CZ2016548A3 - Pevné formy eluxadolinu - Google Patents
Pevné formy eluxadolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016548A3 CZ2016548A3 CZ2016-548A CZ2016548A CZ2016548A3 CZ 2016548 A3 CZ2016548 A3 CZ 2016548A3 CZ 2016548 A CZ2016548 A CZ 2016548A CZ 2016548 A3 CZ2016548 A3 CZ 2016548A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- eluxadoline
- acid
- salt
- ray powder
- differential scanning
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem 5-({[(2S)-2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-
- dimethylfenyl)propanoyl] [(15)-1 -(4-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)ethyl]amino} methyl)-2-
- methoxybenzoové kyseliny vzorce I, známé jako eluxadolin, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.
Dosavadní stav techniky
Eluxadolin (CAS RN 864821-90-9) je agonista μ- a κ-opioidních receptorů a antagonista δ-opioidních receptorů, který působí lokálně v enterickém nervovém systému a je určen k léčbě průjmu a bolesti břicha u jedinců se syndromem dráždivého tračníku s dominujícími průjmy (IBS-D).
Příprava eluxadolinu a jeho izolace ve formě soli eluxadolinu dihydrochloridu byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2005/090315 v příkladu 9. V patentové přihlášce WO 2009/009480 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace dvou krystalických zwitteriontů eluxadolinu (forma a a forma β).
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy a hydráty/solváty případně soli nebo kokrystaly mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů, hydrátů, kokrystalů nebo solí) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů, solí) eluxadolinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy eluxadolinu vzorce I a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy eluxadolinu vzorce I jsou připravovány krystalizací volné báze eluxadolinu ve vhodném rozpouštědle nebo reakcí volné báze eluxadolinu s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
Připravené pevné formy mají vhodné fýzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
Předmětem vynálezu je krystalická forma volné báze eluxadolinu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,7; 11,4; 14,8; 19,2 a 21,7 ± 0,2 °2-theta. V některých provedeních krystalická forma volné báze eluxadolinu vykazuje další reflexe v RTG práškovém záznamu: 78,1; 13,4; 17,2 a 20,3 ± 0,2 °2-theta. V některých provedeních je krystalická forma volné báze eluxadolinu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 157 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy volné báze eluxadolinu, při němž je eluxadolin suspendován v tetrahydrofuranu za zvýšené teploty v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla po dobu alespoň 14 dnů.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou v pevné formě, přičemž kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina benzoová, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina fosforečná a kyselina vinná.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou benzoovou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 12,8; 19,0;
21,4 a 25,9 ± 0,2 °2-theta. V některých provedeních sůl eluxadolinu s kyselinou benzoovou • · ···· ·· ·· ·· ····· · • · · · · · · • · 9 · · · ·· · ·· ·· * vykazuje další reflexe v RTG práškovém záznamu: 11,2; 15,2; 17,9 a 24,2 ± 0,2 °2-theta
V některých provedeních je sůl eluxadolinu s kyselinou benzoovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 137 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou sírovou, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo. V některých provedeních je sůl eluxadolinu s kyselinou sírovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 202 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou bromovodíkovou, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.
V některých provedeních je sůl eluxadolinu s kyselinou bromovodíkovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 181 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou methansulfonová, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo. V některých provedeních je sůl eluxadolinu s kyselinou methansulfonovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 167 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou benzensulfonovou, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.
V některých provedeních je sůl eluxadolinu s kyselinou benzensulfonovou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 161 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou fosforečnou, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo. V některých provedeních je sůl eluxadolinu s kyselinou fosforečnou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 143 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s kyselinou vinnou, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo. V některých provedeních je sůl eluxadolinu s kyselinou vinnou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 134 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli eluxadolinu s kyselinou, při němž je volná báze eluxadolinu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny benzoové, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny fosforečné a kyseliny vinné. Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsí, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.
Dalším předmětem vynálezu je sůl eluxadolinu s močovinou v pevné formě. V některých provedeních sůl eluxadolinu s močovinou vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 13,1 a 21,4 ± 0,2 °2-theta. V některých provedeních sůl eluxadolinu s močovinou vykazuje další reflexe v RTG práškovém záznamu: 10,1; 15,9; 22,1 and 24,8 ± 0,2 °2-theta. V některých provedeních je sůl eluxadolinu s močovinou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 129 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy soli eluxadolinu s močovinou, při němž je volná báze eluxadolinu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána močovina. Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsí, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.
Dalším předmětem vynálezu je použití pevné formy eluxadolinu podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pevnou formu eluxadolinu podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy eluxadolinu
Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy eluxadolinu s kyselinou benzoovou
Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické formy eluxadolinu s močovinou
Obrázek 4: RTG práškový záznam eluxadolinu s kyselinou sírovou ·· ···· ·· ·· *· · • · · ♦··· ··♦ « · · ····· ··· • 4 4 ·· ······· • •9 ·· ···
4 4 4 ·· « * ·* *
Obrázek 5: RTG práškový záznam eluxadolinu s kyselinou bromovodíkovou
Obrázek 6: RTG práškový záznam eluxadolinu s kyselinou methansulfonovou
Obrázek 7: RTG práškový záznam eluxadolinu s kyselinou benzensulfonovou
Obrázek 8: RTG práškový záznam eluxadolinu s kyselinou fosforečnou
Obrázek 9: RTG práškový záznam eluxadolinu s kyselinou vinnou
Podrobný popis vynálezu
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští.
Předložený vynález poskytuje několik pevných forem eluxadolinu v krystalické nebo amorfní formě včetně solí eluxadolinu. Získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání a tudíž vyšší rozpustnost a biodostupnost než v případě známých krystalických forem eluxadolinu.
Předmětem vynálezu jsou pevné formy eluxadolinu připravené z organických rozpouštědel nebo jejich směsí s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou benzoovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou vinnou a močovinou v různém molárním poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1.
Pevné formy eluxadolinu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě, amorfní formě nebo ve směsi krystalické a amorfní pevné formy.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma volné báze eluxadolinu připravená krystalizací amorfního eluxadolinu z tetrahydrofuranu.
Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.
Připravené pevné formy eluxadolinu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfísmus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z • ·
• · · • · !
• · <* tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.
Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě eluxadolinu o vysoké chemické čistotě.
Příprava pevných forem eluxadolinu (I) podle předloženého vynálezu je provedena reakcí eluxadolinu s kyselinou sírovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou benzoovou a s močovinou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily, voda nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Eluxadolin byl připraven podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2009/009480. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického zwitteriontu eluxadolinu (forma a) 191 °C. Dlouhodobým mícháním amorfního eluxadolinu v suspenzi byl připraven krystalický eluxadolin s teplotou tání podle DSC 157 °C. Krystalická sůl eluxadolinu s kyselinou benzoovou a nová krystalická fáze eluxadolinu podle předloženého vynálezu se vyznačují nižší teplotou tání než termodynamicky nej stabilnější zwitteriont eluxadolinu (forma a). Krystalická forma eluxadolinu s močovinou podle předloženého vynálezu se rovněž vyznačuje nižší teplotou tání než termodynamicky nej stabilnější zwitteriont eluxadolinu (forma a). Pomocí rychlého odpaření rozpouštědla z roztoku acetonu eluxadolinu byl získán amorfní eluxadolin, který se podle DSC vyznačuje teplotou skelného přechodu 166 °C. Amorfní soli eluxadolinu s kyselinou bromovodíkovou a amorfní sůl eluxadolinu s kyselinou sírovou podle předloženého vynálezu se vyznačují vyšší teplotou skelného přechodu a tedy vyšší stabilitou než v případě amorfu připraveného rychlým odpařením roztoku eluxadolinu z acetonu. Amorfní soli eluxadolinu s kyselinou vinnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou fosforečnou a kyselinou benzensulfonovou podle předloženého vynálezu se vyznačují nižší teplotou skelného přechodu než v případě amorfu připraveného rychlým odpařením roztoku eluxadolinu z acetonu.
