CZ2014708A3 - Soli Bedaquilinu - Google Patents
Soli Bedaquilinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014708A3 CZ2014708A3 CZ2014-708A CZ2014708A CZ2014708A3 CZ 2014708 A3 CZ2014708 A3 CZ 2014708A3 CZ 2014708 A CZ2014708 A CZ 2014708A CZ 2014708 A3 CZ2014708 A3 CZ 2014708A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bedaquilin
- common
- salt
- acid
- solid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 31
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 claims description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 229960001137 bedaquiline fumarate Drugs 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N bedaquiline fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JSCKALDLNJZIEH-UNCJQMLCSA-N BrC=1C=C2C=C(C(=NC2=CC1)OC)[C@H]([C@](CCN(C)C)(O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O Chemical compound BrC=1C=C2C=C(C(=NC2=CC1)OC)[C@H]([C@](CCN(C)C)(O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC=C1.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O JSCKALDLNJZIEH-UNCJQMLCSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- -1 salt bedaquiline fumarate Chemical class 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových pevných forem (1R,2S)-1-(6-brom-2-metoxy-3-chinolyl)-4-dimetylamino-2-(1-naftyl)-1-fenyl-butan-2-olu vzorce I, známého jako bedaquilin, a způsobů jejich přípravy. Způsob přípravy pevných forem solí bedaquilinu, spočívá ve smíchání (alfa S, beta R)-6-brom-alfa-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alfa-1-naftalenyl-beta-fenyl-3-chinolinethanolu s anorganickou kyselinou vybranou z kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné nebo organickou kyselinou vybranou z kyseliny vinné nebo kyseliny citronové, ve vhodném rozpouštědle.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem (lJ?,2S)-l-(6-Bromo-2-metoxy-3-chinolyl)-4dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-olu vzorec I,
známého jako bedaquilin, a způsobů jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky (1 R,2S)-1 -(6-Bromo-2-metoxy-3 -chinolyl)-4-dimetylamino-2-( 1 -nafty 1)-1 -fenyl-butan-2-ol, který je známý jako bedaquilin (CAS no. 843663-66-1) a patří do skupiny chinolinových derivátů, které lze použít jako mikrobiální inhibitory. Sůl bedaquilin fumarát (1:1) je vhodná k léčbě nebo prevenci rezistentních mikrobiálních infekcí, zejména mikrobiální infekci tuberkulózy.
Příprava této molekuly a její využití v léčbě mikrobiálních chorob je popsána v patentu (WO 2004/011436). Příprava soli bedaquilinu s kyselinou fůmarovou (1:1) (bedaquilin fůmarátu) a její farmaceutické kompozice jsou popsány v patentu (EP 2 086 940). Tato sůl může být připravena reakcí odpovídající volné báze s kyselinou fůmarovou v poměru (1:1) ve vhodném rozpouštědle jako je např. izopropylalkohol. Výsledná sůl je ze suspenze získána filtrací jako bílá pevná látka.
Bedaquilin fumarát existuje v jedné nesolvatované krystalické formě (Forma A). A dvou pseudopolymorfních formách B a C. Rozpustnost této soli ve vodě je velmi nízká a to při použití vodných roztoků o různém pH. Je zřejmé, že další pevné formy bedaguilinu jsou potřebné pro přípravu lékové formy s vyšší rozpustností a biodostupností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy pevných forem solí bedaquilinu, přičemž se smíchá (alfa S, beta R)-6-bromo-alfa-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alfa-l-naftalenyl-beta-fenyl-3-chinolinethanolu s anorganickou kyselinou vybranou z kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné nebo organickou kyselinou vybranou z kyseliny vinné nebo kyseliny citrónové, ve vhodném rozpouštědle.
