CN110891947A - 制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，其使用较少的反应步骤并且还去除了昂贵且费时的柱色谱法。本发明还涉及艾乐替尼和盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式。

Description

制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法
技术领域
本发明涉及制备艾乐替尼(Alectinib)或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及艾乐替尼和盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式。
背景技术
艾乐替尼，化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，由式I表示
Figure BDA0002351960090000011
艾乐替尼以盐酸盐被批准，它是药物
Figure BDA0002351960090000013
的活性成分，预期以胶囊形式口服。它是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
由式I表示的艾乐替尼及其盐酸盐描述于WO2010/143664中。该PCT申请的实施例366描述了方案1中所述的艾乐替尼及其盐酸盐的制备：
Figure BDA0002351960090000012
Kinoshita等，Bioorg.Med.Chem.,2012,20,1271-1280也描述了使用上述方法制备艾乐替尼的方法。
在以上方法中，使用六步法从化合物E3-2开始制备盐酸艾乐替尼。具体地说，在化合物F3-11中引入乙基涉及一个三步方法：首先将溴基转化为三异丙基甲硅烷基保护的乙炔基，然后将其转化为乙炔基，最后通过催化氢化转化为乙基。上述方法具有几个缺点：冗长的过程(六个步骤)，使用氢气和Pd/C催化剂以及使用色谱技术分离/纯化中间体。此外，如上所述，通过该方法获得的艾乐替尼的产率非常低(约8.8％)。另外，使用色谱纯化使得上述方法对于工业生产而言不理想。
WO2010/143664在实施例805中还公开了制备艾乐替尼及其盐酸盐的另一种方法，如方案-2所示：
Figure BDA0002351960090000021
在上述方法中，使用十步法从2-(4-溴苯基)-2-甲基丙酸开始制备盐酸艾乐替尼。该方法包括通过两步法将乙基引入起始化合物中：首先将溴基转化为乙烯基，然后催化氢化为乙基。上述方法也是冗长的，并且涉及使用氢气和Pd/C催化剂，这使该方法对商业生产的吸引力降低。
CN105777710公开了制备艾乐替尼的方法，如方案3所示：
Figure BDA0002351960090000022
该中国专利申请描述了使用七个化学步骤从6-溴-3,4-二氢-2-萘酮开始制备艾乐替尼。该方法包括通过两步法将乙基引入起始化合物中：首先将6-溴-3,4-二氢-2-萘酮转化为其硼酸衍生物，然后与溴乙烷催化偶联。该方法要求将硼化过程中的反应混合物保持在-78℃，并且这两个步骤需要很长时间大约26小时才能完成。然后使用各种反应步骤将所得化合物转化为艾乐替尼，并通过柱色谱法纯化。从工业的角度来看，低温条件的使用，更长的反应时间，色谱技术以及涉及大量反应步骤使该方法的吸引力降低。
从前述可见，显然，迄今为止报道的制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法具有一个或多个缺点，例如广泛使用柱色谱法、低收率、较长的反应时间和大量的反应步骤，特别是在该方法中引入乙基时，需要两个或多个反应步骤。
尽管存在制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，但是仍然需要开发有效、简单和工业上可行的合成方法，其可以克服现有技术的缺点，并减少反应时间和反应步骤。特别重要的是开发一种方法，该方法将允许增加特定步骤的产率，从而提高整个技术的产率。
此外，问题还在于盐酸艾乐替尼的溶解性。它在整个pH范围内不溶于水，在不同的溶剂中也不溶。
本领域中有各种常规技术可用于提高难溶性药物的溶解度，例如药物的物理和化学修饰，例如降低粒径、固体分散、使用表面活性剂和络合。溶解度改善方法的选择取决于药物性质、吸收部位和所需剂型特性。药物的多晶型形式可能会引起药物研发人员的兴趣，因为它们的热力学和理化性质，例如能量、熔点、密度、稳定性，特别是溶解性，可能比原始形式有所改进。结晶多晶型物具有相同的化学组成，但内部晶体结构不同，因此由于其不同的晶格结构和/或不同的分子构象而具有不同的物理化学性质。
盐酸艾乐替尼显示多态性，并以不同的多晶型形式存在。
欧洲申请EP3135671涉及盐酸艾乐替尼的三种晶型，即I型、II型和III型。该专利申请的实施例2公开了II型是不稳定的，并且倾向于在高湿度下吸收水分以形成四水合物，以及在低湿度下倾向于脱水形成无水物。类似地，III型在干燥时也转化为II型。
WO2016/021707公开了盐酸艾乐替尼的无定形形式和固体分散技术，以克服溶解性问题并在口服施用时获得足够的生物利用度。但是，无定形形式可能很难纯化，因为诸如结晶之类的简单步骤通常不适用于无定形材料。
鉴于上述情况，现有技术中已知的盐酸艾乐替尼的多晶型形式具有稳定性问题或具有简单纯化方面的问题。
因此，需要具有期望的加工特性，例如易于加工和易于纯化的盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式。药学上有用的化合物或其盐的新型多晶型形式和溶剂化物还可以提供改善活性药物成分(API)的性能特征的机会。通过提供纯度和产率方面质量更高的最终API，可能会带来优势。
为了克服与现有技术有关的问题并满足本领域的需要，本发明的发明人已经开发了一种以高收率提供了艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，该方法使用较少的反应步骤并且还去除了昂贵且费时的柱色谱法。而且，本发明提供了具有有利性质的艾乐替尼和盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式。
发明目的
本发明的目的是克服如上所述的现有技术的缺点。
本发明的另一个目的是提供通过较少的反应步骤来合成艾乐替尼或其药学上可接受的盐的改进的且工业上可行的方法。
本发明的又一个目的是提供无需使用色谱技术即可合成艾乐替尼或其药学上可接受的盐的改进的且工业上可行的方法。
本发明的另一个目的是提供制备艾乐替尼的药学上可接受的盐，优选盐酸艾乐替尼的方法。
本发明的另一个目的是提供艾乐替尼和盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式。
本发明的又一个目的是提供制备艾乐替尼和盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式的方法。
发明内容
本发明的发明人开发了制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法。
Figure BDA0002351960090000041
与现有技术的方法相比，本发明的方法可以有利地包括减少数量的反应步骤，并且可以有利地以更高的产率提供最终产物。优选地，本发明提供了制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，其中式I中存在的乙基在单个步骤中引入。
在第一方面，本发明提供了制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括式II化合物与二乙基锌的反应，
Figure BDA0002351960090000042
其中X是卤素。
在第二方面，本发明提供艾乐替尼晶型B，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约10.6和12.6±0.2°2θ处的峰。
在第三方面，本发明提供了制备艾乐替尼晶型B的方法，包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与选自醇、卤化溶剂或其混合物的溶剂接触；和
b)分离艾乐替尼晶型B。
在第四方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼的方法，包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与溶剂接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼。
在第五方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼I型的方法，其中在上述方法(即根据第四方面的方法)的步骤a)中，所述溶剂选自醇、卤化溶剂或其混合物。
在第六方面，本发明提供了盐酸艾乐替尼晶型IV，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约5.5、16.0和19.9±0.2°2θ处的峰。
在第七方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼晶型IV的方法，其包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与丙酮接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型IV。
在第八方面，本发明提供了盐酸艾乐替尼晶型V，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约14.3、20.0、21.7和25.0±0.2°2θ处的峰。
在第九方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼晶型V的方法，其包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与乙酸乙酯接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型V。
在第十方面，本发明提供了盐酸艾乐替尼晶型VI，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约5.7、14.8、20.1和22.3±0.2°2θ处的峰。
在第十一方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼晶型VI的方法，该方法包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与乙腈接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型VI。
在第十二方面，本发明提供了药物组合物，其包含通过本发明的方法制备的艾乐替尼或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在第十三方面，本发明提供了药物组合物，其包含盐酸艾乐替尼晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂，所述盐酸艾乐替尼晶型选自盐酸艾乐替尼晶型IV、晶型V、晶型VI或其混合物。
在第十四方面，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的通过本发明的方法制备的艾乐替尼或其药学上可接受的盐。
在第十五方面，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的盐酸艾乐替尼晶型，其选自盐酸艾乐替尼晶型IV、晶型V、晶型VI或其混合物。
在第十六方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，其包括以下步骤：将盐酸艾乐替尼晶型与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，所述盐酸艾乐替尼晶型选自盐酸艾乐替尼晶型IV、晶型V、晶型VI或其混合物。
定义
除非另外指出，否则以下定义与本申请结合使用。
术语“环境温度”是指范围为约15℃至35℃的温度，优选为范围为约20℃至30℃的温度，更优选为25℃的温度。
术语“包括(comprising和comprises)”是指所列举的要素或其在结构或功能上的等同物，以及未列举的任何其他一个或多个要素。
术语“具有(having)”和“包含(including)”也应解释为开放式的。本文叙述的所有范围包括端点，包括列举两个值之间的范围的那些端点。不管是否如此指出，本文所列举的所有值都是根据情况所定义的近似值，包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
术语“可选的(optional)”或“可选地(optionally)”用来表示说明书中描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件发生的实例和事件不发生的实例。
如本文所用，术语“接触(contacting)”包括混合、添加、制浆、搅拌或其组合。
如本文所用，术语“约”应解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的。该术语将根据情况定义。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
关于诸如X射线粉末衍射(XRPD)峰位置之类的分析表征的术语“基本上相同”是指考虑了典型的峰位置和强度变化性。例如，本领域的技术人员将理解，峰位置(2θ)将显示出一些装置间的可变性，通常高达0.2°。此外，本领域技术人员将理解，相对峰强度将显示装置间的可变性以及由于结晶度、优选的取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素而引起的可变性，并且应仅作为定性度量。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指结晶固体加合物，其包含在晶体结构内掺入的化学计量或非化学计量的溶剂。
术语“药学上可接受的盐”包括与无机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢碘酸、磷酸、膦酸、硫酸、氢溴酸，或者与有机酸的盐，有机酸例如羧酸，诸如甲酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸或者磺酸，诸如对甲苯磺酸或甲磺酸。
缩写词
XRPD X射线粉末衍射
TGA 热重分析
13C-NMR 碳-13核磁共振
IR 红外光谱
HPLC 高效液相色谱
附图说明
图1表示依参考例1获得的艾乐替尼晶型A的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图2表示本发明的艾乐替尼晶型B的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图3表示通过本发明的方法获得的盐酸艾乐替尼I型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图4表示盐酸艾乐替尼晶型IV的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图5表示盐酸艾乐替尼晶型IV的热重分析(TGA)。
图6表示盐酸艾乐替尼晶型V的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
图7表示盐酸艾乐替尼晶型VI的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
具体实施方式
本发明提供了制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐，特别是盐酸艾乐替尼的改进的且工业上可行的方法。此外，本发明提供了艾乐替尼和盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式。
在第一方面，本发明提供了制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0002351960090000061
其包含式II化合物与二乙基锌的反应，
Figure BDA0002351960090000062
其中X是卤素。
优选地，X是氟、氯、溴或碘。更优选地，X是氟、氯或溴。还更优选地，X是氯、溴或碘。甚至更优选地，X是氯或溴。还甚至更优选地，X是溴或碘。特别优选地，X是溴。
优选地，该反应在催化剂的存在下进行。
更优选地，该反应在催化剂和配体的存在下进行。
优选地，该催化剂是钯(II)催化剂。优选地，钯(II)催化剂选自乙酸钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。特别优选地，钯(II)催化剂是乙酸钯(II)。
优选地，该反应在乙酸钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯化钯(II)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)的存在下进行。特别优选地，该反应在乙酸钯(II)的存在下进行。
如果存在的话，相对于式II化合物，催化剂的优选用量为1至30mol％，更优选为5至20mol％，甚至更优选为7至15mol％，特别优选为8至12mol％。
优选地，该反应在配体存在下进行。优选地，该配体是膦配体。优选地，膦配体选自三环己基膦、三叔丁基膦、三苯基膦和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。特别优选地，膦配体是三环己基膦。
优选地，该反应在三环己基膦、三叔丁基膦、三苯基膦或2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯的存在下进行。特别优选地，该反应在三环己基膦的存在下进行。
如果存在的话，相对于式II化合物，配体的优选用量为5至40mol％，更优选为10至30mol％，甚至更优选为15至25mol％，特别优选为18至22mol％。
反应中使用的二乙基锌可以商购获得，或者可以通过乙基溴化镁和卤化锌的反应原位产生。
二乙基锌与式II化合物的摩尔比优选在1:1至4:1的范围内，更优选在1.2:1至3:1的范围内，甚至更优选在1.5:1至2.5:1的范围内。
式II化合物与二乙基锌的反应可以任选地在溶剂的存在下进行。
优选地，溶剂选自酰胺溶剂、亚砜溶剂、醚或其混合物。更优选地，溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃或其混合物。更优选地，溶剂选自二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺或其混合物。特别优选地，溶剂是二甲基乙酰胺。
式II化合物与二乙基锌的反应优选在0至80℃，更优选在20至60℃，甚至更优选在35至50℃，特别优选在40至45℃下进行。
如此获得的艾乐替尼可以通过沉淀、冷却、过滤、离心或其组合等方法分离，然后任选用水、溶剂、溶剂混合物，或者用溶剂与水的混合物洗涤，或可以直接用于制备其药学上可接受的盐。
通过本发明的方法获得的式I的艾乐替尼可以任选地通过使艾乐替尼与溶剂或溶剂混合物接触来纯化。优选地，溶剂选自水；卤化溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇；或其混合物。更优选地，用醇溶剂或用卤代和醇溶剂的混合物来纯化艾乐替尼。最优选地，用甲醇或者用二氯甲烷与甲醇的混合物来纯化艾乐替尼。
通过本发明的方法获得的艾乐替尼，无论纯化与否，都可以任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法进行干燥。任何提及的方法也可以组合使用以确保除去未结合的溶剂。优选地，艾乐替尼通过真空干燥法干燥。如将认识到的，干燥时间将尤其取决于待干燥的材料的量以及所使用的特定干燥方法。通常艾乐替尼的干燥时间为30分钟至20小时，优选为1至18小时，最优选为3至16小时。方便地，干燥是在真空下并且任选地在惰性气氛下进行的，例如使温暖的惰性气体(诸如氮气)流流经或流动通过材料。
上述方法可以例如根据所处理的式II的起始化合物的量、溶剂或溶剂混合物的体积、处理温度、冷却阶段和/或干燥条件而变化。
本发明的发明人已经发现，与本领域已知的方法相比，本发明的方法以更高的产率提供了式I的艾乐替尼。现有技术(WO2010/143664,Bioorg.Med.Chem.,2012,20,1271-1280)中报道了制备式I的艾乐替尼的方法，其涉及使用冗长的纯化技术，例如快速色谱法或柱色谱法，并且以大约8.8％的总产率获得最终产物，该总产率太低以至于没有商业吸引力。
下表显示了现有技术与本发明在艾乐替尼产率方面的比较：
Figure BDA0002351960090000071
Figure BDA0002351960090000081
由上可见，与本领域已知的方法相比，本发明的方法以高的总产率提供了艾乐替尼。本发明的方法通常以大于40％的产率，优选大于45％的产率，更优选大于50％的产率提供艾乐替尼。同样，本发明的方法提供了一些其他优点，例如避免了使用冗长的纯化方法例如柱/快速色谱法，较少的反应步骤，从而大大减少了商业生产的时间。
此外，发明人发现，通过现有技术方法(使用二氯甲烷与甲醇的柱色谱法)分离的艾乐替尼显示出如图1所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱，并且在本文中称为艾乐替尼“晶型A(form A)”。然而，该方法在商业规模上并不令人满意，因为它需要通过柱色谱法分离产物。因此，本发明的发明人开发了一种避免使用柱色谱并且得到新的艾乐替尼晶型的方法，其在本文中被描述为艾乐替尼晶“型B”。
在第二方面，本发明提供了艾乐替尼晶型B。
艾乐替尼晶型B的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约10.6和12.6±0.2°2θ处的峰。艾乐替尼晶型B的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱进一步包含在约8.6、14.0、21.7、22.8和23.4±0.2°2θ处的峰。艾乐替尼晶型B的特征在于与图2所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在第三方面，本发明提供了制备艾乐替尼晶型B的方法，该方法包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与选自醇、卤化溶剂或其混合物的溶剂接触；和
b)分离艾乐替尼晶型B。
步骤a)中的溶剂优选选自醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；卤化溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷、氯仿；或其混合物；优选地，步骤a)中的溶剂是卤化溶剂和醇溶剂的混合物；更优选为二氯甲烷与甲醇的混合物。步骤a)可以在15℃至80℃下进行；优选在环境温度下进行。反应混合物任选用活性炭处理。
如此获得的艾乐替尼晶型B可以通过诸如蒸馏、沉淀、冷却、过滤、离心或其组合的方法分离，然后任选地用预冷的溶剂或溶剂混合物洗涤。优选地，可以通过在环境温度下冷却反应混合物来分离艾乐替尼晶型B，并且可以进一步冷却至-5℃至15℃，优选在0至5℃下。
通过本发明的方法获得的艾乐替尼晶型B任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法干燥。任何提及的方法也可以组合使用以确保除去未结合的溶剂。优选地，艾乐替尼晶型B通过真空干燥法干燥。如将认识到的，干燥时间将尤其取决于待干燥的材料的量以及所使用的特定干燥方法。通常艾乐替尼晶型B的干燥时间为30分钟至20小时，优选为1至18小时，最优选为3至16小时。方便地，干燥是在真空下并且任选地在惰性气氛下进行的，例如使温暖的惰性气体(诸如氮气)流流经或流动通过材料。
通过本发明的方法获得的艾乐替尼晶型B任选地转化为其药学上可接受的盐。
艾乐替尼的药学上可接受的盐可以通过用合适的酸处理艾乐替尼来制备。该酸可以选自无机酸，例如盐酸、氢碘酸、磷酸、膦酸、硫酸、氢溴酸，或有机酸，例如羧酸如甲酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸或磺酸如对甲苯磺酸或甲磺酸。
成盐反应可以在极性或非极性溶剂的存在下进行，所述极性或非极性溶剂选自醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；酮，例如丙酮、二异丙基酮或甲基异丁基酮、甲基乙基酮；卤化溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷；醚，例如四氢呋喃、1,4-二噁烷；酯，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯；或其混合物。艾乐替尼的药学上可接受的盐可以使用常规方法例如过滤、离心进行分离。
优选地，艾乐替尼被转化为盐酸艾乐替尼。
在第四方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼的方法，包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与溶剂接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼。
步骤a)中使用的溶剂优选选自醇、酮、卤化溶剂、醚、酯、腈或其混合物；优选地，溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯，乙酸异丙酯、乙腈或其混合物，更优选地，溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、或二氯甲烷与甲醇的混合物。
步骤a)可以在15至80℃下进行；优选在环境温度下进行30分钟至12小时，优选1-3小时。
步骤b)中使用的盐酸可以以浓缩溶液、水溶液或与溶剂的溶液形式加入，其中溶剂可以与步骤a)中使用的溶剂相同或不同。
可以通过诸如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合之类的方法分离由此获得的盐酸艾乐替尼，然后任选地用在该过程中使用的溶剂或溶剂混合物来进行洗涤。
由此获得的盐酸艾乐替尼任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法干燥。任何提及的方法也可以组合使用以确保除去未结合的溶剂。优选地，盐酸艾乐替尼通过真空干燥法干燥。如将认识到的，干燥时间将尤其取决于待干燥的材料的量以及所使用的特定干燥方法。通常，干燥时间为30分钟至20小时，优选3至18小时就足够了。方便地，干燥是在真空下并且任选地在惰性气氛下进行的，例如使温暖的惰性气体(诸如氮气)流流经或流动通过材料。
可以例如根据所处理的起始艾乐替尼的量、溶剂或溶剂混合物的体积、处理温度、冷却阶段和/或干燥条件来改变上述方法。
在第五方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼I型的方法，其中在上述方法的步骤a)中使用的溶剂优选选自醇、卤化溶剂或其混合物。优选地，该方法包括使艾乐替尼与异丙醇或者与二氯甲烷和甲醇的混合物相接触，然后用盐酸处理。
可以通过诸如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合的方法分离盐酸艾乐替尼I型，然后任选地用在该方法中使用的溶剂或溶剂混合物进行洗涤。
如此获得的盐酸艾乐替尼I型任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法干燥。
盐酸艾乐替尼I型通过X射线粉末衍射(XRPD)图谱进行表征，如图3所示。
本发明的发明人发现，当使用不同的溶剂制备时，盐酸艾乐替尼以不同的多晶型形式存在。因此，本发明还提供了盐酸艾乐替尼的新型多晶型形式，其可以使用多种技术来表征。表征方法的示例包括但不限于单晶X射线衍射、X射线粉末衍射(XRPD)、模拟粉末X射线谱图、固态13C-NMR、拉曼光谱、红外光谱(IR)、水分吸附等温线、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和热台技术。
在第六方面，本发明提供了盐酸艾乐替尼晶型IV。
盐酸艾乐替尼晶型IV的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.5、16.0和19.9±0.2°2θ处具有峰。盐酸艾乐替尼晶型IV的特征可以在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱还包含在约13.9、15.1、23.9和24.8±0.2°2θ处的峰。盐酸艾乐替尼晶型IV的特征可以在于与图4中所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
盐酸艾乐替尼晶型IV是丙酮溶剂化物。盐酸艾乐替尼晶型IV包含约2.5至3.5重量％的丙酮。
盐酸艾乐替尼晶型IV可以通过热重分析(TGA)进一步表征，如图5所示。
在第七方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼晶型IV的方法，包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与丙酮接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型IV。
步骤a)的方法可以在10至70℃下进行；优选在50至55℃下进行。
步骤b)的方法，其中盐酸可以以水溶液或在丙酮中的溶液加入；优选加入盐酸水溶液。
步骤b)后获得的反应混合物可以在15至80℃下保持足以产生盐酸艾乐替尼晶型IV的时间，然后在-5℃至环境温度，优选0至10℃下进行冷却。
可以通过诸如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合之类的方法分离盐酸艾乐替尼晶型IV，随后任选地用在该方法中使用的溶剂或溶剂混合物进行洗涤。
在第八方面，本发明提供了盐酸艾乐替尼晶型V。
盐酸艾乐替尼晶型V的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含约14.3、20.0、21.7和25.0±0.2°2θ处的峰。盐酸艾乐替尼晶型V的特征可以在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱还包含在约11.5、12.0、15.6和23.3±0.2°2θ处的峰。盐酸艾乐替尼晶型V的特征可以在于与图6中所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在第九方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼晶型V的方法，其包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与乙酸乙酯接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型V。
步骤a)的方法可以在20至80℃下进行；优选在50至70℃下进行。
步骤b)的方法，其中盐酸可以以水溶液或在乙酸乙酯中的溶液加入；优选加入盐酸水溶液。
步骤b)之后获得的反应混合物可以在15至80℃下保持足以产生盐酸艾乐替尼晶型V的时间，然后在环境温度下冷却。
盐酸艾乐替尼晶型V可以通过诸如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合的方法分离，然后任选地用在该方法中使用的溶剂或溶剂混合物来进行洗涤。
在第十方面，本发明提供了盐酸艾乐替尼晶型VI。
盐酸艾乐替尼晶型VI的特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.7、14.8、20.1和22.3±0.2°2θ处的峰。盐酸艾乐替尼晶型VI的特征可以在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱还包含在约18.7和23.3±0.2°2θ处的峰。盐酸艾乐替尼晶型VI的特征可以在于与图7所示基本相同的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
在第十一方面，本发明提供了制备盐酸艾乐替尼晶型VI的方法，该方法包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与乙腈接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型VI。
步骤a)的方法可以在20至75℃下进行；优选在50至70℃下进行。
步骤b)的方法，其中盐酸可以以水溶液或在乙腈中的溶液加入；优选加入盐酸水溶液。
步骤b)之后获得的反应混合物可以在15至80℃下保持足以产生盐酸艾乐替尼晶型VI的时间，然后在-5℃至环境温度，优选0至10℃下进行冷却。
可以通过诸如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合之类的方法分离盐酸艾乐替尼晶型VI，随后任选地用在该方法中使用的溶剂或溶剂混合物来进行洗涤。
由此获得的盐酸艾乐替尼晶型IV、V或VI可以任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法干燥。优选地，盐酸艾乐替尼晶型通过真空干燥法干燥。如将认识到的，干燥时间将尤其取决于待干燥的材料的量以及所使用的特定干燥方法。通常，干燥时间为30分钟至20小时，优选3至16小时就足够了。方便地，干燥是在真空下并且任选地在惰性气氛下进行的，例如使温暖的惰性气体(诸如氮气)流流经或流动通过材料。
用于本发明的原料，式II化合物，可以通过本领域已知的方法获得，例如，如WO2010/143664或Bioorg.Med.Chem.,2012,20,1271-1280中所述，优选通过本文描述的方法。
本发明提供了制备式II化合物的方法，该方法包括以下步骤：
a)使式III化合物与三氟甲磺酰化试剂(triflating agent)和碱接触，得到式Ⅳ化合物，
Figure BDA0002351960090000111
其中，X是卤素；
Figure BDA0002351960090000112
其中，X是卤素；
b)使式IV化合物与4-(哌啶-4-基-)-吗啉在极性非质子溶剂中反应；和
c)分离式II化合物。
步骤a)中使用的三氟甲磺酰化试剂优选为三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐，更优选为三氟甲磺酸酐。
步骤a)中使用的碱优选为选自二异丙基甲胺、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、咪唑和吡啶的有机碱，优选为吡啶。
步骤a)的反应任选地在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂选自卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、四氯甲烷或其混合物；优选二氯甲烷。
由此获得的式IV化合物可以通过诸如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合的方法分离，随后任选地用溶剂或溶剂混合物进行洗涤或任选地在溶剂或其混合物中纯化。用于分离/洗涤/纯化的溶剂可以选自水、烃溶剂如己烷；酮溶剂如丙酮或其混合物。优选地，式IV化合物直接转化为式II化合物。
步骤b)中的极性非质子溶剂优选为选自酰胺溶剂、亚砜溶剂或其混合物。优选地，溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或其混合物；优选该反应在N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中进行。
如此获得的式II化合物可以通过如沉淀、冷却、过滤、离心或其组合之类的方法分离，然后任选用溶剂或溶剂混合物洗涤，或者可以进一步直接用于制备艾乐替尼或其药学上可接受的盐。
通过本发明的方法获得的式II化合物可以任选地进一步使用溶剂或溶剂混合物来纯化。用于纯化的溶剂可以选自水、酮溶剂如丙酮或其混合物。
通过本发明的方法获得的式II化合物，无论是否纯化，都可以任选地通过诸如真空干燥、加热干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界干燥或自然空气干燥的方法干燥。任何提及的方法也可以组合使用以确保除去未结合的溶剂。优选地，式II化合物通过真空干燥法干燥。如将认识到的，干燥时间将尤其取决于待干燥的材料的量以及所使用的特定干燥方法。通常，干燥时间为30分钟至20小时，优选2至14小时就足够了。方便地，干燥是在真空下并且任选地在惰性气氛下进行的，例如使温暖的惰性气体(诸如氮气)流流经或流动通过材料。
上述方法可以例如根据所处理的式III起始化合物或式IV化合物的量、溶剂或溶剂混合物的体积、处理的温度、冷却阶段和/或干燥条件而变化。
在第十二方面，本发明提供了药物组合物，其包含通过本发明的方法制备的艾乐替尼或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在第十三方面，本发明提供了药物组合物，其包含选自盐酸艾乐替尼晶型IV、晶型V、晶型VI或其混合物的盐酸艾乐替尼晶型，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在第十四方面，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的通过本发明的方法制备的艾乐替尼或其药学上可接受的盐。
在第十五方面，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的选自盐酸艾乐替尼晶型IV、晶型V、晶型VI或其混合物的盐酸艾乐替尼晶型。
在第十六方面，本发明提供了制备药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：将选自盐酸艾乐替尼晶型IV、晶型V、晶型VI或其混合物的艾乐替尼晶型与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合。
本发明的主要优点是以高产率获得艾乐替尼或其药学上可接受的盐。本发明采用较少数量的反应步骤，这显著提高了所得最终产物的产率。而且，本发明提供了合成艾乐替尼或其药学上可接受的盐的简单方法，从而导致高产率、高纯度并且避免了使用色谱纯化。另外，本发明提供了新的艾乐替尼游离碱晶型和新的盐酸艾乐替尼晶型。
仪器
XRPD：使用Bruker AXS D8高级粉末X射线衍射仪，CuKα辐射，波长
Figure BDA0002351960090000121
获得X射线衍射数据。
TGA：使用TGA Q500 V20，25-300℃的温度范围和10℃/min进行TGA测量。
实施例
通过以下实施例提供适用于制备根据本发明的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的详细实验参数，其意图是说明性的而非限制性的。
参考例1：艾乐替尼的制备(WO2010/143664,Bioorg.Med.Chem.,2012,20,1271-1280)
步骤I：9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯的制备
将9-溴-8-羟基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(2.0g)和吡啶(30.0ml)搅拌并冷却至0-5℃。将三氟甲磺酸酐(4.44g)加入到反应物料中，并在20-25℃下搅拌，然后用氯化铵水溶液(20％，100ml)淬灭。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取反应混合物。收集有机层，用氯化钠水溶液(20％，100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。在减压下从所得有机层蒸发溶剂，并通过柱色谱法纯化，得到2.05g(76.13％)的9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯。
步骤II：9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈的制备
向9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯(1.8g)的N-甲基-2-吡咯烷酮溶液(29.5ml)中加入4-(哌啶-4-基)吗啉(2.56g)，并将反应混合物在118-120℃下搅拌3小时。之后，将反应混合物冷却，并加入水(59ml)。过滤得到的反应混合物，用水洗涤，并在减压下干燥，得到1.17g(62.54％)的9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈。
步骤III：9-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈的制备
9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(1.0g)、三异丙基硅烷乙炔(0.51g)、碳酸铯(2.74g)、2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(X-phos)(0.26g)和双(乙腈)二氯化钯(II)(0.048g)的混合物于80℃在乙腈(37.5ml)中搅拌15小时。将反应混合物冷却，并加入乙酸乙酯(250ml)。所得反应混合物用氯化钠水溶液(10％，100ml)洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将得到的残余物进一步溶解在四氢呋喃(75ml)中。将四丁基氟化铵(2.81ml)加入到反应物料中并搅拌1小时。此后，加入乙酸乙酯(250ml)，并且有机层先后用水(50ml×6)和氯化钠水溶液(10％，50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物加入甲醇(37.5ml)中，并将反应混合物过滤。所得产物用正己烷(10ml×2)洗涤，在45-50℃下减压干燥12-14小时，得到0.625g(69.66％)的9-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈。
步骤IV：艾乐替尼的制备
向9-乙炔基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(0.6g)在甲醇(28ml):THF(42ml)的溶液中，加入Pd-C(0.36g)，并在氢化器(hydrogenator)中在氢气压力下搅拌3.5小时。通过硅藻土床(Celite bed)过滤反应混合物，并将滤液在40℃下减压浓缩。通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇)纯化所得物质，得到0.245g(40.49％)的艾乐替尼。
柱层析后得到的艾乐替尼的XRPD图谱如图1所示(晶型A)。
通过上述方法获得的艾乐替尼的总产率为13.43％。
实施例1：艾乐替尼的制备
步骤I：9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯的制备
在二氯甲烷(750毫升)中的9-溴-8-羟基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(50.0g)和吡啶(62.2g)的反应混合物冷却至0-5℃，并将三氟甲磺酸酐(111.0g)的二氯甲烷溶液(250ml)加入反应混合物中。此后，将反应混合物用5％氯化铵水溶液淬灭，分离各层，有机层经硫酸钠干燥，然后蒸发。将残余物溶于甲苯(200ml)中，搅拌并过滤。如此获得的固体用甲苯(2×50ml)洗涤，然后用正己烷(3×100ml)洗涤，并在真空下干燥，得到76.5g(100％)的9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯。
步骤II：9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈的制备
4-(哌啶-4-基)吗啉(89.5克)和9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯(60.0g)在二甲基乙酰胺(170毫升)的混合物在100-110℃下加热1.5至2小时。之后，将反应混合物冷却至60℃，并加入水(180ml)。将固体过滤，用水洗涤，并在40-45℃下减压干燥10-12小时，得到38.2g(63.66％)的9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈。
步骤III：艾乐替尼的制备
向9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(2.0g)的二甲基乙酰胺溶液(20ml)中，加入乙酸钯(0.08g)和三环己基膦(0.21g)。将反应混合物在环境温度下搅拌10-15分钟，然后添加二乙基锌(15％w/w的甲苯溶液，6.8ml)。将反应混合物在40-45℃下搅拌2-3小时，然后冷却至室温，之后用盐酸(0.7ml)和水(40ml)的混合物淬灭。将所得产物过滤并在50-55℃下干燥10-12小时。将如此获得的固体产物溶解于甲醇:二氯甲烷(1:3，40ml)中，用活性炭处理并通过硅藻土过滤。在大气压下蒸馏滤液，并冷却至0-5℃。将固体过滤，用预冷的(0-5℃)甲醇(5.0ml)洗涤，并在50-55℃下真空干燥10-12小时，得到1.45g(80.14％)的艾乐替尼。
通过本发明的方法获得的艾乐替尼的总产率为51％。
实施例2：9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈的制备
步骤I：9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯的制备
在0-10℃下，将9-溴-8-羟基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈(1kg)加入到二氯甲烷(14L)、吡啶(414.9g)和三氟甲磺酸酐(1480g)的混合物中。将反应混合物在25-30℃下搅拌2-3小时，并蒸发直至5-7体积。将己烷(30L)加入到所得反应混合物中并搅拌。过滤反应混合物，先后用己烷(5L)和水(20L)洗涤。将所得产物溶解在丙酮(12L)中，随后加入水(30L)，并在40-50℃下搅拌20-30分钟。之后，将反应混合物冷却至环境温度，过滤，用水洗涤并在真空下干燥，得到9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯。
步骤II：9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈的制备
将在N-甲基哌啶(3L)中的4-(哌啶-4-基)吗啉(3.57千克)加入9-溴-3-氰基-6,6-二甲基-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-8-基-三氟甲磺酸酯在N-甲基哌啶(5L)中的混合物中，在80-90℃下搅拌2-3小时。之后，将反应混合物冷却至50-60℃，并加入水(40L)。将固体过滤，用水和丙酮洗涤。将所得产物干燥1-2小时，得到1.1kg(78.6％)的9-溴-6,6-二甲基-8-(4-吗啉基哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-腈。
实施例3：艾乐替尼晶型B的制备
将艾乐替尼(1.7g)溶于甲醇:二氯甲烷(1:3，40ml)，用活性炭处理并通过硅藻土过滤。在大气压下蒸馏滤液，并冷却至0-5℃。将固体过滤，用预冷的(0-5℃)甲醇(5.0ml)洗涤，并在50-55℃下真空干燥10-12小时，得到1.45g艾乐替尼晶型B。
XRPD峰：8.565、10.604、12.616、14.035、21.659、22.751和23.402±0.2°2θ
实施例4：盐酸艾乐替尼(I型)的制备
方法A：在20-25℃下向艾乐替尼(700mg)在甲醇:二氯甲烷(1:3)(28ml)中的混合物中加入2N盐酸(1.4ml)并搅拌20-30分钟。在大气压下将二氯甲烷蒸发并将甲醇(0.7ml)加入到固体物质中。将反应物料冷却至0-5℃并搅拌30-40分钟，然后过滤并用预冷的(0-5℃)甲醇(5ml)洗涤。将所得产物在50-60℃下真空干燥12-15小时，以通过HPLC得到590mg纯度为99％的盐酸艾乐替尼。
方法B：在60-70℃下向艾乐替尼(600mg)在异丙醇(28ml)中的混合物中加入2N盐酸(1.2ml)，并搅拌30-40分钟。将反应物料冷却至0-10℃，并进一步搅拌30-40分钟，然后过滤并用预冷的(0-5℃)异丙醇(5ml)洗涤。将所得产物在50-60℃下真空干燥12-15小时，以通过HPLC得到510mg纯度为99％的盐酸艾乐替尼。
方法C：将艾乐替尼(700mg)、甲基乙基酮(7.0ml)、水(2.8ml)和乙酸(2.1ml)的混合物加热至60℃，并向所得混合物中加入2N盐酸(0.7ml)。将反应在60℃下搅拌30-35分钟，然后加入乙醇(17.5ml)。将所得混合物在20-25℃下搅拌30-40分钟，再在0-5℃下搅拌30分钟。将固体过滤，用预冷的(0-5℃)乙醇(2.0ml×2)洗涤，抽吸干燥1-2小时。将所得产物在50-60℃下真空干燥12-15小时，以通过HPLC得到590mg纯度为99％的盐酸艾乐替尼。
方法D：将艾乐替尼(1kg)、甲基乙基酮(10L)、水(4.8L)和乙酸(3.0L)的混合物加热至60℃，并将盐酸溶液(181.81ml在818.19ml水中)加入到所得混合物中。将反应在55-65℃下搅拌1至1.5小时，然后添加异丙醇(25L)。将所得混合物在环境温度下搅拌2-3小时，过滤，用异丙醇洗涤并抽吸干燥2-3小时。将得到的产物在60-65℃下真空干燥，得到850g盐酸艾乐替尼。
实施例5：盐酸艾乐替尼(晶型IV)的制备
在50-55℃下向艾乐替尼(700mg)在丙酮(28ml)中的混合物中加入2N盐酸(1.4ml)，并搅拌30-40分钟。将反应物料冷却至0-10℃，并进一步搅拌30-40分钟，然后过滤并用预冷的(0-5℃)丙酮(5ml)洗涤。将所得产物在50-60℃下真空干燥12-15小时，以通过HPLC得到620mg纯度为99％的盐酸艾乐替尼晶型IV。
XRPD峰：5.538、13.862、15.088、16.013、19.958、23.950和24.839±0.2°2θ
丙酮含量：2.67％
实施例6：盐酸艾乐替尼(晶型V)的制备
在70℃下向艾乐替尼(700mg)在乙酸乙酯(28ml)中的混合物中加入2N盐酸(2.1ml)，并搅拌30-40分钟。将反应物料冷却至环境温度，并进一步搅拌30-40分钟，然后过滤并用乙酸乙酯(10ml)洗涤。将所得产物在50-60℃下真空干燥12-15小时，以通过HPLC得到620mg纯度为99％的盐酸艾乐替尼晶型V。
XRPD峰：11.455、11.978、14.298、15.558、20.051、21.665、23.331和25.017±0.2°2θ
实施例7：盐酸艾乐替尼(晶型VI)的制备
在60-65℃下，向艾乐替尼(700mg)在乙腈(28ml)中的混合物中加入2N盐酸(1.4ml)，并搅拌30-40分钟。将反应物料冷却至0-10℃，并进一步搅拌30-40分钟，随后过滤并用预冷却的(0-5℃)乙腈(5ml)洗涤。将所得产物在50-60℃下真空干燥12-15小时，以通过HPLC得到590mg纯度为99％的盐酸艾乐替尼晶型VI。
XRPD峰：5.697、14.764、18.664、20.151、22.320和23.334±0.2°2θ

Claims (33)

1.制备式I的艾乐替尼或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0002351960080000011
其包含式II化合物与二乙基锌的反应，
Figure FDA0002351960080000012
其中X是卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应在催化剂的存在下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述反应在催化剂和配体的存在下进行。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述催化剂是钯(II)催化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述钯(II)催化剂选自乙酸钯(II)、[1,2-双(二苯基膦基乙烷)]二氯化钯(II)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，优选为乙酸钯(II)。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述配体是膦配体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中膦配体选自三环己基膦、三叔丁基膦、三苯基膦和2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯，优选为三环己基膦。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述反应在选自酰胺溶剂、亚砜溶剂、醚或其混合物的溶剂的存在下进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃或其混合物。
10.艾乐替尼晶型B，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约10.6和12.6±0.2°2θ处的峰。
11.根据权利要求10所述的艾乐替尼晶型B，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱还包含在约8.6、14.0、21.7、22.8和23.4±0.2°2θ处的峰。
12.制备根据权利要求10所述的艾乐替尼晶型B的方法，包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与选自醇、卤化溶剂或其混合物的溶剂接触；和
b)分离艾乐替尼晶型B。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或其混合物，优选为二氯甲烷与甲醇的混合物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，进一步包括将艾乐替尼转化为其药学上可接受的盐，优选盐酸艾乐替尼。
15.制备盐酸艾乐替尼的方法，包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与溶剂接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼。
16.根据权利要求15所述的方法，其中溶剂选自醇、酮、卤化溶剂、醚、酯、腈或其混合物。
17.根据权利要求15所述的方法，其中溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、二异丙基酮、甲基异丁酮、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈或其混合物，优选为异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、或二氯甲烷与甲醇的混合物。
18.根据权利要求15所述的方法，其中溶剂选自醇、卤化溶剂或其混合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所得的盐酸艾乐替尼是盐酸艾乐替尼I型。
20.盐酸艾乐替尼晶型IV，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约5.5、16.0和19.9±0.2°2θ处的峰。
21.根据权利要求20所述的盐酸艾乐替尼晶型IV，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱还包含在约13.9、15.1、23.9和24.8±0.2°2θ处的峰。
22.根据权利要求20所述的盐酸艾乐替尼晶型IV，其是盐酸艾乐替尼的丙酮溶剂化物。
23.根据权利要求22所述的盐酸艾乐替尼晶型IV，其包含约2.5至3.5重量％的丙酮。
24.制备根据权利要求20所述的盐酸艾乐替尼晶型IV的方法，包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与丙酮接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型IV。
25.盐酸艾乐替尼晶型V，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约14.3、20.0、21.7和25.0±0.2°2θ处的峰。
26.根据权利要求25所述的盐酸艾乐替尼晶型V，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱还包含在约11.5、12.0、15.6和23.3±0.2°2θ处的峰。
27.根据权利要求25所述的制备盐酸艾乐替尼晶型V的方法，其包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与乙酸乙酯接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型V。
28.盐酸艾乐替尼晶型VI，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在约5.7、14.8、20.1和22.3±0.2°2θ处的峰。
29.根据权利要求28所述的盐酸艾乐替尼晶型VI，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱还包含在约18.7和23.3±0.2°2θ处的峰。
30.制备根据权利要求28所述的盐酸艾乐替尼晶型VI的方法，其包括以下步骤：
a)使艾乐替尼与乙腈接触；
b)向步骤a)的反应混合物中加入盐酸；和
c)分离盐酸艾乐替尼晶型VI。
31.药物组合物，其包含根据权利要求20、25或28中任一项所述的盐酸艾乐替尼晶型和至少一种药学上可接受的赋形剂。
32.治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求20、25或28中任一项所述的盐酸艾乐替尼晶型。
33.制备药物组合物的方法，包括将根据权利要求20、25或28中任一项所述的盐酸艾乐替尼晶型与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
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