• · • · · · · · · ' • · · · · · · a · · · · ····· • 4 f · · · • · 9 · · · · ’
Krystalická forma eluxadolinu (připravená podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy eluxadolinu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,7; 11,4; 14,8; 19,2 a 21,7 ± 0,2 °2-theta. Další difrakční píky s použitím záření CuKa jsou: 8,1; 13,4; 17,2 a 20,3 ± 0,2 °2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
6,65 | 13,283 | 100,0 |
7,86 | 11,244 | 21,6 |
8,14 | 10,856 | 64,3 |
9,43 | 9,375 | 14,1 |
10,39 | 8,509 | 19,1 |
11,44 | 7,729 | 32,2 |
11,91 | 7,427 | 17,7 |
13,43 | 6,590 | 29,3 |
14,12 | 6,268 | 21,9 |
14,45 | 6,126 | 21,3 |
14,84 | 5,963 | 33,3 |
15,87 | 5,580 | 13,7 |
16,20 | 5,467 | 13,6 |
17,26 | 5,135 | 20,0 |
18,50 | 4,792 | 12,1 |
19,22 | 4,614 | 31,6 |
20,31 | 4,369 | 16,9 |
21,72 | 4,088 | 23,6 |
22,28 | 3,987 | 9,2 |
22,93 | 3,875 | 11,8 |
23,88 | 3,723 | 19,2 |
24,56 | 3,621 | 5,3 |
25,20 | 3,532 | 11,3 |
25,89 | 3,438 | 7,2 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy eluxadolinu 157 °C.
Krystalická forma eluxadolinu s kyselinou benzoovou (připravená podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž
hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy eluxadolinu s kyselinou benzoovou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,3; 12,8; 19,0; 21,4 a 25,9 ± 0,2 °2-theta. Další difrakční píky s použitím záření CuKa jsou: 11,2; 15,2; 17,9 a 24,2 ± 0,2 °2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Tabulka 2
Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
6,32 | 13,972 | 92,3 |
7,11 | 12,431 | 9,0 |
8,04 | 10,983 | 10,7 |
8,85 | 9,982 | 41,5 |
9,90 | 8,923 | 6,7 |
10,58 | 8,355 | 13,2 |
11,19 | 7,898 | 52,1 |
11,72 | 7,546 | 19,9 |
12,84 | 6,889 | 100,0 |
14,15 | 6,255 | 8,1 |
14,59 | 6,066 | 18,3 |
15,18 | 5,833 | 45,2 |
15,82 | 5,597 | 24,5 |
16,29 | 5,439 | 20,0 |
17,09 | 5,184 | 3,8 |
17,87 | 4,959 | 42,4 |
19,04 | 4,658 | 40,5 |
19,80 | 4,480 | 27,2 |
20,16 | 4,401 | 26,0 |
21,45 | 4,140 | 39,9 |
22,85 | 3,889 | 24,5 |
24,20 | 3,674 | 33,8 |
25,90 | 3,437 | 48,1 |
26,63 | 3,345 | H,1 |
27,50 | 3,240 | 9,2 |
28,61 | 3,117 | 8,7 |
29,27 | 3,048 | 11,3 |
30,52 | 2,927 | 7,9 |
32,12 | 2,784 | 4,3 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy eluxadolinu s kyselinou benzoovou 137 °C.
• · ···· ·· · · • · · · · · · • · · · · · · w · · ·· ····· · « · · * • · · · · · ·
Krystalická forma eluxadolinu s močovinou (připravená podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy eluxadolinu s močovinou podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,3; 13,1 a 21,4 ± 0,2 °2-theta. Další difrakční píky s použitím záření CuKa jsou: 10,1; 15,9; 22,1 and 24,8 ± 0,2 °2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3,
Tabulka 3
Poloha [°2Th.J | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
6.30 | 14.010 | 100.0 |
6.84 | 12.915 | 27.7 |
7.28 | 12.133 | 16.0 |
8.92 | 9.903 | 9.8 |
10.12 | 8.738 | 14.5 |
10.92 | 8.098 | 14.5 |
11.48 | 7.702 | 10.4 |
12.04 | 7.345 | 10.5 |
13.05 | 6.780 | 25.5 |
14.62 | 6.053 | 5.2 |
15.20 | 5.825 | 11.8 |
15.88 | 5.576 | 14.8 |
18.14 | 4.887 | 8.5 |
18.79 | 4.718 | 8.8 |
19.33 | 4.588 | 11.6 |
21.36 | 4.156 | 14.6 |
22.13 | 4.013 | 12.9 |
22.90 | 3.881 | 12.8 |
24.81 | 3.585 | 14.1 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy eluxadolinu s močovinou 129 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy eluxadolinu s kyselinou sírovou (připravené podle příkladu 4) je uveden na obrázku 4. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou sírovou 202 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy eluxadolinu s kyselinou bromovodíkovou (připravené podle příkladu 5) je uveden na obrázku 5. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou bromo vodíkovou 181 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy eluxadolinu s kyselinou methansulfonovou (připravené podle příkladu 6) je uveden na obrázku 6. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou methansulfonovou 167 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy eluxadolinu s kyselinou benzensulfonovou (připravené podle příkladu 7) je uveden na obrázku 7. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou benzensulfonovou 161 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy eluxadolinu s kyselinou fosforečnou (připravené podle příkladu 8) je uveden na obrázku 8. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou fosforečnou 143 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy eluxadolinu s kyselinou vinnou (připravené podle příkladu 9) je uveden na obrázku 9. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou vinnou 134 °C.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem eluxadolinu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Pevné formy eluxadolinu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Kterákoli z pevných forem eluxadolinu podle předloženého vynálezu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být tabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylalkoholem nebo polyethylenglykolem.
• « · · · · · · · * · · ···· ·· • · « ·· · · · • · · · · ·· · · ·
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy pevných krystalických forem eluxadolinu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy amorfních forem eluxadolinu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)
Separace nečistot nových pevných forem eluxadolinu byla provedena na koloně Acquity UPLC BEH RP18 1,7 pm, 2.1 x 100 mm za použití gradientu mobilní fáze (viz tabulka 4), 1,32 g diammonium hydrogen fosfátu v 1000 ml vody (pH 6,5) při průtoku 0,4 ml/min a teplotě separace 40 °C. Objem nástřiku analyzovaného vzorku byl 0,4 pl. Eluxadolin a jeho nečistoty byly detekovány UV detekcí při 240 nm. Vyhodnocení bylo provedeno vnitřní normalizací ploch píků.
Tabulka 4: Gradient mobilní fáze
Čas (min) | A% | B% |
0,0 | 90 | 10 |
1,0 | 90 | 10 |
7,0 | 30 | 70 |
10,5 | 30 | 70 |
11,0 | 90 | 10 |
12,0 | 90 | 10 |
Příklady
Krystalický zwitteriont eluxadolinu (forma a) byl připraven podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2009/009480. Teplota tání podle DSC 191 °C. UHPLC čistota
98,9 %.
Amorfní eluxadolin byl získán pomocí rychlého odpaření rozpouštědla z roztoku eluxadolinu v acetonu. Teplotou skelného přechodu podle DSC 166 °C. UHPLC čistota 98,9 %.
Příklad 1
Příprava krystalického eluxadolinu
Amorfní forma 5-({ [(25)-2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl] [(10)-1 -(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
130 mg (2,25-10-4 mol) byla suspendována ve 25 ml tetrahydrofuranu. Tato suspenze byla míchána na magnetické míchačce při 35 °C po dobu 4 týdnů. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno. UHPLC čistota 98,8 %. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 157 °C.
Příklad 2
Sůl eluxadolinu s kyselinou benzoovou
Amorfní forma 5 -({[(25)-2-amino-3 -(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl] [(1S)-1 -(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
130 mg (2,25-10-4 mol) byla rozpuštěna ve 2 ml ethanolu za refluxu. K tomuto roztoku byl za stálého míchání přidán roztok, který byl připraven rozpuštěním 28,62 mg (2,37-10-4 mol) • · · · · * é · · · · ·· • ·· ······· • · « · ·· • · 4 · · · ** kyseliny benzoové (99%) v 1 ml ethanolu. Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno za pokojové teploty. UHPLC čistota 86,0 %. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 137 °C.
Příklad 3
Sůl ehixadolinu s močovinou
Amorfní forma 5-({[(2S)-2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl] [(1S)-1 -(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
150 mg (2,60-10‘4 mol) byla rozpuštěna ve 2,5 ml ethanolu za refluxu. K tomuto roztoku byl za stálého míchání přidán roztok, který byl připraven rozpuštěním 16,4 mg (2,73-10-4 mol) močoviny (98,7%) v 1 ml ethanolu. Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno za pokojové teploty. UHPLC čistota 98,7 %. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 129 °C.
Příklad 4
Sůl eluxadolinu s kyselinou sírovou
Amorfní forma 5-({[(25)-2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl][(10)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
140 mg (2,43-10-4 mol) byla suspendována v 10 ml acetonu za pokojové teploty. Ktéto suspenzi bylo za stálého míchání přidáno 13,87 μΐ (2,55-10-4 mol) kyseliny sírové (98,0%). Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno za pokojové teploty. UHPLC čistota 98,8 %. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou sírovou 202 °C.
Příklad 5
Sůl eluxadolinu s kyselinou bromovodíkovou
Amorfní forma 5-({[(2S)-2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl] [(15)-1-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
130 mg (2,25-10-4 mol) byla rozpuštěna v 2,5 ml ethanolu za refluxu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 26,78 μΐ (2,37-10-4 mol) kyseliny bromovodíkové (48,0%). Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno za pokojové • · teploty. UHPLC čistota 97,2 %. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou bromovodíkovou 181 °C.
Příklad 6
Sůl eluxadolinu s kyselinou methansulfonovou
Amorfní forma 5-({[(25)-2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl][(l>ý)-l-(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
145 mg (2,514 O’4 mol) byla suspendována v 10 ml acetonu za pokojové teploty. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 17,50 μΐ (2,64-10-4 mol) kyseliny methansulfonové (98,0%). Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno za pokojové teploty. UHPLC čistota 98,9 %. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou methansulfonovou 167 °C.
Příklad 7
Sůl eluxadolinu s kyselinou benzensulfonovou
Amorfní forma 5-({[(25)-2-amino-3-(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl] [(1S')-1 -(4- fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
142 mg (2,46-10-4 mol) byla suspendována v 10 ml acetonu za pokojové teploty. Ktéto suspenzi bylo za stálého míchání přidáno 43,54 mg (2,59-10-4 mol) kyseliny benzensulfonové (94,0%). Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno za pokojové teploty. UHPLC čistota 96,9 %. RTG práškový záznam na obr. 7. Teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou benzensulfonovou 161 °C.
Příklad 8
Sůl eluxadolinu s kyselinou fosforečnou
Amorfní forma 5 -({[(25J-2-amino-3 -(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoylj [(1S)-1 -(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
125 mg (2,17-10-4 mol) byla rozpuštěna v 2,5 ml ethanolu za refluxu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 15,44 μΐ (2,28-10-4 mol) kyseliny fosforečné (85,0%). Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo volně odpařeno za pokojové teploty. UHPLC čistota 98,9 %. RTG práškový záznam na obr. 8. Teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou fosforečnou 143 °C.
• · ♦ 9 • ·
Příklad 9
Sůl eluxadolinu s kyselinou vinnou
Amorfní forma 5-({[(2S')-2-amino-3 -(4-karbamoyl-2,6-dimethylfenyl)propanoyl] [(1S)-1 -(4-fenyl-lH-imidazol-2-yl)ethyl]amino}methyl)-2-methoxybenzoové kyseliny v množství
137 mg (2,38· 10'4 mol) byla rozpuštěna v 2,5 ml ethanolu za refluxu. K tomuto roztoku byl za stálého míchání přidán roztok kyseliny vinné, který byl přípraven rozpuštěním 37,82 mg (2,49-10'4 mol) kyseliny vinné (99,0%) v 1 ml ethanolu. Směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno za pokojové teploty. UHPLC čistota
98,8 %. RTG práškový záznam na obr. 9. Teplota skelného přechodu amorfní formy eluxadolinu s kyselinou vinnou 134 °C.
Claims (30)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma volné báze eluxadolinu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,7; 11,4; 14,8; 19,2 a 21,7 ± 0,2 °2--theta.
- 2. Krystalická forma volné báze eluxadolinu podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 78,1; 13,4; 17,2 a 20,3 ± 0,2 °2-theta.
- 3. Krystalická forma volné báze eluxadolinu podle nároků 1 a 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 157 °C.
- 4. Způsob přípravy krystalické formy volné báze eluxadolinu definované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že eluxadolin je suspendován v tetrahydrofuranu za zvýšené teploty v rozmezí od 25 °C do bodu varu rozpouštědla po dobu alespoň 14 dnů.
- 5. Sůl eluxadolinu s kyselinou v pevné formě vyznačující se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina benzoová, kyselina sírová, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina fosforečná a kyselina vinná.
- 6. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 5, přičemž kyselinou je kyselina benzoová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 12,8; 19,0; 21,4 a 25,9 ± 0,2 °2-theta.
- 7. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 6, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 11,2; 15,2; 17,9 a 24,2 ± 0,2 °2-theta.
- 8. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 6 a 7, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 137 °C.
- 9. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 5, přičemž kyselinou je kyselina sírová, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.
- 10. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 9, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 202 °C.
- 11. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 5, přičemž kyselinou je kyselina bromovodíková, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.• · « «·w ·♦♦* * · ♦ · ·· · • · · · ·· · • ·· ·· · · · ·♦ • · * · * · ♦
- 12. Sůl eluxadolinu podle nároku 11, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 181 °C.
- 13. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 5, přičemž kyselinou je kyselina methansulfonová, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.
- 14. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 13, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 167 °C.
- 15. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 5, přičemž kyselinou je kyselina benzensulfonová, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.
- 16. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 15, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 161 °C.
- 17. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 5, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.
- 18. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 17, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 143 °C.
- 19. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 5, přičemž kyselinou je kyselina vinná, vykazující v RTG práškovém záznamu, s použitím záření CuKa, charakteristické amorfní halo.
- 20. Sůl eluxadolinu s kyselinou podle nároku 19, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem skelného přechodu 134 °C.
- 21. Způsob přípravy soli eluxadolinu s kyselinou definované v nárocích 5 až 20, vyznačující se tím, že volná báze eluxadolinu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny benzoové, kyseliny sírové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny methansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny fosforečné a kyseliny vinné.
- 22. Způsob přípravy podle nároku 21, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsí, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.
- 23. Sůl eluxadolinu s močovinou v pevné formě.• ·
- 24. Sůl eluxadolinu s močovinou podle nároku 23, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 13,1 a 21,4 ± 0,2 °2-theta.
- 25. Sůl eluxadolinu s močovinou podle nároku 24, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 10,1; 15,9; 22,1 and 24,8 ± 0,2 °2-theta.
- 26. Sůl eluxadolinu s močovinou podle nároků 23 až 25, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 129 °C.
- 27. Způsob přípravy soli eluxadolinu s močovinou definované v nárocích 23 až 26, vyznačující se tím, že volná báze eluxadolinu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána močovina.
- 28. Způsob přípravy podle nároku 27, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsí, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.
- 29. Použití pevné formy eluxadolinu definované v nárocích 1 až 3, 5 až 20 a 23 až 26 pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 30. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu eluxadolinu definovanou v nárocích 1 až 3, 5 až 20 a 23 až 26 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-548A CZ2016548A3 (cs) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | Pevné formy eluxadolinu |
PCT/CZ2017/000056 WO2018046028A1 (en) | 2016-09-07 | 2017-08-30 | Solid forms of eluxadoline |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-548A CZ2016548A3 (cs) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | Pevné formy eluxadolinu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2016548A3 true CZ2016548A3 (cs) | 2018-03-14 |
Family
ID=59955308
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2016-548A CZ2016548A3 (cs) | 2016-09-07 | 2016-09-07 | Pevné formy eluxadolinu |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2016548A3 (cs) |
WO (1) | WO2018046028A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018185664A1 (en) * | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Solvates of eluxadoline |
WO2018198101A2 (en) * | 2017-04-25 | 2018-11-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Processes for the preparation of crystalline form of eluxadoline |
CA3018321A1 (en) | 2017-09-25 | 2019-03-25 | Apotex Inc. | Novel crystalline form of eluxadoline |
US20230118152A1 (en) * | 2020-03-30 | 2023-04-20 | Allergan Holdings Unlimited Company | Forms of 5-({[2-amino-3-(4-carbamoyl-2,6-dimethyl-phenyl)-propionyl]-[1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)-ethyl]-amino}-methyl)-2-methoxy-benzoic acid |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102786476B (zh) | 2004-03-15 | 2017-01-18 | 詹森药业有限公司 | 作为阿片受体调节剂的化合物 |
UA104713C2 (ru) | 2007-07-09 | 2014-03-11 | Фуриекс Фармасьютикалз, Инк. | Кристаллы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)-пропионил]-[1-(4-фенил-1h-имидазол-2-ил)-этил]-амино}-метил)-метоксибензойной кислоты |
WO2017015606A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of eluxadoline |
WO2017114446A1 (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-06 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 艾沙度林的新晶型及其制备方法 |
US20190177281A1 (en) * | 2016-05-03 | 2019-06-13 | Sromovasam THIRUMALAI RAJAN | Process for the preparation of 5-[[[(2s)-2-amino-3-[4-(aminocarbonyl)-2,6-dimethylphenyl]-1-oxopropyl] [(1s)-1-(4-phenyl-1h-imidazol-2-yl)ethyl]amino] methyl-2-methoxybenzoic acid and its polymorphs thereof |
-
2016
- 2016-09-07 CZ CZ2016-548A patent/CZ2016548A3/cs unknown
-
2017
- 2017-08-30 WO PCT/CZ2017/000056 patent/WO2018046028A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018046028A1 (en) | 2018-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10669275B2 (en) | Methods of preparing co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids | |
Hiendrawan et al. | Pharmaceutical salts of carvedilol: polymorphism and physicochemical properties | |
CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
US20230295121A1 (en) | Solid forms of pralsetinib | |
WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
KR20120028362A (ko) | 6?(1h?이미다졸?1?일)?2?페닐퀴나졸린의 결정 형태 | |
CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
JP2020536940A (ja) | エダラボン塩 | |
CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
CZ2013767A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
CZ2015277A3 (cs) | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy | |
CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
CZ2017390A3 (cs) | Pevné formy apremilastu a způsob jejich přípravy | |
CZ2015641A3 (cs) | Soli ceritinibu | |
EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
WO2023148431A1 (en) | Novel salt forms of isochroman-imidazole structured alpha-2a adrenoceptor agonist | |
CZ2015702A3 (cs) | Soli N-(4-fluorofenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N´-(4-(2-methylpropyloxy)fenylmethyl)karbamidu a způsob jejich přípravy | |
CZ2014478A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
CZ31058U1 (cs) | Pevné formy verubecestatu a jeho farmaceutické kompozice | |
CZ201587A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou | |
CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou |