WO2015163447A1 - ４環性化合物の新規結晶 - Google Patents

４環性化合物の新規結晶 Download PDF

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田中　耕太
隆充 植戸
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    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystal of a tetracyclic compound or a salt or hydrate thereof.
  • Anaplastic Lymphoma Kinase is one of receptor tyrosine kinases belonging to the insulin receptor family (Non-patent Document 1, Non-patent Document 2).
  • ALK gene abnormalities have been reported to cause the generation of abnormal kinases fused to other genes.
  • cancer and cancer metastasis Non-patent Document 1, Patent Document 1,
  • depression depression
  • cognitive dysfunction Non-patent Document 2
  • an ALK inhibitor is provided. Provides effective therapeutic and preventive drugs for those diseases.
  • JP2009100783 (A) JP 2008-280352 A Japanese Patent No. 4588121 Japanese Patent No. 4918630 JP2012-126711
  • the compound represented by the formula (I) is known to have ALK inhibitory activity, but a new crystal that is pharmaceutically useful has been demanded.
  • crystals (1) to (5) are provided.
  • novel crystal according to the present invention may be useful for pharmaceutical purposes.
  • the type II crystal of monohydrochloride of the compound of formula (I) according to the present invention can be obtained by drying the type III crystal described below at about 40 ° C. under reduced pressure.
  • Type II crystals have a diffraction angle (2 ⁇ ) of 9.2 °, 10.2 °, 16.2 °, 20.5 ° and 21.6 ° in the powder X-ray diffraction pattern, more specifically, It has peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of 9.2 °, 10.2 °, 16.2 °, 17.5 °, 19.5 °, 20.5 °, 21.6 ° and 22.8 °. It is characterized by.
  • An example of the measurement result of the powder X-ray diffraction of the type II crystal is shown in FIG. 1, and an example of the peak in the powder X-ray diffraction pattern is shown in Table 1.
  • the type II crystal is a monohydrate.
  • the monohydrate is not particularly limited as long as it is a crystal that stably holds about 1 equivalent of water in an environment (temperature, relative humidity, etc.) in which a pharmaceutical is normally stored and used.
  • the monohydrochloride type III crystal of the compound of formula (I) according to the present invention is obtained by mixing a solution containing the compound of formula (I) with a mixture of ethanol and hydrochloric acid (1 equivalent or more of the compound of formula (I) It can be obtained by adding dropwise to a solution containing hydrochloric acid while keeping the temperature of the mixture at around 15 ° C.
  • Type III crystals have diffraction angles (2 ⁇ ) of 12.7 °, 14.3 °, 15.0 °, 18.5 ° and 25.7 ° in the powder X-ray diffraction pattern, more specifically 7 It has peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of .5 °, 12.7 °, 14.3 °, 15.0 °, 18.5 °, 20.3 °, 21.0 ° and 25.7 °.
  • An example of the powder X-ray diffraction measurement result of the type III crystal is shown in FIG. 2, and an example of the peak in the powder X-ray diffraction pattern is shown in Table 2.
  • analysis by powder X-ray diffraction can be performed according to a conventional method such as “powder X-ray diffraction measurement method” described in Japanese Pharmacopoeia (15th revision), for example.
  • Japanese Pharmacopoeia it is generally explained that the diffraction angle 2 ⁇ coincides within a range of ⁇ 0.2 degrees in the same crystal form. Therefore, the present invention includes not only crystals in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely matches but also crystals in which the diffraction angle of the peak matches with an error of about ⁇ 0.2 degrees.
  • the moisture content of the crystal can be measured by a conventional method, for example, a dynamic moisture adsorption temperature apparatus or the Karl Fischer method.
  • a dynamic moisture adsorption temperature apparatus An example of the measurement conditions of the dynamic moisture adsorption temperature apparatus is shown below: Dynamic moisture adsorption isotherm: DVS-1 (Surface Measurement Systems) Temperature: Constant temperature around 25 ° C.
  • Atmospheric gas Dry nitrogen Atmospheric gas flow rate: 200 sccm (mL / min) Minimum waiting time: 10 min Maximum waiting time: 1200 min
  • Analytical method coulometric titration method
  • KF analyzer Trace moisture analyzer Model KF-100 (Mitsubishi Chemical Corporation)
  • Anolyte Aquamicron AX (Mitsubishi Chemical)
  • Catholyte Aquamicron CXU (Mitsubishi Chemical).
  • the present inventors further identified a crystal of the compound of the above formula (II) (hereinafter referred to as “I-type crystal”) different from the II-type crystal and the III-type crystal.
  • I-type crystal a crystal of the compound of the above formula (II)
  • a solution containing the compound of formula (I) is transferred to a mixture of ethanol and hydrochloric acid (containing 1 molar equivalent or more of hydrochloric acid with respect to the compound of formula (I)), and the temperature of the mixture is about 35 ° C. It can be obtained by dripping while keeping.
  • Type I crystals are characterized by having peaks at diffraction angles (2 ⁇ ) of 8.4 °, 14.0 °, 16.7 °, 18.8 ° and 23.3 ° in the powder X-ray diffraction pattern. To do.
  • An example of the measurement result of the powder X-ray diffraction of the type I crystal is shown in FIG. 3, and an example of the peak in the powder X-ray
  • the compound represented by the formula (I) and its hydrochloride can be produced according to the methods described in Patent Documents 3 to 5, but are not limited thereto.
  • Example 3 9-ethyl-6,6-dimethyl-8- (4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl) -11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo [b] carbazole-3-carbonitrile
  • Type II crystal of monohydrochloride The type III crystal obtained in Example 2 was washed with ethanol (90 ml) and dried under reduced pressure at 40 ° C. for about 16 hours to give the type II crystal of monohydrochloride of the title compound.
  • This solution was added dropwise to a mixed solution (stirred at 15 ° C.) of ethanol (40 ml) and 2N hydrochloric acid (8.00 ml) while maintaining the mixed solution temperature at 15 ° C.
  • a mixed solvent of methyl ethyl ketone (8.00 ml), distilled water (2.80 ml), and acetic acid (2.40 ml) was added dropwise while keeping the temperature of the mixture at 15 ° C. Subsequently, the mixture was stirred at 15 ° C. The precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol (40 ml), and then dried under reduced pressure at 40 ° C. to give type II crystals of the monohydrochloride of the title compound (2.4805 g).
  • This solution was added dropwise to a mixed solution (stirred at 15 ° C.) of ethanol (40 ml) and 2N hydrochloric acid (8.00 ml) while maintaining the mixed solution temperature at 15 ° C.
  • a mixed solvent of methyl ethyl ketone (8.00 ml), distilled water (2.80 ml), and acetic acid (2.40 ml) was added dropwise while keeping the temperature of the mixture at 15 ° C. Subsequently, the mixture was stirred at 15 ° C. The precipitated solid was collected by filtration to obtain the monohydrochloride type III crystal (7.8435 g) of the title compound.
  • Measuring device X'Pert-Pro MPD (manufactured by PANalytical) Counter cathode: Cu Tube voltage: 45kV Tube current: 40 mA Step width: 0.02 Scanning axis: 2 ⁇ Sampling time per step: 43 seconds Scan range: 3-40 °
  • Test condition 1 (confirmation of crystal form transition of type II crystals under low humidity) Sample amount: Approximately 17mg Temperature: Constant temperature around 25 ° C. Atmospheric gas: Dry nitrogen Atmospheric gas flow rate: 200 sccm (mL / min) Mass change rate: 0.002 dm / dt (% / min) Relative humidity: The sample was placed under a relative humidity of 0% RH. Minimum waiting time: 10 min Maximum waiting time: 1200 min
  • Test condition 2 (Confirmation of crystal form transition of type II crystals under high humidity) Sample amount: about 16mg Temperature: Constant temperature around 25 ° C. Atmospheric gas: Dry nitrogen Atmospheric gas flow rate: 200 sccm (mL / min) Mass change rate: 0.002 dm / dt (% / min) Relative humidity: The sample was placed under a relative humidity of 70% RH. Minimum waiting time: 10 min Maximum waiting time: 1200 min
  • this crystal When this crystal was left in the air and powder X-ray diffraction was measured over time, it returned to the original type II crystal in the measurement after 4 hours. From this, it is considered that the type II crystal absorbs moisture in a high humidity environment (relative humidity of 65% RH or more) and becomes another crystal form having crystal water.
  • a high humidity environment relative humidity of 65% RH or more
  • Atmospheric gas Dry nitrogen Atmospheric gas flow rate: 200 sccm (mL / min) Minimum waiting time: 10 min Maximum waiting time: 1200 min Mass change rate: 0.002 dm / dt (% min), except for 5, 10, 15, 55, 60, 65% RH, 0.001 dm / dt (% min)
  • Relative humidity 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 90, 80, 70, 65, 60, 55, 50, 40, 30, 20, 15 , 10, 5, 0% RH in order. This was defined as 1 cycle and 3 cycles were performed.
  • the measurement results are shown in FIG.
  • the weight change rate (%) of the type II crystal is 3.7% in the range of 0% RH to 15% RH when the temperature environment is changed from 0% RH to 90% RH at around 25 ° C. , 0.05% in the range of 15% RH to 55% RH, 11% in the range of 55% RH to 65% RH, 0.04% in the range of 65% RH to 90% RH there were.
  • the molecular weight is 537.0928. From the molecular weight and mass change rate (%), it is considered that type II crystals are monohydrochloride monohydrate, dehydrated and transferred to monohydrochloride when stored in an atmosphere of 0% RH. In addition, it is considered that the type II crystal absorbs moisture in a high humidity environment with a humidity of 65% RH or more and is transferred to monohydrochloride tetrahydrate.

Abstract

本発明は、製薬上有用な新規結晶である９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリルのＩＩ型およびＩＩＩ型結晶に関する。

Description

４環性化合物の新規結晶
　本発明は、４環性化合物またはその塩もしくは水和物の新規な結晶に関する。
　Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ　Ｌｙｍｐｈｏｍａ　Ｋｉｎａｓｅ　（ＡＬＫ）　はインスリン受容体ファミリ－に属する受容体型チロシンキナーゼの一つである（非特許文献１、非特許文献２）。ＡＬＫの遺伝子異常は他の遺伝子と融合した異常キナーゼの生成を引き起こすことが報告されている。
　ＡＬＫの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移（非特許文献１、特許文献１、）、うつ、認知機能障害（非特許文献２）等が知られており、ＡＬＫ阻害剤の提供はそれらの疾患の有効な治療および予防薬を提供する。　
　ＡＬＫ阻害作用を有する化合物として、式（Ｉ）により表わされる化合物（化合物名：９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル）等が知られている（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　しかしながら、これまで、式（Ｉ）の結晶形態については報告されていなかった。
ＪＰ２００９１００７８３（Ａ） 特開２００８－２８０３５２号 特許４５８８１２１号 特許４９１８６３０号 特開２０１２－１２６７１１
Ｎａｔｕｒｅ、第４４８巻、第５６１－５６６頁、２００７年 Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３３巻、第６８５－７００頁、２００８年
　上述のとおり、式（Ｉ）で表わされる化合物はＡＬＫ阻害活性を有することが知られているが、製薬上有用足り得る新規結晶が求められていた。
　本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で表される化合物の新規結晶形（ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶）を見出した。
　すなわち、本発明の１つの側面によれば、以下の（１）～（５）の結晶が提供される。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２１．６°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（２）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．６°±０．２°、および２２．８°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する（１）に記載の結晶。
（３）１水和物結晶である、（１）または（２）に記載の結晶。
（４）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°および２５．７°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°および２５．７°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、（４）に記載の結晶。
　本発明に係る新規な結晶は、製薬上有用足り得る。
ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 ＩＩ型結晶の低湿度保管後の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 相対湿度７０％ＲＨで保管後のＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 相対湿度０％ＲＨから９０％ＲＨまで温度環境におけるＩＩ型結晶の重量変化率（％）測定結果のグラフである。
　本発明に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩のＩＩ型結晶は、後述するＩＩＩ型結晶を約４０℃で減圧乾燥することにより取得することができる。
　ＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°、１０．２°、１６．２°、２０．５°および２１．６°の回折角（２θ）に、より具体的には、９．２°、１０．２°、１６．２°、１７．５°、１９．５°、２０．５°、２１．６°および２２．８°の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図１に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本発明の１つの態様において、ＩＩ型結晶は１水和物である。ここで、１水和物とは、医薬品が通常保存・使用される環境下（温度、相対湿度など）で、安定して約１当量の水分を保持する結晶であれば特に限定されない。
　本発明に係る式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩のＩＩＩ型結晶は、式（Ｉ）の化合物を含む溶液を、エタノールおよび塩酸の混合液（式（Ｉ）の化合物に対し１当量以上の塩酸を含む）へ、混合液温度を１５℃付近に保ちながら滴下することにより取得することができる。
　ＩＩＩ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて１２．７°、１４．３°、１５．０°、１８．５°および２５．７°の回折角（２θ）に、より具体的には、７．５°、１２．７°、１４．３°、１５．０°、１８．５°、２０．３°、２１．０°および２５．７°の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図２に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　本発明において、粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、日本薬局方（第十五改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」などの常法に従って行うことができる。また、日本薬局方によれば、同一結晶形では通例、回折角２θは±０．２度の範囲内で一致すると説明されている。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角が±０．２度程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
　粉末Ｘ線回折分析の測定条件の一例を以下に示す：
　　測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ－Ｐｒｏ　ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
　　対陰極：Ｃｕ
　　管電圧：４５ｋＶ
　　管電流：４０ｍＡ
　　ステップ幅：０．０２
　　走査軸：２θ
　　ステップあたりのサンプリング時間：４３秒
　　走査範囲：３～４０°
　結晶の水分量は常法により、例えば動的水分吸着当温装置、カールフィッシャー法により測定することができる。
　動的水分吸着当温装置の測定条件の一例を以下に示す：
　　動的水分吸着等温装置：ＤＶＳ－１（Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）
　　温度：２５℃付近の一定温度
　　雰囲気ガス：乾燥窒素
　　雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
　　最小待ち時間：１０ｍｉｎ
　　最大待ち時間：１２００ｍｉｎ
 
　カールフィッシャー分析装置を用いた水分測定法の測定条件の一例を以下に示す：
　　分析法：電量滴定法、
　　ＫＦ分析装置：微量水分測定装置　型式ＫＦ－１００（三菱化学社製）
　　陽極液：アクアミクロンＡＸ（三菱化学製）
　　陰極液：アクアミクロンＣＸＵ（三菱化学製）。
　本発明者らは、さらに、ＩＩ型結晶およびＩＩＩ型結晶と異なる、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶（以下、Ｉ型結晶と称する）を特定した。Ｉ型結晶は、式（Ｉ）の化合物を含む溶液を、エタノールおよび塩酸の混合液（式（Ｉ）の化合物に対し１モル当量以上の塩酸を含む）へ、混合液温度を約３５℃以上に保ちながら滴下することにより取得することができる。Ｉ型結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．４°、１４．０°、１６．７°、１８．８°、２３．３°の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図３に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　式（Ｉ）で表わされる化合物及びその塩酸塩は特許文献３～５に記載の方法に従って製造することができるが、これに限定されるものではない。
　以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩ型結晶
　９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル４００ｇをメチルエチルケトン４．８Ｌ、酢酸１．４４Ｌおよび蒸留水１．６８Ｌの混合溶媒に室温にて溶解しこの溶液をエタノール１２Ｌおよび２Ｎ塩酸０．８Ｌの混合物中に６０℃で滴下した。析出した固体を濾取しエタノール２Ｌで洗浄乾燥し標題の化合物の一塩酸塩のＩ型結晶３５７ｇを得た。
［実施例２］
９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩＩＩ型結晶
　９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（９．００ｇ）をメチルエチルケトン（９０ｍｌ）、蒸留水（３１．５ｍｌ），および酢酸（２７．０ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。この溶液を、１５℃にて撹拌したエタノール（９０ｍｌ），および２Ｎ塩酸（１８．００ｍｌ）の混合液へ、混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。つづいて，メチルエチルケトン（１８．００ｍｌ）、蒸留水（６．３０ｍｌ），および酢酸（５．４０ｍｌ）の混合溶媒にて洗いこみをした後，１５℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し，標題の化合物の一塩酸塩のＩＩＩ型結晶を得た。
［実施例３］
９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶
　実施例２にて得られたＩＩＩ型結晶を，エタノール（９０ｍｌ）で洗浄した後に，４０℃で約１６時間減圧乾燥し、標題の化合物の一塩酸塩のＩＩ型結晶を得た。
［実施例４］
９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶
　９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（４．００ｇ）をメチルエチルケトン（４０ｍｌ）、蒸留水（１４ｍｌ），および酢酸（１２ｍｌ）の混合溶媒に加え，３５℃にて溶解した。この溶液を、エタノール（４０ｍｌ），および２Ｎ塩酸（８．００ｍｌ）の混合液（１５℃にて撹拌）へ、混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。この混合液に、さらにメチルエチルケトン（８．００ｍｌ）、蒸留水（２．８０ｍｌ），および酢酸（２．４０ｍｌ）の混合溶媒を，混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。つづいて，混合液を１５℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し，エタノール（４０ｍｌ）で洗浄した後に，４０℃で減圧乾燥し、標題の化合物の一塩酸塩のＩＩ型結晶（２．４８０５ｇ）を得た。
［実施例５］
９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩＩＩ型結晶
　９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（４．００ｇ）をメチルエチルケトン（４０ｍｌ）、蒸留水（１４ｍｌ），および酢酸（１２ｍｌ）の混合溶媒に加え，３５℃にて溶解した。この溶液を、エタノール（４０ｍｌ），および２Ｎ塩酸（８．００ｍｌ）の混合液（１５℃にて撹拌）へ、混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。メチルエチルケトン（８．００ｍｌ）、蒸留水（２．８０ｍｌ），および酢酸（２．４０ｍｌ）の混合溶媒を，混合液温度を１５℃に保ちながら滴下した。つづいて，混合液を１５℃にて攪拌した。析出した固体を濾取し，標題の化合物の一塩酸塩のＩＩＩ型結晶（７．８４３５ｇ）を得た。
［試験例１］粉末Ｘ線回折分析
　９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型結晶について粉末Ｘ線回折を以下の条件により測定した。ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶、Ｉ型結晶の測定結果を図１、２、３に示す。
　　測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ－Ｐｒｏ　ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
　　対陰極：Ｃｕ
　　管電圧：４５ｋＶ
　　管電流：４０ｍＡ
　　ステップ幅：０．０２
　　走査軸：２θ
　　ステップあたりのサンプリング時間：４３秒
　　走査範囲：３～４０°
［試験例２］ＩＩ型結晶の湿度による結晶形転移の確認
　９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶について湿度による結晶形転移の確認のために以下の湿度条件に試料を設置し、粉末Ｘ線回折を用いて結晶形の変化を確認した。
試験条件１（ＩＩ型結晶の低湿度下での結晶形の転移確認）
　　試料量：約１７ｍｇ
　　温度：２５℃付近の一定温度
　　雰囲気ガス：乾燥窒素
　　雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
　　質量変化率：０．００２ｄｍ／ｄｔ（％／ｍｉｎ）
　　相対湿度：０％ＲＨの相対湿度下に試料を設置した。
　　最小待ち時間：１０ｍｉｎ
　　最大待ち時間：１２００ｍｉｎ
試験条件２（ＩＩ型結晶の高湿度下での結晶形の転移確認）
　　試料量：約１６ｍｇ
　　温度：２５℃付近の一定温度
　　雰囲気ガス：乾燥窒素
　　雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
　　質量変化率：０．００２ｄｍ／ｄｔ（％／ｍｉｎ）
　　相対湿度：７０％ＲＨの相対湿度下に試料を設置した。
　　最小待ち時間：１０ｍｉｎ
　　最大待ち時間：１２００ｍｉｎ
　粉末Ｘ線回折の結果により、ＩＩ型結晶を低湿度下に保管すると別の結晶形へ転移することが明らかになった（図４）。空気中に放置すると１時間以内に、急速に元のＩＩ型結晶の結晶形へ戻った。このことから、ＩＩ型結晶は低湿度環境（相対湿度１５％ＲＨ以下）では脱水し、無水和物になる可能性が考えられる。また、ＩＩ型結晶は結晶水を持つことが明らかになった。
　ＩＩ型結晶を７０％ＲＨで保管したところ、ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンとは異なる粉末Ｘ線回折パターン（図５）を示したことから、ＩＩ型結晶を高湿度下に保管すると別の結晶形へ転移することが明らかとなった。この結晶を空気中に放置し、経時的に粉末Ｘ線回折を測定したところ、４時間後の測定では元のＩＩ型結晶へ戻った。このことから、ＩＩ型結晶は高湿度環境（相対湿度６５％ＲＨ以上）では吸湿し、結晶水を持つ別の結晶形になると考える。
［試験例３］ＩＩ型結晶の水分吸着等温線の測定
　９－エチル－６，６－ジメチル－８－（４－モルホリン－４－イル－ピペリジン－１－イル）－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル一塩酸塩のＩＩ型結晶（約５ｍｇ）について、動的水分吸着等温装置：ＤＶＳ－１（Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｍｅｓｕｒｅｍｅｎｔ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて水分吸着等温線を以下の条件で測定した。
試験条件
　　温度：２５℃付近の一定温度
　　雰囲気ガス：乾燥窒素
　　雰囲気ガスの流量：２００ｓｃｃｍ（ｍＬ／ｍｉｎ）
　　最小待ち時間：１０ｍｉｎ
　　最大待ち時間：１２００ｍｉｎ
　　質量変化率：０．００２ｄｍ／ｄｔ（％ｍｉｎ）、ただし、５，１０，１５，５５，６０，６５％ＲＨでは０．００１ｄｍ／ｄｔ（％ｍｉｎ）
　相対湿度：０，５，１０，１５，２０，３０，４０，５０，５５，６０，６５，７０，８０，９０，８０，７０，６５，６０，５５，５０，４０，３０，２０，１５，１０，５，０％ＲＨの順に相対湿度を変化させた。これを１サイクルとし３サイクル行った。測定結果を図６に示す。ＩＩ型結晶の重量変化率（％）は、２５℃付近において相対湿度０％ＲＨから９０％ＲＨまで温度環境を変化させたとき、相対湿度０％ＲＨから１５％ＲＨの範囲で３．７％、相対湿度１５％ＲＨから５５％ＲＨの範囲で０．０５％、相対湿度５５％ＲＨから６５％ＲＨの範囲で１１％、相対湿度６５％ＲＨから９０％ＲＨの範囲で０．０４％であった。
　ＩＩ型結晶を式（Ｉ）の化合物の１塩酸塩１水和物と仮定すると、分子量は５３７．０９２８となる。分子量及び質量変化率（％）から、ＩＩ型結晶は１塩酸塩１水和物であり、０％ＲＨ雰囲気下に保存すると脱水し１塩酸塩に転移すると考える。また、ＩＩ型結晶は、湿度６５％ＲＨ以上の高湿度環境では吸湿し、１塩酸塩４水和物に転移すると考える。

Claims (5)

  1. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、２０．５°±０．２°、および２１．６°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．２°±０．２°、１０．２°±０．２°、１６．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１９．５°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．６°±０．２°、および２２．８°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、請求項１に記載の結晶。
  3. １水和物結晶である請求項１または２に記載の結晶。
  4. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、および２５．７°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩の結晶。
  5. 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．５°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．３°±０．２°、１５．０°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．０°±０．２°、および２５．７±０．２°°の回折角（２θ）にピークを有する、請求項４に記載の結晶。
     
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