Připravené nové pevné formy mají vhodné fyzikalne-chemicke vlastnosti pro použiti ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
Popis obrázků
Obrázek 1. RTG práškový záznam volné báze bedaquilinu
Obrázek 2. RTG práškový záznam bedaquilin fumarátu
Obrázek 3. 1H NMR bedaquilin fumarátu
Obrázek 4. DSC záznam bedaquilin fumarátu
Obrázek 5. IČ spektrum bedaquilin fumarátu
Obrázek 6. RTG práškový záznam bedaquilin sulfátu-krystalická forma
Obrázek 7. RTG práškový záznam bedaquilin sulfátu-amorfní forma
Obrázek 8. 'H NMR bedaquilin sulfátu
Obrázek 9. DSC záznam bedaquilin sulfátu
Obrázek 10. IČ spektrum bedaquilin sulfátu
Obrázek 11. RTG práškový záznam bedaquilin vinanu
Obrázek 12. ’H NMR bedaquilin vinanu
Obrázek 13. DSC záznam bedaquilin vinanu
Obrázek 14. IČ spektrum bedaquilin vinanu
Obrázek 15. RTG práškový záznam bedaquilin citrátu
Obrázek 16. *H NMR bedaquilin citrátu
Obrázek 17. DSC záznam bedaquilin citrátu
Obrázek 18. IČ spektrum bedaquilin citrátu
Obrázek 19. RTG práškový záznam bedaquilin fosfátu
Obrázek 20. ’H NMR bedaquilin fosfátu
Obrázek 21. DSC záznam bedaquilin fosfátu
Obrázek 22. IČ spektrum bedaquilin fosfátu
Podrobný popis vynálezu
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být směsi amorfní a krystalické tuhé fáze.
Tento vynález poskytuje několik solí bedaquilinu v tuhé fází a to buď krystalické, nebo amorfní nebo ve směsi amorfu a krystalu. V řešení je upřednostňován bedaquilin sulfát, který lze připravit jak v krystalickém, tak v amorfním tuhém skupenství.
Předmětem vynálezu je nová pevná forma bedaquilinu s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou nebo kyselinou citrónovou.
Nové pevné formy bedaquilinu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi amorfu a krystalu.
Tyto nové pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.
Připravené nové pevné formy bedaquilinu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.
Tyto nové pevné formy jsou vhodné k přípravě bedaquilinu o vysoké chemické a optické čistotě.
Příprava nových pevných forem bedaquilinu (vzorec I), je provedena reakcí báze bedaquilinu s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, vinnou kyselinou nebo citrónovou kyselinou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí - 30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Volná báze bedaquilinu byla příprava podle postupu uvedeného v patentu (WO 2006125769) a byla charakterizována pomocí RTG prášková difrakce (XRPD), Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), IČ spektroskopie, NMR spektroskopie, kdy tyto údaje nebyly dosud publikovány v literatuře.
Krystalická forma volné báze bedaquilinu je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky volné báze bedaquilinu podle tohoto vynálezu jsou: 8,1; 11,4; 16,1; 18,4; 22,3; 24,4 a 26,8° ± 0,2° 2-theta. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost d (Á)=0,l nm | Rel. Intenzita (%) |
| 4,99 | 17,705 | 13,4 |
| 7,01 | 12,609 | 8,2 |
| 8,19 | 10,789 | 85,4 |
| 9,85 | 8,970 | 11,6 |
| 10,60 | 8,341 | 32,0 |
| 10,87 | 8,131 | 44,4 |
| 11,41 | 7,750 | 100,0 |
| 11,79 | 7,501 | 46,2 |
| 12,65 | 6,991 | 10,9 |
| 13,23 | 6,686 | 39,7 |
| 13,92 | 6,359 | 24,9 |
| 14,93 | 5,929 | 9,9 |
| 15,43 | 5,736 | 16,8 |
| 16,07 | 5,510 | 48,3 |
| 16,92 | 5,236 | 9,1 |
| 17,37 | 5,101 | 19,9 |
| 17,94 | 4,942 | 53,2 |
| 18,35 | 4,830 | 56,5 |
| 18,70 | 4,742 | 41,7 |
| 19,62 | 4,521 | 26,6 |
| 20,05 | 4,425 | 40,7 |
| 20,68 | 4,292 | 26,9 |
| 21,15 | 4,197 | 40,9 |
| 21,71 | 4,091 | 12,9 |
| 22,29 | 3,986 | 51,5 |
| 22,78 | 3,901 | 14,3 |
| 23,23 | 3,826 | 35,3 |
| 23,49 | 3,784 | 9,7 |
| 24,39 | 3,647 | 52,3 |
| 24,91 | 3,572 | 12,5 |
| 25,29 | 3,519 | 10,8 |
| 25,69 | 3,465 | 21,0 |
| 26,13 | 3,408 | 9,5 |
| 26,86 | 3,316 | 34,3 |
| 27,30 | 3,264 | 17,9 |
| 28,20 | 3,162 | 11,8 |
| 28,88 | 3,089 | 18,2 |
| 30,00 | 2,976 | 13,4 |
| 31,01 | 2,881 | 7,2 |
| 32,38 | 2,763 | 6,6 |
| 34,36 | 2,608 | 7,7 |
| 36,87 | 2,436 | 4,7 |
Teplota tání volné báze bedaquilinu je v tomto případě 181 °C (DSC).
Krystalická forma bedaquilin fumarátu jehož příprava byla popsána v patentu (EP 2086940) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky volné báze bedaquilinu podle tohoto vynálezu jsou: 5,9; 10,3; 14,0; 16,8; 20,4 a 23,0° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Tabulka 2
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost d (Á)=0,l nm | Rel. Intenzita (%) |
| 5,92 | 14,928 | 60,1 |
| 10,26 | 8,618 | 27,9 |
| 11,84 | 7,470 | 24,4 |
| 11,96 | 7,391 | 27,5 |
| 12,45 | 7,102 | 6,8 |
| 13,11 | 6,748 | 21,3 |
| 14,01 | 6,315 | 40,0 |
| 14,62 | 6,055 | 11,1 |
| 16,78 | 5,279 | 20,2 |
| 18,02 | 4,918 | 11,1 |
| 18,79 | 4,720 | 14,0 |
| 19,20 | 4,618 | 9,3 |
| 19,90 | 4,459 | 15,5 |
| 20,38 | 4,355 | 28,8 |
| 20,72 | 4,284 | 13,4 |
| 21,40 | 4,148 | 29,5 |
| 23,04 | 3,858 | 100,0 |
| 23,77 | 3,740 | 6,3 |
| 24,16 | 3,681 | 4,5 |
| 24,75 | 3,594 | 10,8 |
| 25,57 | 3,481 | 10,7 |
| 26,72 | 3,334 | 6,3 |
| 27,14 | 3,283 | 8,3 |
| 27,87 | 3,198 | 4,2 |
| 28,51 | 3,129 | 6,5 |
| 29,60 | 3,016 | 5,2 |
| 34,28 | 2,614 | 6,3 |
*H NMR spektrum bedaquilin fumarátu je uvedeno na obrázku 3. Výsledný stechiometrický poměr odpovídá poměru (1:1).
DSC záznam bedaquilin fumarátu (obrázek 4) ukazuje majoritní endotermu s maximem 205 °C (DSC).
Infračervené spektrum bedaquilin fumarátu je uvedeno na obrázku 5.
Nové pevné formy podle tohoto vynálezu mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel. Mohou být krystalické, amorfní nebo mohou obsahovat krystalickou a amorfní fázi v různém poměru.
Charakteristické reflexe krystalické formy bedaquilin sulfátu jsou uvedeny v Tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky volné báze bedaquilinu podle tohoto vynálezu jsou: 7,7; 12,4; 15,8; 19,2; 20,2; 22,3 a 25,1° ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.
Tabulka 3
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost ď(Á) | Rel. Intenzita (%) |
| 4,40 | 20,049 | 9,1 |
| 5,80 | 15,222 | 17,6 |
| 7,72 | 11,449 | 32,9 |
| 10,20 | 8,669 | 13,4 |
| 11,76 | 7,520 | 35,9 |
| 12,40 | 7,133 | 95,8 |
| 13,46 | 6,573 | 23,4 |
| 13,77 | 6,426 | 41,0 |
| 15,77 | 5,615 | 53,7 |
| 16,15 | 5,485 | 28,5 |
| 16,62 | 5,329 | 29,2 |
| 16,99 | 5,213 | 14,8 |
| 17,55 | 5,049 | 14,9 |
| 17,98 | 4,928 | 11,8 |
| 18,30 | 4,844 | 21,8 |
| 19,24 | 4,610 | 100,0 |
| 20,24 | 4,383 | 64,4 |
| 20,81 | 4,266 | 21,9 |
| 21,11 | 4,204 | 17,9 |
| 21,53 | 4,124 | 37,3 |
| 22,28 | 3,986 | 42,9 |
| 22,63 | 3,927 | 22,1 |
| 22,96 | 3,871 | 16,5 |
| 23,47 | 3,787 | 18,4 |
| 23,95 | 3,713 | 26,0 |
| 24,63 | 3,612 | 18,5 |
| 25,08 | 3,548 | 42,9 |
| 26,16 | 3,404 | 27,7 |
| 26,58 | 3,351 | 34,5 |
| 27,02 | 3,298 | 11,1 |
| 28,02 | 3,182 | 14,0 |
| 29,27 | 3,049 | 8,0 |
| 29,88 | 2,988 | 7,2 |
| 30,82 | 2,899 | 17,4 |
| 31,19 | 2,865 | 7,3 |
| 37,70 | 2,384 | 8,3 |
Krystalická forma bedaquilin sulfátu může obsahovat rozpouštědla (včetně vody) v různém molámím poměru.
Na obrázku 8 je uveden příklad !H NMR spektra připraveného bedaquilin sulfátu.
DSC záznam bedaquilin sulfátu je uveden na obrázku 9. Podle tohoto příkladu je teplota tání bedaquilin sulfátu 188 °C.
Infračervené spektrum bedaquilin sulfátu je uvedeno na obrázku 10. Molámí poměr bedaquilinu : kyselině sírové může být v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 1:1,2:1 al:2.
RTG práškový záznam nové pevné formy bedaquilin vinami je uveden na obrázku 11. Tato sůl může obsahovat amorfní podíl.
Na obrázku 12 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného bedaquilin vinami. Molámí poměr bedaquilinu : kyselině vinné může být v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 1:1, 2:1 a 1:2.
DSC záznam bedaquilin vinanu je uveden na obrázku 13. Podle tohoto příkladu je teplota tání bedaquilin vinanu 103 °C.
Infračervené spektrum bedaquilin vinanu je uvedeno na obrázku 14.
RTG práškový záznam nové pevné formy bedaquilin citrátu je uveden na obrázku 15. Tato sůl může obsahovat amorfní podíl.
Na obrázku 16 je uveden příklad *Η NMR spektra připraveného bedaquilin citrátu. Molámí poměr bedaquilinu : kyselině citrónové může být v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 1:1, 2:1 a 1:2.
DSC záznam bedaquilin citrátu je uveden na obrázku 17. Podle tohoto příkladu je teplota tání bedaquilin vinanu 102 °C.
Infračervené spektrum bedaquilin citrátu je uvedeno na obrázku 18.
Charakteristické reflexe krystalické formy bedaquilin fosfátu jsou uvedeny v Tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 19. Tato sůl může obsahovat amorfní podíl.
Tabulka 4
| Pozice (°2 Theta) | Mezirovinná vzdálenost d (A)=0,l nm | Rel. Intenzita (%) |
| 5,99 | 14,743 | 9,4 |
| 7,10 | 12,435 | 12,5 |
| 12,27 | 7,209 | 91,3 |
| 12,73 | 6,951 | 79,7 |
| 14,15 | 6,256 | 32,0 |
| 14,53 | 6,090 | 31,7 |
| 15,94 | 5,554 | 8,0 |
| 17,76 | 4,990 | 14,3 |
| 18,38 | 4,824 | 10,2 |
| 19,17 | 4,626 | 6,8 |
| 20,10 | 4,413 | 21,6 |
| 21,97 | 4,043 | 53,3 |
| 22,71 | 3,912 | 100,0 |
| 24,12 | 3,686 | 50,8 |
Na obrázku 20 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného bedaquilin fosfátu.
DSC záznam bedaquilin fosfátuje uveden na obrázku 21. Podle tohoto příkladu je teplota tání bedaquilin vinanu 159 °C.
Infračervené spektrum bedaquilin fosfátu je uvedeno na obrázku 22. Molámí poměr bedaquilinu : kyselině fosforečné může být v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 1:1,2:1 a 1:2.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=0,1542 nm (1,542 A)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Infračervená spektroskopie
ATR (ZnSe - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600 až 4000 cm'1 a se spektrálním rozlišením 4,0 cm'1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC
6.2.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy bedaquilinu báze a fumarátu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla okolo 3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy ostatních nových pevných forem bedaquilinu byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4 až 5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
’HNMR
Pro strukturní charakterizaci byla použita *H NMR spektroskopie při 250 MHz od firmy Bruker Avance 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný D6-dimethylsulfoxid a měření probíhala při teplotě 303 K. Jako vnitřní reference s 0,00 ppm byl použit trimethylsilan (TMS).
Příklady
Příklad 1
Surový bedaquilin byl připraven podle postupu popsaného v patentu WO 2006/125769, příklad C. Výsledný produkt byl zfiltrován, promyt ethanolem a vysušen ve vakuové sušárně po dobu 16 hod. Výtěžek 28 %. Bod tání 181 °C (DSC). HPLC čistota 99,3 %. XRPD: obr. 1.
Příklad 2
Bedaquilin fumarát byl připraven podle postupu popsaného v patentu EP 2086940, Příklad A. Výtěžek 138,5 mg (45 %). Bod tání 205 °C (DSC). HPLC čistota 99,6 %. XRPD: obr. 2.
Příklad 3
Příprava krystalického bedaquilin sulfátu (1 R,2S)~ 1 -(6-Bromo-2-metoxy-3-chinolyl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol v množství 100 mg (0,18 mmol) byl suspendován ve 14 ml izopropylalkoholu. K této suspenzi bylo přidáno 18,4 mg (0,18 mmol) kyseliny sírové (96 %). Vzniklý roztok byl pozvolna zahuštěn částečným odpařením rozpouštědla (asi 7 ml) při laboratorní teplotě. Vyloučený krystalický produkt byl odfiltrován a vysušen při 30 až 40 °C. Výtěžek 39 mg (33 %). Bod tání 188 °C (DSC). XRPD: obr. 6.
Příklad 4
Příprava amorfního bedaquilin sulfátu (lÁ,2S)-l-(6-Bromo-2-metoxy-3-chinolyl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-ol v množství 100 mg (0,18 mmol) byl suspendován ve 14 ml izopropylalkoholu. K této suspenzi bylo přidáno 18,4 mg (0,18 mmol) kyseliny sírové (96 %). Za pozvolného odpařování rozpouštědla při laboratorní teplotě se vyloučil krystalický produkt, který byl odfiltrován a vysušen při 90 až 110 °C. Výtěžek 40 mg (34 %). XRPD: obr. 7.
Příklad 5
Příprava bedaquilin vinanu (1 R,2S)-1 -(6-Bromo-2-metoxy-3 -chinolyl)-4-dimetylamino-2-( 1 -nafty 1)-1 -fenyl-butan-2-ol v množství 100 mg (0,18 mmol) bylo suspendováno ve 4 ml acetonitrilu. K této suspenzi bylo přidáno 27 mg (0,18 mmol) kyseliny vinné. Za pozvolného odpařování rozpouštědla při laboratorní teplotě se vyloučila bílá pevná látka. Výtěžek 43 mg (34 %). Bod tání 103 °C (DSC). XRPD: obr. 10.
Příklad 6
Příprava bedaquilin citrátu (l/?,2S)-l-(6-Bromo-2-metoxy-3-chino lyl)-4-dimetylamino-2-(l-naftyl)-l-fenyl-butan-2-ol v množství 100 mg (0,18 mmol) bylo suspendováno v 8 ml izopropylalkoholu. K této suspenzi bylo přidáno 34,6 mg (0,18 mmol) kyseliny citrónové. Za pozvolného odpařování rozpouštědla při laboratorní teplotě se vyloučila bílá pevná látka. Výtěžek 50 mg (37 %). Bod tání 102 °C (DSC). XRPD: obr. 14.
Příklad 7
Příprava bedaquilin fosfátu (1 R,2S)~1 -(6-Bromo-2-metoxy-3 -chinolyl)-4-dimetylamino-2-( 1 -naftyl)-1 -fenyl-butan-2-ol v množství 100 mg (0,18 mmol) bylo rozpuštěno ve 20 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku bylo přidáno 20,8 mg (0,18 mmol) kyseliny fosforečné (85 %). Za pozvolného odpařování rozpouštědla při laboratorní teplotě se vyloučila bílá pevná látka. Výtěžek 40 mg (33 %). Bod tání 159 °C (DSC). XRPD: obr. 18.
Claims (25)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy pevných forem solí bedaquilinu, vyznačující se tím, že se smíchá (alfa S, beta R)-6-bromo-alfa-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-alfa-l-naftalenyl-beta-fenyl-3-chinolinethanolu s anorganickou kyselinou vybranou z kyseliny sírové nebo kyseliny fosforečné nebo organickou kyselinou vybranou z kyseliny vinné nebo kyseliny citrónové, ve vhodném rozpouštědle.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny obsahující izopropylalkohol, acetonitril nebo tetrahydrofuran.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že molámí poměr bedaquilinu a anorganické nebo organické kyseliny je v rozmezí 10 : 1 až 1 : 3, výhodně 1: 1,2: 1 nebo 1 :2
- 4. Sůl bedaquilinu s kyselinou sírovou v tuhém skupenství, získaná způsobem podle nároků 1 až 3.
- 5. Bedaquilin sulfát podle nároku 4 v krystalické formě, který vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,7; 12,4; 15,8; 19,2; 20,2; 22,3 a 25,1° ± 0,2° 2theta.
- 6. Bedaquilin sulfát podle nároku 4 v krystalické formě, který vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 188 °C.
- 7. Bedaquilin sulfát podle nároku 4 v krystalické formě, který je solvatován izopropylalkoholem.
- 8. Bedaquilin sulfát podle nároku 4 v amorfní formě.
- 9. Sůl bedaquilinu s kyselinou sírovou v tuhém skupenství.
- 10. Bedaquilin sulfát podle nároku 9 v krystalické formě, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,7; 12,4; 15,8; 19,2; 20,2; 22,3 a 25,1° ± 0,2° 2-theta
- 11. Bedaquilin sulfát podle nároku 9 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 188 °C.
- 12. Bedaquilin sulfát podle nároku 9 v krystalické formě, která je solvatovaná izopropylalkoholem.
- 13. Bedaquilin sulfát podle nároku 9 v amorfní formě.
- 14. Sůl bedaquilinu s kyselinou vinnou v tuhém skupenství, získaná způsobem podle nároků 1 až 3.
- 15. Sůl podle nároku 14, která vykazuje vDSC záznamu pík s maximem při teplotě 103 °C.
- 16. Sůl bedaquilinu s kyselinou vinnou v tuhém skupenství.
- 17. Sůl podle nároku 16, která vykazuje vDSC záznamu pík s maximem při teplotě 103 °C.
- 18. Sůl bedaquilinu s kyselinou citrónovou v tuhém skupenství, získaná způsobem podle nároků 1 až 3.
- 19. Sůl podle nároku 18 v amorfní formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 102 °C.
- 20. Sůl bedaquilinu s kyselinou citrónovou v tuhém skupenství.
- 21. Sůl podle nároku 20 v amorfní formě, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 102 °C.
- 22. Sůl bedaquilinu s kyselinou fosforečnou v tuhém skupenství, získaná způsobem podle nároků 1 až 3.
- 23. Sůl podle nároku 22, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 159 °C.
- 24. Sůl bedaquilinu s kyselinou fosforečnou v tuhém skupenství.
- 25. Sůl podle nároku 24, která vykazuje v DSC záznamu pík s maximem při teplotě 159 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-708A CZ2014708A3 (cs) | 2014-10-16 | 2014-10-16 | Soli Bedaquilinu |
| PCT/CZ2015/000116 WO2016058564A1 (en) | 2014-10-16 | 2015-10-02 | Salts of bedaquiline |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-708A CZ2014708A3 (cs) | 2014-10-16 | 2014-10-16 | Soli Bedaquilinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014708A3 true CZ2014708A3 (cs) | 2016-04-27 |
Family
ID=54364065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-708A CZ2014708A3 (cs) | 2014-10-16 | 2014-10-16 | Soli Bedaquilinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2014708A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016058564A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2015391A3 (cs) * | 2015-06-09 | 2016-12-21 | Zentiva, K.S. | Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou |
| US10196360B2 (en) * | 2015-10-20 | 2019-02-05 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal forms of bedaquiline fumarate and preparation methods therefor |
| CN106316943A (zh) * | 2016-07-27 | 2017-01-11 | 重庆华邦制药有限公司 | 富马酸贝达喹啉晶型化合物的精制方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20120190B1 (hr) | 2002-07-25 | 2017-06-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivati kvinolina i njihova upotreba kao inhibitora mikobakterija |
| ME01445B (me) | 2005-05-25 | 2013-12-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | PROCES ZA PRIPREMU (ALFA S, BETA R)-6-BROMO-ALFA-[2-(DIMETILAMINO)ETIL]-2-METOKSI-ALF A-l-NAFTALENIL-BETA-FENIL-3-KINOLINETANOLA |
| UA97813C2 (uk) | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу |
-
2014
- 2014-10-16 CZ CZ2014-708A patent/CZ2014708A3/cs unknown
-
2015
- 2015-10-02 WO PCT/CZ2015/000116 patent/WO2016058564A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016058564A1 (en) | 2016-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| JP2017530146A (ja) | Ｊａｋ阻害剤の硫酸水素塩の結晶形およびその製造方法 | |
| EP3256474B1 (en) | Ibrutinib sulphate salt | |
| CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
| CZ2015384A3 (cs) | Pevné formy Tenofovir alafenamidu | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| WO2015085972A1 (en) | NOVEL SALTS OF 3-(2-IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-[4-[(4-METHYL- 1-PIPERAZINYL)METHYL]-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE | |
| WO2018046028A1 (en) | Solid forms of eluxadoline | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2013943A3 (cs) | Krystalické formy vemurafenibu | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| US12098136B2 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| JP2016535045A (ja) | （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形 | |
| CZ2015391A3 (cs) | Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou | |
| CZ2019358A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| CZ2017125A3 (cs) | Pevné formy lesinuradu | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| CZ31193U1 (cs) | Pevné formy 3-(fenylsuIfonyI)-8-(piperazin· l-yl)chinolinu hydrochloridu | |
| CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru |