CZ2017125A3 - Pevné formy lesinuradu - Google Patents
Pevné formy lesinuradu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017125A3 CZ2017125A3 CZ2017-125A CZ2017125A CZ2017125A3 CZ 2017125 A3 CZ2017125 A3 CZ 2017125A3 CZ 2017125 A CZ2017125 A CZ 2017125A CZ 2017125 A3 CZ2017125 A3 CZ 2017125A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lesinurad
- solid form
- solvent
- ray powder
- free acid
- Prior art date
Links
Abstract
Řešení se týká pevných forem lesinuradu s organickou bází vybranou ze skupiny alkylaminů, kterými jsou trometamin, diethylamin, terc-butylamin, cyklohexylamin, dále pevné formy volné kyseliny lesinuradu a pevné amorfní formy volné kyseliny lesinuradu, a způsobů jejich přípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem 2-(5-brom-4-(l-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4L/-l,2,4-triazol-3ylthio)octové kyseliny vzorce 1 známé pod generickým názvem lesinurad.
Dosavadní stav techniky
Lesinurad je selektivním inhibitorem reabsorpce kyseliny močové, který inhibuje transportér kyseliny močové URAT1, a tak snižuje hladinu kyseliny močové v krvi. Používá se v kombinaci s některým z léčiv působících jako inhibitory xanthin oxidasy u pacientů, u kterých se nedosáhne uspokojivého stavu léčbou pomocí samotných inhibitorů xanthin oxidasy.
Léčivý přípravek obsahující lesinurad je v současné době schválen FDA (U. S. Food and Drug Administration) a je komerčně dostupný pod obchodním názvem Zurampic od firmy AstraZeneca. Tento přípravek obsahuje dávku 200 mg volné kyseliny v jedné tabletě a je určen ke koadministraci s inhibitory xanthin oxidasy (alopurinol nebo febuxostat). Schválená denní dávka je maximálně 200 mg po dobu jednoho měsíce.
Lesinurad byl poprvé popsán v patentové přihlášce WO 2006/026356. Alternativní syntéza této aktivní látky byla popsána ve WO 2012/092395 a WO 2014/008295. Podle přihlášek WO 2014/198241 a WO 2015/054960 lze k přípravě lesinuradu využít i některých jiných substrátů a alternativních způsobů bromace.
Lesinurad se může vyskytovat buď v podobě volné kyseliny nebo ve formě solí i kokrystalů. Pevné formy volné kyseliny lesinuradu, včetně polymorfů a solvátů, jsou popsány například v patentových přihláškách WO 2012/092395, WO 2015/075561 a WO 2015/095703.
Soli lesinuradu skovy, jmenovitě se sodíkem, draslíkem, hořčíkem, vápníkem, zinkem a hliníkem, jsou popsány například v patentových přihláškách WO 2015/075561, WO 2011/085009, US 2010/0056464, US 2010/0056465, WO 2009/070740, CN 104447589, CN 103755651 a WO 2012/050589.
• · · · • » · · • ·
Soli lesinuradu se silnými kyselinami, jmenovitě s kyselinou chlorovodíkovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, 1,2-ethandisulfonovou a 2-hydroxyethansulfonovou jsou popsány v patentové přihlášce CN 103755651.
Soli lesinuradu s vhodnými organickými kationty nebo neutrálními molekulami schopnými tvořit kokrystaly, jako je piperazin, D-glucitol, L-arginin, trichlormethan,
2-methyltetrahydrofuran a l,5-dihydro-4//-pyrazolo[3,4-ď]pyrimidin-4-on jsou popsány v patentových přihláškách WO 2015/075561, CN 103755651, WO 2012/050589, WO 2009/070740.
Farmaceuticky účinné látky mohou často existovat v různých krystalických formách, tzv. polymorfech, nebo mohou vytvářet hydráty, solváty případně soli nebo kokrystaly s jinými sloučeninami. Jednotlivé pevné fáze mají rozdílné uspořádání molekul, a tudíž rozdílné fyzikálně-chemické vlastnosti, jako je teplota tání, stabilita, rozpustnost nebo rychlost rozpouštění. Pro jejich vzájemné rozlišení je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody. S ohledem na odlišné vlastnosti jednotlivých pevných fází může příprava nových polymorfů, solvátů, hydrátů, kokrystalů nebo solí farmaceuticky účinných sloučenin vést k novým příležitostem, pokud jde o možnosti jejich syntézy, zpracovatelnost do lékové formy, biodostupnost, apod.
Dosud bylo popsáno několik pevných forem lesinuradu, jeho solí s kovy nebo jeho kokrystalů s dalšími komponentami. I přesto existuje v oboru zřejmá potřeba nových pevných forem lesinuradu, které budou mít optimální vlastnosti potřebné pro přípravu lékové formy zejména z hlediska termodynamické stability a biodostupnosti účinné látky. Předkládaný vynález představuje několik výhodných a průmyslově využitelných krystalických pevných forem lesinuradu ve formě dosud nepopsaných farmaceuticky akceptovatelných solí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou pevné formy lesinuradu s organickou bází. Tou je s výhodou alkylamin, zvláště pak trometamin, diethylamin, cyklohexylamin nebo terc-butylamin.
Termín alkylamin znamená v kontextu předkládaného vynálezu primární nebo sekundární amin vzorce
R^NH-R2, kde skupiny R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, lineární nebo rozvětvený C1-C6 alkyl nebo C1-C6 cykloalkyl, přičemž alkyl nebo cykloalkyl může být případně substituovaný hydroxyskupinou, za podmínky, že alespoň jedna ze skupin R1 a R2 není vodík.
• · ···· · · 9··· « ····
...... ·· .
··· · · · · a
..........
··* · · · · ·· ** * · · · <» ····
Ve výhodném provedení znamenají skupiny R1 a R2 nezávisle na sobě vodík nebo lineární nebo rozvětvený C1-C6 alkyl, který může být případně substituovaný hydroxyskupinou, za podmínky, že alespoň jedna ze skupin R1 a R2 není vodík. V nej výhodnějším provedení je alkylaminem trometamin, známý též jako tris(hydroxymethyl)aminomethan, nebo diethylamin.
Termín pevná forma lesinuradu s alkylaminem znamená v kontextu předkládaného vynálezu sůl nebo kokrystal lesinuradu s alkylaminem v pevné formě. Obě složky se mohou vyskytovat v prakticky libovolném molárním poměru, ve výhodném provedení jsou však upřednostňovány molární poměry 1:1.
Pevné formy lesinuradu s alkylaminy mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi krystalické a amorfní pevné formy. S výhodou jsou pevné formy lesinuradu v krystalické formě.
Připravené pevné formy lesinuradu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfísmus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje jak k jednotlivým krystalickým formám, tak k jejich směsím v libovolném poměru.
V jednom provedení vynálezu je lesinurad v pevné formě s trometaminem.
S výhodou vykazuje pevná forma lesinuradu s trometaminem alespoň jednu z následujících vlastností: a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 10,5;14,l; 17,4; 21,6; 23,9 a 25,7 ± 0,2° 2-theta, a/nebo b) pík v DSC záznamu při teplotě 169 °C (forma I).
V jiném výhodném provedení vykazuje pevná forma lesinuradu s trometaminem alespoň jednu z následujících vlastností a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 9,2; 10,3; 14,3; 17,2; 18,9; 22,8 a 24,1 ± 0,2° 2-theta, a/nebo b) pík v DSC záznamu při teplotě 177 °C (tzv. forma II).
V dalším provedení je lesinurad v pevné formě s diethylaminem.
S výhodou vykazuje pevná forma lesinuradu s diethylaminem alespoň jednu z následujících vlastností: a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,3; 10,1; 15,7; 21,7; 23,0 a 25,1 ± 0,2° 2-theta, a/nebo b) pík v DSC záznamu při teplotě 117 °C.
V dalším provedení je lesinurad v pevné formě s terc-butylaminem.
S výhodou vykazuje pevná forma lesinuradu s terc-butylaminem alespoň jednu z následujících vlastností: a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 10,1; 13,1; 17,8; 20,1; 22,4 a 25,8 ± 0,2° 2-theta, a/nebo b) pík v DSC záznamu při teplotě 157 °C.
V dalším provedení je lesinurad v pevné formě s cyklohexylaminem.
S výhodou vykazuje pevná forma lesinuradu s cyklohexylaminem alespoň jednu z následujících vlastností: a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 6,7; 9,8; 13,2; 17,2; 20,2 a 23,5 ± 0,2° 2-theta, a/nebo b) pík v DSC záznamu při teplotě 114 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy pevných forem lesinuradu s organickou bází, který obsahuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace lesinuradu a organické báze v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří alkoholy, ketony, estery, étery, amidy, nitrily, organické kyseliny, alifatické nebo aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi, a
b) odstranění rozpouštědla.
Ve výhodném provedení je rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily, voda nebo jejich směsi, zvláště výhodně aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, ethylmethylketon, voda nebo jejich směsi. V nej výhodnějším provedení je rozpouštědlem aceton nebo ethylmethylketon.
Roztok nebo suspenze lesinuradu se před odstraněním rozpouštědla s výhodou inkubuje po dobu 1 až 24 hodin, a to při teplotě od -30 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, výhodněji při teplotě 0 až 130 °C, ještě výhodněji při teplotě 20 až 85 °C a nejvýhodněji při teplotě 60 až 80 °C. Výsledná pevná forma je precipitována nebo krystalizována z rozpouštědla, které je s výhodou odstraněno filtrací, odstředěním nebo odpařením, a to buď volně nebo za zvýšené teploty, např. 40 až 80 °C, a/nebo za sníženého tlaku, např. 10 kPa (100 mbar).
Dalším předmětem vynálezu jsou nové farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné kyseliny lesinuradu. Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.
Termín pevná forma volné kyseliny lesinuradu znamená v kontextu předkládaného vynálezu krystalickou nebo amorfní formu lesinuradu ve formě volné kyseliny, případně její hydráty nebo solváty.
V jednom provedení vynálezu je pevnou formou volné kyseliny lesinuradu krystalická forma, která vykazuje alespoň jednu z následujících vlastností: a) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 11,5; 16,9; 19,9 a 26,8° ± 0,2 °2-theta, a/nebo b) diferenční skenovací kalorimetrická křivka s bodem tání při teplotě 76 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy uvedené krystalické formy volné kyseliny lesinuradu, který obsahuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace volné kyseliny lesinuradu v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří alifatické C1-C4 alkoholy a jejich směsi, a
b) krystalizace z rozpouštědla.
• · f · · · · · , y ·· ·* ·«· ·
Ve výhodném provedení vynálezu je rozpouštědlem methanol.
V dalším provedení vynálezu je pevnou formou volné kyseliny lesinuradu amorfní forma, která vykazuje alespoň jednu z následujících vlastností: a) charakteristické amorfní haló voblati 21,5 ± 0,5° 2-theta v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa, a/nebo b) diferenční skenovací kalorimetrická křivka s teplotou skelného přechodu Tg > 55 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy uvedené amorfní formy volné kyseliny lesinuradu, který obsahuje alespoň následující kroky:
a) rozpuštění nebo suspendace volné kyseliny lesinuradu v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, étery, estery, nitrily, voda nebo jejich směsi, s výhodou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, voda nebo jejich směs, a
b) rychlé odstranění rozpouštědla, např. sprej ovým sušením nebo odpařením na rotační vakuové odparce.
Ve výhodném provedení vynálezu je rozpouštědlem směs methanolu a tetrahydrofuranu, např. v poměru 3:1.
Popis obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje RTG práškový záznam krystalické formy volné kyseliny lesinuradu
Obr. 2 představuje RTG práškový záznam amorfní formy volné kyseliny lesinuradu
Obr. 3 představuje RTG práškový záznam krystalické formy lesinuradu s trometaminem (krystalická forma I)
Obr. 4 představuje RTG práškový záznam krystalické formy lesinuradu s tromethaminem (krystalická forma II)
Obr. 5 představuje RTG práškový záznam krystalické formy lesinuradu s diethylaminem
Obr. 6 představuje RTG práškový záznam krystalické formy lesinuradu s terc-butylaminem
Obr. 7 představuje RTG práškový záznam lesinuradu s cyklohexylaminem
Podrobný popis vynálezu
Volná kyselina lesinuradu se vyskytuje v několika krystalických formách, z nichž termodynamicky nej stabilnější formou je forma 2 (viz WO 2012/092395), která je pro své výhodné vlastnosti používána v komerčně dostupném léčivém přípravku (Zurampic).
• · · * · · · · ···· · ···· • · ··· · · · · » · · ··· · ·
Nevýhodou této pevné formy je její špatná rozpustnost, která brzdí uvolňování lesinuradu z lékové formy v těle pacienta, a tak snižuje jeho biologickou dostupnost.
Cílem vynálezu tedy bylo najít takové pevné formy lesinuradu, které by měly lepší fyzikálněchemické vlastnosti pro použití ve farmacii a při formulaci nových lékových forem. Překvapivě bylo zjištěno, že takové vlastnosti mají pevné formy lesinuradu s organickými bázemi ze skupiny alkylaminů, jako je zejména trometamin a dimethylamin. Jedná se o nehygroskopické formy, přípustné pro použití ve farmacii, které mohou být snadno připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi krystalické a amorfní pevné formy.
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej však nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilnější se snadněji získatelnou čistotou ale pomalejším rozpouštěním.
Pevné formy lesinuradu s alky laminy podle vynálezu umožňují připravit lesinurad v pevné krystalické formě s vyšší rozpustností a biologickou dostupností než v případě volné kyseliny lesinuradu. Zatímco rychlost rozpouštění krystalické formy 2 volné kyseliny lesinuradu, připravené podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/092395, činila 0,42 mg/min/cm2, rychlost rozpouštění lesinuradu s trometaminem měřena za identických podmínek činila 7,44 mg/min/cm2 a rychlost rozpouštění lesinuradu s diethylaminem činila 21,58 mg/min/cm2. Pevná forma lesinuradu s trometaminem byla tedy zhruba 17krát rozpustnější než krystalická forma 2 volné kyseliny lesinuradu. V případě soli s diethylaminem pak byl rozdíl v rozpustnosti dokonce takřka 50násobný.
Ačkoli vyšší rozpustnost je obvykle doprovázena nižší termodynamickou stabilitou, připravené pevné formy lesinuradu s alkylaminy podle vynálezu překvapivě vykazují srovnatelnou nebo dokonce mírně lepší termodynamickou stabilitu než volná kyselina lesinuradu. Teplota tání krystalické formy 2 volné kyseliny lesinuradu, připravené podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/092395, byla pomocí pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) stanovena na 172 °C. V případě jednotlivých pevných forem lesinuradu s trometaminem byla teplota tání stanovena stejným způsobem na 169 °C resp. 177 °C. Jedná se tedy o srovnatelné pevné formy z hlediska termodynamické stability.
Získané pevné formy mohou být použity ve farmaceutické kompozici nebo při izolaci lesinuradu z reakčních směsí ve vysokém výtěžku a při dosažení vysoké chemické čistoty.
Krystalická forma lesinuradu (připravená podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lesinuradu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,7; 11,5; 16,9; 19,9 a 26,8° ± 0,2 °26 theta. Další difrakční píky s použitím záření CuKa jsou: 9,6; 14,2; 23,1 and 24,3° ± 0,2 °2theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 1.
Tabulka 1
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
7,67 | 11,517 | 100,0 |
8,87 | 9,967 | 11,5 |
9,61 | 9,191 | 33,5 |
10,70 | 8,264 | 9,1 |
11,47 | 7,706 | 81,2 |
13,73 | 6,444 | 35,7 |
14,15 | 6,253 | 41,6 |
15,73 | 5,629 | 22,2 |
16,90 | 5,242 | 50,3 |
18,26 | 4,853 | 35,6 |
19,94 | 4,450 | 92,7 |
21,07 | 4,213 | 47,8 |
21,73 | 4,087 | 41,1 |
22,62 | 3,927 | 17,7 |
23,08 | 3,851 | 52,1 |
23,77 | 3,740 | 16,9 |
24,25 | 3,667 | 49,3 |
24,66 | 3,608 | 12,5 |
25,15 | 3,537 | 7,6 |
26,76 | 3,329 | 90,0 |
• · · ·
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
27,94 | 3,190 | 18,5 |
29,11 | 3,065 | 15,1 |
29,75 | 3,001 | 14,2 |
30,16 | 2,961 | 17,9 |
30,99 | 2,884 | 18,0 |
31,30 | 2,855 | 17,5 |
32,11 | 2,785 | 11,6 |
32,80 | 2,728 | 15,6 |
33,49 | 2,674 | 14,9 |
34,25 | 2,616 | 6,3 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy volné kyseliny lesinuradu 76 °C.
RTG práškový záznam amorfní pevné formy volné kyseliny lesinuradu (připravené podle příkladu 2) je uveden na Obr. 2. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní pevné formy volné kyseliny lesinuradu 55 °C.
Krystalická forma lesinuradu s trometaminem (forma I - připravená podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy I lesinuradu s trometaminem podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 10,5; 14,1; 17,4; 21,6; 23,9 a 25,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 3.
Tabulka 2
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
6,52 | 13,543 | 11,4 |
9,49 | 9,313 | 32,0 |
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost |Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
10,46 | 8,453 | 43,2 |
12,00 | 7,371 | 44,4 |
12,73 | 6,946 | 10,3 |
14,10 | 6,278 | 96,5 |
16,22 | 5,461 | 36,3 |
17,37 | 5,100 | 85,7 |
19,07 | 4,651 | 25,2 |
20,52 | 4,325 | 8,7 |
21,60 | 4,111 | 100,0 |
23,37 | 3,804 | 75,5 |
23,92 | 3,717 | 84,9 |
24,32 | 3,657 | 26,1 |
24,59 | 3,618 | 16,3 |
25,05 | 3,552 | 23,0 |
25,67 | 3,467 | 79,6 |
26,43 | 3,369 | 6,6 |
27,14 | 3,283 | 7,3 |
27,75 | 3,212 | 6,1 |
28,81 | 3,097 | 7,9 |
29,61 | 3,015 | 49,6 |
30,23 | 2,954 | 15,2 |
30,60 | 2,919 | 16,7 |
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
31,11 | 2,873 | 8,6 |
32,14 | 2,782 | 12,7 |
33,90 | 2,642 | 18,9 |
34,74 | 2,580 | 10,1 |
35,55 | 2,523 | 11,6 |
36,65 | 2,450 | 7,3 |
37,47 | 2,398 | 10,8 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lesinuradu s trometaminem (forma I) 169 °C.
Krystalická forma lesinuradu s trometaminem (forma II - připravená podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy II lesinuradu s trometaminem podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 9,2; 10,3; 14,3; 17,2; 18,9; 22,8 a 24,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 4.
Tabulka 3
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
9,24 | 9,567 | 54,1 |
10,30 | 8,578 | 100,0 |
10,92 | 8,093 | 16,2 |
12,08 | 7,322 | 34,9 |
13,55 | 6,529 | 15,8 |
14,32 | 6,181 | 56,8 |
15,28 | 5,793 | 19,0 |
• · · ·
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
16,01 | 5,531 | 17,8 |
16,75 | 5,289 | 23,2 |
17,23 | 5,142 | 68,5 |
18,58 | 4,772 | 39,9 |
18,87 | 4,698 | 47,5 |
19,24 | 4,609 | 11,4 |
19,87 | 4,465 | 7,3 |
20,75 | 4,276 | 15,7 |
21,29 | 4,170 | 36,0 |
21,90 | 4,055 | 27,5 |
22,80 | 3,897 | 61,9 |
23,27 | 3,820 | 13,5 |
24,08 | 3,693 | 56,3 |
24,39 | 3,646 | 20,0 |
24,70 | 3,602 | 30,6 |
25,19 | 3,532 | 20,3 |
26,68 | 3,338 | 14,8 |
27,46 | 3,246 | 24,4 |
28,55 | 3,124 | 24,9 |
28,83 | 3,095 | 29,5 |
30,14 | 2,963 | 20,0 |
30,66 | 2,914 | 9,4 |
• · • · · ·
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
31,18 | 2,866 | 9,6 |
32,66 | 2,740 | 5,6 |
34,88 | 2,570 | 8,7 |
37,83 | 2,376 | 8,0 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lesinuradu s trometaminem (forma II) 177 °C.
Krystalická forma lesinuradu s diethylaminem (připravená podle příkladu 5) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lesinuradu s diethylaminem podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,3; 10,1; 15,7; 21,7; 23,0 a 25,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 5.
Tabulka 4
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
7,33 | 12,046 | 86,5 |
9,56 | 9,244 | 48,2 |
10,06 | 8,786 | 57,4 |
10,71 | 8,253 | 52,8 |
11,88 | 7,443 | 11,2 |
12,48 | 7,089 | 10,5 |
13,49 | 6,558 | 14,0 |
14,16 | 6,250 | 5,6 |
14,75 | 6,001 | 7,6 |
15,70 | 5,640 | 100,0 |
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
16,97 | 5,221 | 10,3 |
17,22 | 5,146 | 15,3 |
17,89 | 4,953 | 20,4 |
18,07 | 4,907 | 19,0 |
20,94 | 4,239 | 34,9 |
21,69 | 4,095 | 61,5 |
23,03 | 3,858 | 56,9 |
23,92 | 3,717 | 18,4 |
25,13 | 3,541 | 67,9 |
25,52 | 3,488 | 31,2 |
26,76 | 3,329 | 36,5 |
27,04 | 3,295 | 26,1 |
28,02 | 3,182 | 8,5 |
28,68 | 3,110 | 6,9 |
29,45 | 3,031 | 15,7 |
30,21 | 2,956 | 10,5 |
31,56 | 2,833 | 16,7 |
34,13 | 2,625 | 6,5 |
34,75 | 2,580 | 6,3 |
35,20 | 2,548 | 7,7 |
37,55 | 2,393 | 9,9 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lesinuradu s diethylaminem 117 °C.
• * * * · · · · 3 * ·· ·· · ♦ » 4
Krystalická forma lesinuradu s terc-butylaminem (připravená podle příkladu 6) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lesinuradu s terc-butylaminem podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 10,1; 13,1; 17,8; 20,1; 22,4 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 6.
Tabulka 5
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
5,70 | 15,494 | 26,1 |
10,09 | 8,759 | 38,7 |
11,24 | 7,869 | 20,6 |
12,70 | 6,964 | 35,8 |
13,07 | 6,767 | 74,0 |
14,23 | 6,220 | 15,8 |
17,85 | 4,966 | 100,0 |
18,45 | 4,805 | 51,1 |
20,10 | 4,414 | 61,0 |
20,99 | 4,230 | 11,7 |
21,56 | 4,119 | 13,5 |
21,92 | 4,052 | 16,8 |
22,43 | 3,961 | 79,1 |
23,20 | 3,831 | 62,0 |
24,08 | 3,693 | 18,7 |
25,81 | 3,449 | 51,2 |
27,16 | 3,280 | 7,4 |
29,29 | 3,047 | 13,1 |
·
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [A]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
30,01 | 2,975 | 7,6 |
30,34 | 2,944 | 6,5 |
32,15 | 2,782 | 12,3 |
33,82 | 2,648 | 9,0 |
36,34 | 2,471 | 4,9 |
37,21 | 2,414 | 4,4 |
38,56 | 2,333 | 5,1 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lesinuradu s terc-butylaminem 157 °C.
Krystalická forma lesinuradu s cyklohexylaminem (připravená podle příkladu 7) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy lesinuradu s cyklohexylaminem podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,7; 9,8; 13,2; 17,2; 20,2 a 23,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na Obr. 7.
Tabulka 6
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
6,68 | 13,229 | 92,0 |
9,77 | 9,045 | 27,2 |
10,31 | 8,575 | 4,7 |
11,29 | 7,828 | 18,3 |
13,20 | 6,702 | 50,3 |
14,62 | 6,052 | 10,8 |
16,37 | 5,410 | 10,1 |
• · • r
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
17,21 | 5,148 | 100,0 |
18,12 | 4,891 | 9,3 |
20,16 | 4,401 | 41,0 |
21,42 | 4,144 | 6,6 |
21,79 | 4,076 | 7,3 |
22,94 | 3,873 | 20,1 |
23,52 | 3,780 | 58,5 |
24,83 | 3,583 | 12,0 |
25,31 | 3,516 | 6,4 |
26,40 | 3,373 | 8,0 |
26,83 | 3,321 | 11,4 |
27,17 | 3,279 | 7,2 |
28,15 | 3,167 | 12,6 |
28,64 | 3,115 | 9,7 |
29,75 | 3,000 | 3,8 |
30,28 | 2,949 | 4,7 |
30,76 | 2,905 | 3,6 |
31,06 | 2,877 | 3,0 |
31,68 | 2,822 | 6,7 |
32,18 | 2,780 | 4,0 |
36,15 | 2,483 | 5,4 |
37,97 | 2,368 | 5,7 |
·· · ·
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy lesinuradu s cyklohexylaminem 114 °C.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které popisují přípravu pevných forem lesinuradu, mají výhradně ilustrativní charakter a nejsou v žádném případě zamýšleny tak, aby rozsah vynálezu v jakémkoli ohledu omezovaly.
Experimentální Část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy pevných krystalických forem lesinuradu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5-3,0 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznam amorfní formy lesinuradu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Sprejové sušení
Odstranění rozpouštědla pomocí sprejové sušárny bylo provedeno za pomoci laboratorní sprejové sušárny BUCHI B290. Průtok nosného plynu 40 m3/hod., teplota na vstupu 120 °C, teplota na výstupu 95 °C, rychlost dávkování roztoku 6 %, aspirátor 95 %, teplota kondenzační smyčky 0 °C.
Stanovení rychlosti rozpouštění metodou pravé disoluce
Rychlost rozpouštění byla změřena na disolučním přístroji Sirius inForm. Disky pro pravou disoluci s povrchem dostupným k rozpouštění 0,071 cm2 (d — 0,3 cm) byly připraveny pomocí lisu Specac. Doba lisování byla 2x 2 minuty při lisovacím tlaku 100 kg. Disoluce byla
provedena v 40 ml roztoku o pH 6.8 (38ml 150mM NaCl + 2 ml 150mM NaCl, lOOmM CHsCOONa, lOOmM NaH^PC^), při konstantní rychlosti 100 ot/min (RPM). Vzorky byly odebrány v 5 sekundových intervalech a koncentrace rozpuštěného lesinuradu byla stanovena pomocí vestavěné UV/Vis spektrofotometrické sondy v rozsahu vlnových délek 230-400 nm.
Příklady provedení vynálezu
Referenční příklad 1
Krystalická forma 2 volné kyseliny lesinuradu byla připraven podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/092395. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání 172 °C.
Příklad 1
Příprava krystalické formy volné kyseliny lesinuradu
0,999 g volné kyseliny lesinuradu, připravené podle referenčního příkladu 1, bylo rozpuštěno za refluxu pod zpětným chladičem ve 4 ml methanolu. Tento roztok byl zfiltrován přes PTFE filtr (velikost pórů 0,2 pm) na injekční stříkačce do vychlazené baňky 25 ml, která byla ponechána vychladit v ledové lázni. Vzniklá suspenze byla ponechána 30 min míchat v ledové lázni. Poté byl zbylý methanol odpařen na rotační vakuové odparce při 25 °C a tlaku
500 Pa. Pevný podíl byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40 °C a tlaku 10 000 Pa po dobu 8 hod.
RTG práškový záznam je uveden na Obr. 1. Teplota tání krystalické formy volné kyseliny lesinuradu stanovená podle DSC je 76 °C.
Rychlým ochlazením methanolického roztoku byla připravena krystalická forma lesinuradu. Tato pevná forma vykazuje nižší teplotou tání a tudíž také vyšší rozpustnost a biodostupnost, než známý termodynamicky nej stabilnější polymorf lesinuradu (forma 2). Připravený produkt lze dále použít pro přípravu pevné lékové formy a/nebo dalších pevných forem lesinuradu.
Příklad 2
Příprava amorfní pevné formy volné kyseliny lesinuradu g volné kyseliny lesinuradu, připravené podle referenčního příkladu 1, bylo rozpuštěno ve 200 ml směsi methanol: tetrahydrofuran 3:1. Rozpouštědlo bylo odpařeno pomocí sprejové sušárny BUCHI B290.
• · • · · ♦ • ♦ · • · · ·
RTG práškový záznam je uveden na Obr. 2. Teplota skelného přechodu amorfní pevné formy volné kyseliny lesinuradu stanovená podle DSC je 55 °C.
Přiklad 3
Krystalická forma lesinuradu s trometaminem (forma I)
6,3 g volné kyseliny lesinuradu, připravené podle referenčního příkladu 1, bylo rozpuštěno při 40 °C v ethylmethylketonu (40 ml) a k takto vzniklému roztoku byl přikapán trometamin (1,9 g) ve vodě (4 ml). Suspenze byla zahřívána po dobu 4 h na 40 °C a dále chlazena na 25 °C po dobu 4 h. Po odsátí a vysušení za vakua bylo získáno 6,6 g (80 %) produktu v krystalické podobě.
RTG práškový záznam je uveden na Obr. 3. Teplota tání krystalické formy lesinuradu s trometaminem (forma I) stanovená podle DSC je 169 °C. Poměr lesinuradu a trometaminu v krystalické formě I činil 1:1.
Připravená krystalická forma I byla podrobena testům z hlediska chemické a polymorfní stability. Po 3 měsících při 40 °C / 75% vlhkosti nejevila forma I žádné známky chemické degradace nebo přechodu na jinou polymorfní formu. Stejné výsledky byly získány i po 3 dnech při 80 °C.
Příklad 4
Krystalická forma lesinuradu s trometaminem (forma II)
250 mg volné kyseliny lesinuradu, připravené podle referenčního příkladu 1, bylo rozpuštěno ve 3 ml acetonu za refluxu pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku bylo přidáno 73 mg trometaminu a roztok byl za stálého míchaní ponechán ochladit na laboratorní teplotu. Rozpouštědlo bylo ponecháno volně odpařit a pevný podíl byl vysušen ve vakuové sušárně při 40 °C a tlaku 4 000 Pa po dobu 8 hod.
RTG práškový záznam je uveden na Obr. 4. Teplota tání krystalické formy lesinuradu s trometaminem (forma II) stanovená podle DSC je 177 °C. Poměr lesinuradu a trometaminu v krystalické formě II činil 1:1.
Příklad 5
Krystalická forma lesinuradu s diethylaminem
5,85 g volné kyseliny lesinuradu, připravené podle referenčního příkladu 1, bylo rozpuštěno v 50 ml acetonu při teplotě kolem 55 °C. K tomuto roztoku byl přidán diethylamin (1,5 ml) a směs byla ponechána míchat a pozvolna ochlazovat na laboratorní teplotu. Vzniklá suspenze byla ponechána míchat po dobu 1 hod. za laboratorní teploty. Pevný podíl byl oddělen filtrací, promyt acetonem a dále sušen ve vakuové sušárně při 60 °C a tlaku 10 000 Pa po dobu 8 hod.
RTG práškový záznam je uveden na Obr. 5. Teplota tání krystalické formy lesinuradu s diethylaminem stanovená podle DSC je 117 °C. Poměr lesinuradu a diethylaminu v krystalické formě činil 1:1.
Příklad 6
Krystalická forma lesinuradu s terc-butylaminem
0,5 g volné kyseliny lesinuradu, připravené podle referenčního příkladu 1, bylo rozpuštěno v acetonu (3 ml) při 25 °C. Po přidání terc-butylaminu (0,18 g) a kyseliny octové (0,18 g) vykrystaloval produkt, kterého bylo získáno 0,45 g.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 6. Teplota tání krystalické formy lesinuradu s tercbutylaminem stanovená podle DSC je 157 °C. Poměr lesinuradu a terc-butylaminu v krystalické formě činil 1:1.
Příklad 7
Krystalická forma lesinuradu s cyklohexylaminem
0,5 g volné kyseliny lesinuradu, připravené podle referenčního příkladu 1, bylo rozpuštěno v acetonu (5 ml) při 25 °C. Po přidání cyklohexylaminu (0,1 g) a kyseliny octové (0,2 g) vykrystaloval produkt, kterého bylo získáno 0,38 g.
RTG práškový záznam je uveden na obr. 7. Teplota tání krystalické formy lesinuradu s cyklohexylaminem stanovená podle DSC je 114 °C. Poměr lesinuradu a cyklohexylaminu v krystalické formě činil 1:1.
Příklad 8
Stanovení rychlosti rozpouštění
Z připravených pevných forem lesinuradu - volná kyselina forma 2 (referenční forma), trometaminová sůl forma I a diethylaminová sůl - byly za pomocí lisu vylisovány disky pro pravou disoluci. Disoluce byla provedena ve 40 ml roztoku o pH 6,8 (150mM NaCl, 5mM
CHjCOONa, 5mM NaH^PCU), při konstantní rychlosti 100 ot/min (RPM). Vzorky byly odebrány v 5sekundových intervalech a koncentrace rozpuštěného lesinuradu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru. Rychlost rozpuštění volné kyseliny lesinuradu (forma 2) činila 0,42 mg/min/cm2, rychlost rozpouštění lesinuradu s trometaminem (forma I) měřena za identických podmínek činila 7,44 mg/min/cm2, rychlost rozpouštění lesinuradu s diethylaminem činila 21,58 mg/min/cm .
Claims (19)
- Patentové nároky1. Pevná forma lesinuradu s organickou bází vybranou ze skupiny alkylaminů vzorceR'-NH-R2, kde R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě vodík, lineární nebo rozvětvený C1-C6 alkyl nebo C1-C6 cykloalkyl, přičemž alkyl nebo cykloalkyl může být případně substituovaný hydroxyskupinou, za podmínky, že alespoň jedna ze skupin R aR není vodík.
- 2. Pevná forma lesinuradu s organickou bází podle nároku 1, kde bází je trometamin.
- 3. Pevná forma lesinuradu s trometaminem podle nároku 2, vykazujícía) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 10,5; 14,1; 17,4; 21,6; 23,9 a 25,7 ± 0,2° 2-theta, a/nebob) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 169 °C.
- 4. Pevná forma lesinuradu s trometaminem podle nároku 2, vykazujícía) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 9,2; 10,3; 14,3; 17,2; 18,9; 22,8 a 24,1 ± 0,2° 2-theta, a/nebob) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 177 °C.
- 5. Pevná forma lesinuradu s organickou bází podle nároku 1, kde bází je diethylamin.
- 6. Pevná forma lesinuradu s diethylaminem podle nároku 5, vykazujícía) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,3; 10,1; 15,7; 21,7; 23,0 a 25,1 ± 0,2° 2-theta, a/nebob) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 117 °C.
- 7. Pevná forma lesinuradu s organickou bází podle nároku 1, kde bází je terc-butylamin.
- 8. Pevná forma lesinuradu s terc-butylaminem podle nároku 7, vykazujícía) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 10,1; 13,1; 17,8; 20,1; 22,4 a 25,8 ± 0,2° 2-theta, a/nebob) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 157 °C.
- 9. Pevná forma lesinuradu s organickou bází podle nároku 1, kde bází je cyklohexylamin.• · · · ··· · · · · 4 • · · · · · * ♦ ♦ · · · · ·
- 10. Pevná forma lesinuradu s cyklohexylaminem podle nároku 9, vykazujícía) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 6,7; 9,8; 13,2; 17,2; 20,2 a 23,5 ± 0,2° 2-theta, a/nebob) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 114 °C.
- 11. Způsob přípravy pevné formy lesinuradu s organickou bází podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje krokya) rozpuštění nebo suspendaci lesinuradu a organické báze v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří alkoholy, ketony, estery, étery, amidy, nitrily, organické kyseliny, alifatické nebo aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi, ab) odstranění rozpouštědla.
- 12. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybrané ze skupiny, kterou tvoří alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily, voda nebo jejich směsi, s výhodou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, ethylmethylketon, voda nebo jejich směsi.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je aceton nebo ethylmethylketon.
- 14. Pevná forma volné kyseliny lesinuradu, vykazujícía) charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 11,5; 16,9; 19,9 a 26,8 ± 0,2° 2-theta, a/nebob) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s bodem tání při teplotě 76 °C.
- 15. Způsob přípravy pevné formy volné kyseliny lesinuradu podle nároku 14, vyznačující se tím, že obsahuje krokya) rozpuštění nebo suspendace volné kyseliny lesinuradu v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří alifatické C1-C4 alkoholy a jejich směsi, ab) krystalizace z rozpouštědla.
- 16. Způsob přípravy podle nároku 15, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je methanol.
- 17. Pevná amorfní forma volné kyseliny lesinuradu, vykazujícía) charakteristické amorfní haló voblati 21,5 ± 0,5° 2-theta v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa, a/nebob) diferenční skenovací kalorimetrickou křivku s teplotou skelného přechoduTg >55 °C.
- 18. Způsob přípravy pevné amorfní formy volné kyseliny lesinuradu podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje krokya) rozpuštění nebo suspendace volné kyseliny lesinuradu v rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, étery, estery, nitrily, voda nebo jejich směsi, s výhodou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi, ab) odstranění rozpouštědla sprej ovým sušením nebo odpařením na vakuové odparce.
- 19. Způsob přípravy podle nároku 18, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs methanolu a tetrahydrofuranu.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2017-125A CZ2017125A3 (cs) | 2017-03-07 | 2017-03-07 | Pevné formy lesinuradu |
EP18160097.4A EP3372592A1 (en) | 2017-03-07 | 2018-03-06 | Solid forms of lesinurad amine salts |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2017-125A CZ2017125A3 (cs) | 2017-03-07 | 2017-03-07 | Pevné formy lesinuradu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2017125A3 true CZ2017125A3 (cs) | 2018-09-19 |
Family
ID=63518988
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2017-125A CZ2017125A3 (cs) | 2017-03-07 | 2017-03-07 | Pevné formy lesinuradu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2017125A3 (cs) |
-
2017
- 2017-03-07 CZ CZ2017-125A patent/CZ2017125A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
JP5889275B2 (ja) | ラルテグラビル塩およびその結晶形 | |
US20090076272A1 (en) | Polymorphs of eszopiclone malate | |
RU2662805C2 (ru) | Соли дасатиниба в кристаллической форме | |
EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
CZ2015384A3 (cs) | Pevné formy Tenofovir alafenamidu | |
CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
JP7303821B2 (ja) | ピリミジニルアミノ-ピラゾール化合物の多形体及び固体形態、ならびに製造方法 | |
CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
CZ2017125A3 (cs) | Pevné formy lesinuradu | |
CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
CZ20165A3 (cs) | Způsoby přípravy amorfního apremilastu | |
CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
JP2016535045A (ja) | (2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の安定な多形 | |
CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
CZ27764U1 (cs) | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu | |
CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
US20220098206A1 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate |