且表4中提供了2θ处相应间距值
Figure BDA0001783887050000122
的 特征峰。
表4马来酸盐晶型A的XRPD衍射峰数据
Figure BDA0001783887050000121
关于式I化合物的马来酸盐晶型A，在水中的溶解度大于2.6mg/ml；图5B的DSC结果显示样品在191.8℃处有一个吸热峰；图5C的TGA显示样品加热至150℃时样品有0.41％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶马来酸)，见图5D。
马来酸盐的制备(b)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在异丙胺(IPA)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
马来酸盐的制备(c)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在乙酸乙 酯(EtOAc)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶 型A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
马来酸盐的制备(d)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的马来酸在乙腈(ACN)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型A 的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
马来酸盐的制备(e)：将来自实施例1的产物200mg与1.05摩尔比的硫酸在甲苯(Toluene)中室温混旋搅拌5天得到，其为晶型形式，与上述式I化合物的马来酸盐晶型 A的X射线衍射图(XRPD)、DSC图和TGA图实质相同。
对比例1：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的酒石酸盐)的制备及鉴定
酒石酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的酒石酸在丙酮(Acetone) 中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的酒石酸盐晶型A。
关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图6A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图6B 的DSC结果显示样品在169.8℃处有一个吸热峰；图6B的TGA显示样品加热至150℃时 样品有5.5％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶酒石酸)。
对比例2：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的富马酸盐)的制备及鉴定
富马酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的富马酸在丙酮(Acetone) 中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的富马酸盐晶型A。
关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图7A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图7B 的DSC结果显示样品在200.3℃处有一个吸热峰；图7B的TGA显示样品加热至150℃时 样品有0.9％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶富马酸)。
对比例3：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的柠檬酸盐)的制备及鉴定
柠檬酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的柠檬酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的柠檬酸盐晶型A。
关于式I化合物的酒石酸盐晶型A，图8A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图8B 的DSC结果显示样品在126.8℃处有一个吸热峰；图8B的TGA显示样品加热至140℃时 样品有2.6％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶柠檬酸)。
对比例4：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的乙醇酸盐)的制备及鉴定
乙醇酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的乙醇酸在异丙胺(IPA)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的乙醇酸盐晶型A。
关于式I化合物的乙醇酸盐晶型A，图9A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图9B 的DSC结果显示样品在129.2℃处有一个吸热峰；图9B的TGA显示样品加热至120℃时 样品有11.9％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶乙醇酸)。
对比例5：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的苹果酸盐)的制备及鉴定
苹果酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的L-苹果酸在丙酮(Acetone)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的苹果酸盐晶型A。
关于式I化合物的苹果酸盐晶型A，图10A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图10B 的DSC结果显示样品在140.4和155.0℃处有两个吸热峰；图10B的TGA显示样品加热至 140℃时样品有8.8％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶苹果酸)。
对比例6：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的DL-乳酸盐)的制备及鉴定
乳酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的DL-乳酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的苹果酸盐晶型A。
关于式I化合物的苹果酸盐晶型A，图11A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图11B 的DSC结果显示样品在106.9℃处有一个吸热峰；图11B的TGA显示样品加热至100℃时 样品有1.7％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶乳酸)。
对比例7：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的琥珀酸盐)的制备及鉴定
琥珀酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的琥珀酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的琥珀酸盐晶型A。
关于式I化合物的琥珀酸盐晶型A，图12A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图12B 的DSC结果显示样品在152.0℃处有一个吸热峰；图12B的TGA显示样品加热至150℃时 样品有2.3％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶琥珀酸)。
对比例8：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的-己二酸盐)的制备及鉴定
己二酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的己二酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的己二酸盐晶型A。
关于式I化合物的己二酸盐晶型A，图13A显示粉末X射线衍射图(XRPD)，图13B 的TGA显示样品加热至150℃时样品有1.0％失重；图13B的DSC结果显示样品在115.0℃ 处有一个吸热峰。1H-NMR结果显示符合1：1化学计量(碱：己二酸)。
对比例9：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的对甲苯磺酸盐)的制备及鉴定
对甲苯磺酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的对甲苯磺酸在乙酸 乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A。
关于式I化合物的对甲苯磺酸盐晶型A，图14A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图14B的DSC结果显示样品在205.6℃处有一个吸热峰图；14B的TGA显示样品加热至150℃ 时样品有0.8％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶对甲苯磺酸)。
对比例10：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的甲磺酸盐)的制备及鉴定
甲磺酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的甲磺酸在异丙胺(IPA)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的甲磺酸盐晶型A。
关于式I化合物的甲磺酸盐晶型A，图15A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图15B 的DSC结果显示样品在211.1℃处有一个吸热峰；图15B的TGA显示样品加热至150℃时 样品有3.0％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶甲磺酸)。
对比例11：N′-[反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲(式I 化合物的氢溴酸盐)的制备及鉴定
氢溴酸盐的制备：将来自实施例1的产物200mg与1摩尔比的氢溴酸在乙酸乙酯(EtOAc)中室温搅拌5天。其为晶型形式，命名为式I化合物的氢溴酸盐晶型A。
关于式I化合物的氢溴酸盐晶型A，图16A显示粉末X射线衍射图(XRPD)；图16B 的DSC结果显示样品在249.6℃处有一个吸热峰；图16B的TGA显示样品加热至150℃时 样品有1.4％失重。1H-NMR结果显示符合1∶1化学计量(碱∶氢溴酸)。
对上述盐及晶型的XRPD图、DSC图和TGA图的分析、基于较高的结晶度、较小的 TGA失重、较高且唯一的DSC吸热信号结合算的安全等级，可得出，式I化合物的盐酸 盐、硫酸盐、磷酸盐和马来酸盐较佳。
实施例6引湿性(DVS)实验
动态水分吸附曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVS Intrinsic上采集。
取实施例及对比例的晶型样品20mg，置于25℃/80％相对湿度的环境中，进行动态水 分吸附(DVS)测试，经HPLC测定测试结果如表5所示：
表5
Figure BDA0001783887050000161
上述结果表明：一周之内，实施例2的盐酸盐、实施例3的硫酸盐晶型A、实施例4 的磷酸盐引湿性为：几乎无引湿性或略有引湿性；相比之下，盐酸盐的引湿性较为理想。
实施例7
本试验对式I化合物以及盐(实施例1的游离碱、实施例3的硫酸盐、实施例2的盐酸盐及实施例4的磷酸盐)在大鼠体内的吸收过程及特点进行了初步研究。在SD大鼠上 分别进行了1mg/kg式I化合物及其三种盐(盐形式碱基浓度计算)单次灌胃给药的药动 学研究。
实验方法：
SD大鼠分别单次灌胃给予1mg/kg实施例1的游离碱和实施例2-4三种盐(包括实施例2的盐酸盐、实施例3的硫酸盐以及实施例4的磷酸盐)。每组4只雄性大鼠。测定血 浆中式I化合物的浓度，根据浓度-时间曲线计算药动学参数，获得结果见表6。
表6大鼠灌胃1mg/kg式I化合物的三种盐后的血浆药代动力学参数 (用非房室模型分析)(Mean±SD，n＝6)
Figure BDA0001783887050000171
表6可以看出，相比式I化合物的游离碱、硫酸盐和磷酸盐，盐酸盐的T1/2半衰期长，可 延长体内作用时间。

Claims (10)

1.一种如式I所示的反式-4-[2-[7-(苯并[b]噻吩)-7-哌嗪基]乙基]环己基]-N，N-二甲基脲的盐，所述盐包含阴离子，所述阴离子为盐酸盐，
Figure FDA0001783887040000011
2.根据权利要求1所述的盐，所述式I化合物和阴离子的化学计量为1∶1。
3.根据权利要求1所述的盐，所述式I化合物的盐酸盐的化学式如式II所示：
Figure FDA0001783887040000012
4.根据权利要求1所述的盐，其使用CuKα辐射、以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱至少在4.576°±0.2°、10.982°±0.2°、13.040°±0.2°、13.738°±0.2°、15.800°±0.2°、16.914°±0.2°、18.339°±0.2°、19.119°±0.2°、19.746°±0.2°、20.029°±0.2°、20.682°±0.2°、和23.570°±0.2°处存在衍射峰。
5.根据权利要求4所述的盐，其还在2θ值为9.123°±0.2°、11.903°±0.2°、12.216°±0.2°、15.024°±0.2°、17.370°±0.2°、21.802°±0.2°、22.151°±0.2°、22.947°±0.2°、24.581°±0.2°、24.984°±0.2°、25.586°±0.2°、26.251°±0.2°、26.533°±0.2°、27.495°±0.2°、30.408°±0.2°和32.725°±0.2°处存在衍射峰；优选地，其XRPD图谱如图2A所示。
6.如权利要求1的式I化合物的盐，在DSC分析中，在278.2℃处具有一个吸热峰；优选地，其DSC图谱如图2B所示。
7.如权利要求1的式I化合物的盐，在TGA分析中，在150℃处失重达0.49％；优选地，其TGA图谱如图2C所示。
8.一种制备如权利要求1-7的式I化合物的盐的方法，包括如下步骤：式I化合物与盐酸在有机溶剂中反应，即得式I所示化合物的盐酸盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，其中，所述式I化合物和盐酸的反应摩尔比为1∶1～1∶2；优选地，摩尔比为1∶1～1∶1.1；优选地，所述有机溶剂为甲苯。
10.一种用于治疗或改善精神分裂、精神紊乱、精神障碍、精神错乱、情绪紊乱、双相类精神障碍、抑郁症、恐惧症、强制性障碍、焦虑症或认知障碍疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-7所述的盐和药用辅料。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024165013A1 (zh) * 2023-02-08 2024-08-15 上海京新生物医药有限公司 环己烷衍生物、其药物组合物及应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511805A (zh) * 2006-06-22 2009-08-19 生物计划公司 作为多巴胺d3受体配体的新型羰基化(氮杂)环己烷类化合物
CN102159557A (zh) * 2008-09-22 2011-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 哌嗪d3和5-ht2a受体调节剂
CN103130737A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
CN106518841A (zh) * 2015-09-15 2017-03-22 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511805A (zh) * 2006-06-22 2009-08-19 生物计划公司 作为多巴胺d3受体配体的新型羰基化(氮杂)环己烷类化合物
CN102159557A (zh) * 2008-09-22 2011-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 哌嗪d3和5-ht2a受体调节剂
CN103130737A (zh) * 2011-12-05 2013-06-05 江苏恒谊药业有限公司 环己烷胺类化合物及其作为抗精神分裂症药物的应用
CN106518841A (zh) * 2015-09-15 2017-03-22 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024165013A1 (zh) * 2023-02-08 2024-08-15 上海京新生物医药有限公司 环己烷衍生物、其药物组合物及应用

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