WO2017114446A1 - 艾沙度林的新晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2017114446A1
WO2017114446A1 PCT/CN2016/112874 CN2016112874W WO2017114446A1 WO 2017114446 A1 WO2017114446 A1 WO 2017114446A1 CN 2016112874 W CN2016112874 W CN 2016112874W WO 2017114446 A1 WO2017114446 A1 WO 2017114446A1
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陈敏华
张炎锋
刘凯
陆飞
纪书林
张良
杨朝惠
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苏州晶云药物科技有限公司
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Definitions

  • a mixed solvent of the above amide solvent and a ketone solvent is preferably dimethylformamide and methyl ethyl ketone; the volume ratio of the dimethylformamide to methyl ethyl ketone is 3:5 to 3: 15, preferably 3:10; the stirring temperature is preferably 50 ° C to 55 ° C.
  • the free form of esazapine is added to a mixed solvent of an amide solvent and a ketone solvent, and is obtained by stirring and crystallization at 40 ° C to 80 ° C; or the free form of esazapine is added to an alcohol solvent and an alkane solvent. The mixture was stirred and crystallized at room temperature in a mixed solvent.
  • the present invention provides Form B and Form C of Essalin, which not only have solubility comparable to existing ⁇ -type crystals, but also have fluidity of the two crystal forms compared to existing ⁇
  • the crystals of the type have a significant improvement; in addition, when the purity of the raw materials used is the same, the purity of the present invention is further improved in the preparation of the crystal forms B and C, and the purity of the existing ⁇ -type crystals is constant or decreased. Under the same control conditions, the crystal forms B and C obtained by the present invention have better product consistency, and the crystal forms B and C of the present invention are more suitable for industrial production than the existing ⁇ -type crystals, and have more industrial application value.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) map of the present invention was acquired on a TA Q2000.
  • the method parameters of the differential scanning calorimetry (DSC) described in the present invention are as follows:
  • the dynamic moisture adsorption (DVS) pattern of the present invention was collected on an Intrinsic dynamic moisture adsorber manufactured by SMS Corporation (Surface Measurement Systems Ltd.).
  • the method parameters of the dynamic moisture adsorber are as follows:
  • the final product was tested to be in free form.
  • the solid obtained was amorphous by XRPD.
  • the XRPD pattern is shown in Figure 1, and the 1 H NMR is shown in Figure 2.
  • the particle size distribution results described in the present invention were collected on a Microtrac S3500 laser particle size analyzer.
  • the Microtrac S3500 is equipped with an SDC (Sample Delivery Controller) injection system.
  • SDC Sample Delivery Controller
  • This test uses a wet method and the test dispersion medium is Isopar G.
  • the method parameters of the laser particle size analyzer are as follows:

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Abstract

本发明涉及艾沙度林的新晶型B和晶型C及其制备方法和用途，晶型B的X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、15.0°±0.2°、17.8°±0.2°处具有特征峰，其可通过将艾沙度林游离形式加入到两种酮类溶剂或酮类与酯类溶剂的混合溶剂中，搅拌析晶得到；晶型C的X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±0.2°、13.0°±0.2°、6.6°±0.2°、16.2°±0.2°处具有特征峰，其可通过将艾沙度林游离形式加入到酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂中或醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂中，搅拌析晶得到。本发明晶型B和C颗粒的流动性比现有β型晶体有显著改善，纯度更高且可稳定可控地制备。

Description

艾沙度林的新晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及艾沙度林的新晶型及其制备方法。
背景技术
Viberzi(Eluxadoline)，中文名为艾沙度林，是由Furiex制药公司首先研发的用于治疗成年男女患者的腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的药物，并于2015年5月27日获美国FDA批准。根据汤姆森路透预测，到2020年，该药物的年销售额将达到4.5亿美元。
艾沙度林是一种首创的口服有效、局部作用治疗药物，具有一种独特的作用机制；该药具有混合的阿片受体活性，是μ受体拮抗剂，也是delta受体激动剂和kappa受体激动剂。在2个III期临床中，相比安慰剂，Viberzi能够显著减轻IBS-D患者的腹痛及腹泻症状。艾沙度林的化学名称为5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2，6-二甲基-苯基)-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸，其结构式如式(I)所示。
Figure PCTCN2016112874-appb-000001
如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式的存在是不可预见的。多晶型的存在或多晶型形式的数量均不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式的特性如何，也都是不可预测的。由于每种多晶型的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储 存的适用性不同，因此研究药物的所有固态形式，包括所有的多晶型形式，对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。
目前，专利CN1950342B公开了艾沙度林的二盐酸盐白色固体，而未描述艾沙度林的游离形式的固体形式。仅专利CN101730685A公开了艾沙度林的α型晶体和β型晶体，但是专利CN101730685A披露的α型晶体和β型晶体的制备方法是通过将艾沙度林游离形式存放在0-25％相对湿度下贮存3天来制备α型晶体，在大于60％的相对湿度下贮存3天来制备β型晶体，该方法制备得到的晶型α不稳定，易发生转晶，不适合工业化生产。相比之下，β型晶体具有较好的溶解性和稳定性而更具应用价值，然而，β型晶体只能在特定湿度条件下贮存方能获得，一是，对于制备方法的要求较高，不利于稳定获得晶型一致的产品，二是，β型晶体产品是通过将艾沙度林的游离形式置于一定湿度条件下得到的，属于固固转化，其最终产品纯度受限于所采用的艾沙度林的游离形式的纯度，不利于获得高纯度的产品，而目前艾沙度林游离形式通常采用如该专利中所采取的破盐方法制备，不可避免地会含有副产物(因为酸碱反应会放出大量的热，而且在反应过程中pH的变化较大，化合物在如此剧烈的条件下极易发生副反应，产生一定的杂质)；三是，β型晶体的颗粒非常细小(平均粒径仅为约20微米)，流动性较差，不利于操作和保持稳定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足提供艾沙度林的两种新晶型，命名为晶型B和晶型C，本发明提供的新晶型不仅具有较好的溶解性和稳定性，而且具有更高的纯度和明显提高的流动性，以及能够稳定可控地制备。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
本发明提供的晶型B，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为6.3°±0.2°、15.0°±0.2°、17.8°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，晶型B的X射线粉末衍射图还在2theta值为10.2°±0.2°、12.6°±0.2°、23.6°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
更进一步的，晶型B的X射线粉末衍射图还在2theta值为8.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.8°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
根据本发明的一个具体且优选方面，晶型B其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为6.3°±0.2°、15.0°±0.2°、17.8°±0.2°处具有特征峰，在10.2°±0.2°、12.6°±0.2°、23.6°±0.2°、8.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.8°±0.2°处具有衍射峰。
优选地，晶型B的X射线粉末衍射图基本与图3一致。
优选地，本发明提供的晶型B，其差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至31℃附近开始出现第一个吸热峰，在加热至139℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图4所示。
优选地，本发明提供的晶型B，其热重分析图(TGA)基本如图5所示。
更进一步的，本发明所述的晶型B是水合物。
根据本发明的一个具体且优选方面，晶型B通过如下方法制备：将艾沙度林游离形式加入到两种酮类溶剂或酮类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂中，40℃～80℃条件下搅拌析晶得到。其中两种酮类溶剂优选N-甲基吡咯烷酮和丙酮的混合溶剂，N-甲基吡咯烷酮和丙酮的体积比为1∶10～3∶10，优选2∶10；搅拌温度优选50℃～55℃，具体例如50℃。酮类溶剂与酯类溶剂的混合溶剂优选N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的混合溶剂；所述N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的体积比为1∶10～5∶10，优选3∶10；所述搅拌温度优选50℃～55℃，具体例如50℃。
本发明的另一个技术方案是提供一种艾沙度林晶型B的制备方法，包括：
将艾沙度林游离形式加入到两种酮类溶剂或酮类与酯类溶剂的混合溶剂中，40℃～80℃条件下搅拌析晶。
根据本发明，上述两种酮类溶剂优选N-甲基吡咯烷酮和丙酮的混合溶剂；所述N-甲基吡咯烷酮和丙酮的体积比为1∶10～3∶10，优选2∶10；所述搅拌温度优选50℃～55℃。
上述酮类与酯类溶剂的混合溶剂优选N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的混 合溶剂；所述N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的体积比为1∶10～5∶10，优选3∶10；所述搅拌温度优选50℃～55℃。
本发明提供的晶型C，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为11.6°±0.2°、13.0°±0.2°、6.6°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，晶型C的X射线粉末衍射图还在2theta值为18.2°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，晶型C的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.6°±0.2°、16.2°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
更进一步的，晶型C的X射线粉末衍射图还在2theta值为16.9°±0.2°、18.9°±0.2°、26.1°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
根据本发明的一个具体且优选方面，晶型C，其25℃下的X射线粉末衍射图(CuKα辐射)在2theta值为11.6°±0.2°、13.0°±0.2°、6.6°±0.2°、18.2°±0.2°处具有特征峰，在15.6°±0.2°、16.2°±0.2°、16.9°±0.2°、18.9°±0.2°、26.1°±0.2°处具有衍射峰。
优选地，晶型C的X射线粉末衍射图基本与图6一致。
优选地，本发明提供的晶型C，其差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至32℃附近开始出现第一个吸热峰，在加热至168℃附近开始出现第二个吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图7所示。
更进一步的，本发明所述的晶型C是水合物。
优选地，本发明提供的晶型C，其热重分析图(TGA)基本如图8所示。
晶型C通过如下方法制备得到的：
将艾沙度林游离形式加入到酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂中，40℃～80℃条件下搅拌析晶得到；或将艾沙度林游离形式加入到醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂中，室温下搅拌析晶得到。
根据本发明，上述酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂优选二甲基甲酰胺和甲基乙基酮；所述二甲基甲酰胺和甲基乙基酮的体积比为3∶5～3∶15，优选3∶10；所述搅拌温度优选50℃～55℃。
上述醇类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂优选乙醇和正庚烷的混合溶剂；所述乙醇和正庚烷的体积比为3∶3～3∶6，优选3∶5。
本发明的另一个技术方案是提供一种艾沙度林晶型C的制备方法，包括：
将艾沙度林游离形式加入到酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂中，40℃～80℃条件下搅拌析晶得到；或将艾沙度林游离形式加入到醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂中，室温下搅拌析晶。
根据本发明，上述酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂优选二甲基甲酰胺和甲基乙基酮；所述二甲基甲酰胺和甲基乙基酮的体积比为3∶5～3∶15，优选3∶10；所述搅拌温度优选50℃。
上述醇类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂优选乙醇和正庚烷的混合溶剂；所述乙醇和正庚烷的体积比为3∶3～3∶6，优选3∶5。
本发明所述艾沙度林游离形式是指式(I)化合物的固体、半固体、蜡或油形式。
Figure PCTCN2016112874-appb-000002
本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的艾沙度林晶型B或晶型C或两种晶型的混合和药用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的艾沙度林的晶型B或晶型C或两种晶型的混合与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
本发明的还一个目的是提供艾沙度林的晶型B或晶型C或两种晶型的混合用于制备治疗肠易激综合征药物制剂的用途。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明提供了艾沙度林的晶型B和晶型C，该二种晶型不仅具有与现有β型晶体相当的溶解性，而且，该二种晶型颗粒的流动性比现有β型晶体有显著改善；此外，在采用的原料纯度相同时，本发明在制备晶型B和C的过程中，纯度进一步提高，而现有β型晶体纯度不变或降低。同等控制条件下，本发明所获得的晶型B和C的产品一致性更好，与现有β型晶体相比，本发明晶型B和C更适于工业化生产，更具工业化应用价值。
附图说明
图1为艾沙度林无定形的XRPD图；
图2为艾沙度林无定形的1H NMR图；
图3为艾沙度林晶型B的XRPD图；
图4为艾沙度林晶型B的DSC图；
图5为艾沙度林晶型B的TGA图；
图6为艾沙度林晶型C的XRPD图；
图7为艾沙度林晶型C的DSC图；
图8为艾沙度林晶型C的TGA图；
图9为艾沙度林晶型C的1H NMR图；
图10为艾沙度林晶型C的DVS图；
图11为艾沙度林晶型C的引湿性试验前后XRPD对比图(上图为引湿性试验前的XRPD图，下图为引湿性试验后的XRPD图)；
图12为艾沙度林晶型C稳定性试验前后的XRPD对比图(从上至下依次为晶型C参比XRPD图，放置在5℃，25℃/60％RH，40℃/75％RH条件下两周的XRPD图)；
图13为艾沙度林晶型C稳定性试验前后的XRPD对比图(从上至下依次为晶型C参比XRPD图，放置在60℃/75％RH条件下一周和两周的XRPD图)。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的艾沙度林游离形式通过艾沙度林盐酸盐破盐获得。
未注明的实验条件为常规条件。
本发明中所用到的名词解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H-NMR：液态核磁氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu，Kα
Figure PCTCN2016112874-appb-000003
1.540598；
Figure PCTCN2016112874-appb-000004
1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2，200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH。
实施例1
艾沙度林无定形的制备：
1)将3.9g艾沙度林盐酸盐加入到22.9mL去离子水中，室温下搅拌至溶清，搅拌速率为500rpm(每分钟转速)；
2)缓慢滴加0.1mol/L NaOH溶液至上述澄清艾沙度林盐酸盐溶液中，将溶液pH调整至10.17，此时，为澄清溶液；
3)缓慢滴加0.8mol/L HCl溶液，调整溶液pH至6.55，此时大量白色固体析出，搅拌晶浆；
4)室温下抽滤分离出固体，40℃下真空干燥滤饼24小时，得艾沙度林游离形式干燥样品。
最终产品经检测为游离形式，经XRPD检测，所得固体为无定形，其XRPD图如图1，1H NMR如图2所示。
实施例2
艾沙度林晶型B的制备：
称取50.2mg实施例1制备得到的艾沙度林游离形式，加入1.3mL体积比为3∶10的N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的混合溶剂，在50℃条件下悬浮搅拌48小时，离心分离，干燥，收集固体。
经检测，本实施例得到固体为晶型B，其X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图3，其DSC图如图4，其TGA图如图5。
表1
2theta d间隔 强度％
6.27 14.09 100.00
6.52 13.56 23.82
7.22 12.25 11.67
8.88 9.96 19.23
9.59 9.23 8.33
10.23 8.65 19.63
10.91 8.11 13.37
11.52 7.68 18.00
12.57 7.04 38.54
12.95 6.83 15.94
13.56 6.53 10.90
14.05 6.31 10.86
14.98 5.92 61.63
15.35 5.77 18.05
15.83 5.60 12.04
16.08 5.51 9.15
17.82 4.98 47.22
18.91 4.69 19.00
19.20 4.62 12.90
19.89 4.46 7.72
20.92 4.25 8.88
21.55 4.12 15.39
21.86 4.07 15.32
22.79 3.90 18.03
23.08 3.85 13.44
23.63 3.77 32.34
24.22 3.67 15.34
26.05 3.42 11.12
27.59 3.23 6.54
实施例3
艾沙度林晶型B的制备：
称取5.8mg实施例1制备得到的艾沙度林游离形式(纯度98.11％)，加入550μL体积比为1∶5的N-甲基吡咯烷酮和丙酮的混合溶剂，在50℃条件下悬浮搅拌48小时，离心分离，干燥，收集固体，测纯度为98.59％。
经检测，本实施例得到固体为晶型B，其X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2theta d间隔 强度％
6.28 14.08 64.64
7.28 12.14 8.10
8.91 9.92 16.02
9.53 9.28 6.38
10.19 8.68 14.80
10.85 8.15 11.05
11.49 7.70 7.74
12.09 7.32 10.27
12.55 7.05 28.47
13.52 6.55 18.79
14.00 6.32 17.64
15.00 5.90 100.00
15.36 5.77 14.79
15.79 5.61 32.60
17.03 5.21 15.80
17.86 4.97 52.64
19.20 4.62 30.97
19.97 4.45 15.65
20.91 4.25 13.35
21.47 4.14 16.02
21.78 4.08 17.14
22.82 3.90 28.86
23.05 3.86 17.04
23.58 3.77 39.94
24.31 3.66 13.38
25.58 3.48 14.74
26.04 3.42 7.48
27.26 3.27 7.70
28.24 3.16 8.96
28.83 3.10 5.47
29.47 3.03 3.78
30.25 2.95 3.50
实施例4
艾沙度林晶型C的制备：
称取54.9mg实施例1制备得到的艾沙度林游离形式(纯度98.11％)，加入1.3mL体积比为3∶10的二甲基甲酰胺和甲基乙基酮的混合溶剂，在50℃条件下悬浮搅拌48小时，离心，真空干燥，收集固体，测纯度为98.22％。
经检测，本实施例得到固体为晶型C，其X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRPD图如图6，其DSC图如图7，其TGA图如图8，其1H NMR如图9所示。
表3
2theta d间隔 强度％
6.58 13.44 100.00
7.15 12.37 6.40
9.08 9.74 9.14
9.97 8.88 7.29
10.99 8.05 19.41
11.58 7.64 77.55
12.16 7.28 4.23
13.01 6.81 42.64
14.86 5.96 7.52
15.50 5.72 36.09
16.15 5.49 36.22
16.92 5.24 15.66
18.11 4.90 27.72
18.98 4.67 16.31
19.80 4.49 15.05
20.37 4.36 10.00
21.90 4.06 19.17
22.32 3.98 15.68
23.25 3.83 10.57
24.33 3.66 23.52
26.15 3.41 19.36
27.92 3.20 3.27
29.39 3.04 5.17
30.66 2.92 3.10
实施例5
艾沙度林晶型C的制备：
称取53.2mg实施例1制备得到的艾沙度林游离形式，加入1.6mL体积比为3∶5的乙醇和正庚烷的混合溶剂中，室温下悬浮搅拌48小时，离心，真空干燥，收集固体。
经检测，本实施例得到固体为晶型C，其X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4
2theta d间隔 强度％
6.58 13.42 100.00
7.25 12.19 8.63
9.02 9.80 6.86
9.94 8.90 25.25
11.00 8.04 17.38
11.60 7.63 66.36
13.01 6.80 75.62
15.59 5.68 41.56
16.14 5.49 50.15
16.93 5.24 12.79
18.16 4.89 43.53
18.91 4.69 37.18
19.70 4.51 31.94
20.32 4.37 15.03
21.98 4.04 28.17
22.28 3.99 39.91
22.82 3.90 14.08
23.32 3.81 12.29
24.35 3.66 30.32
26.17 3.40 35.32
29.46 3.03 9.75
30.60 2.92 4.23
实施例6
艾沙度林晶型C的引湿性试验研究：
取10mg本发明的晶型C进行动态水分吸附(DVS)测试，然后取样测XRPD。其DVS如图10所示，引湿性试验前后XRPD对比如图11所示(上图为引湿性试验前的XRPD图，下图为引湿性试验后的XRPD图)。
结果表明，引湿性试验前后晶型未发生改变。
实施例7
艾沙度林晶型C的稳定性试验研究：
取四份实施例4中制备得到的晶型C样品分别置于5℃，25℃/60％RH，40℃/75％RH和60℃/75％RH的恒温恒湿箱中敞口放置两周，然后取样测XRPD。结果如图12(从上至下依次为晶型C参比XRPD图，放置在5℃，25℃/60％RH，40℃/75％RH条件下两周的XRPD图)和图13所示(从上至下依次为晶型C参比XRPD图，放置在60℃/75％RH条件下一周和两周的XRPD图)。
晶型C在5℃，25℃/60％RH，40℃/75％RH和60℃/75％RH条件下，两周晶型保持不变，上述试验结果表明，晶型C具有良好的稳定性。
实施例8
艾沙度林晶型B、晶型C与现有β型晶体的溶解性研究：
将制备得到的艾沙度林晶型B、晶型C与现有β型晶体样品分别用SGF(模 拟人工胃液)，pH5.0FeSSIF(进食状态下人工肠液)，pH6.5FaSSIF(空腹状态下人工肠液)和纯水配制成饱和溶液，在1个小时，4个小时和24个小时后通过高效液相色谱(HPLC)法测定饱和溶液中样品的含量。本发明艾沙度林晶型B、晶型C的溶解度数据如表5所示。现有β型晶体的溶解度数据如表6所示。
表5晶型B与晶型C的动态溶解度(mg/mL)
Figure PCTCN2016112874-appb-000005
表6现有β型晶体的动态溶解度(mg/mL)
时间 SGF FaSSIF FeSSIF 纯水
1 12.1 3.5 2.8 2.7
4 11.7 3.7 2.9 3.0
24 12.1 3.6 2.7 2.9
以上结果表明，本发明提供的艾沙度林的晶型B和晶型C具有优异的溶解性，与现有β型晶体的溶解性相当。
实施例9
艾沙度林晶型B、晶型C与现有β型晶体的粒度对比研究：
本发明中所述的粒径分布结果是在Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪上采集。Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G。所述的激光粒度分析仪的方法参数如下：
Figure PCTCN2016112874-appb-000006
*：流速60％为65毫升/秒的60％。
三种晶型的粒径检测结果参见表7。
表7不同晶型粒度数据对比
晶型 MV(μm) SD D10(μm) D50(μm) D90(μm)
现有β型晶体 18.35 13.79 0.64 2.47 51.42
晶型B 325.2 235.7 35.90 315.4 677.0
晶型C 68.04 63.97 3.14 42.88 172.4
本发明中所用到的缩写的解释如下：
MV：按照体积计算的平均粒径
D10：表示粒径分布中(体积分布)占10％所对应的粒径
D50：表示粒径分布中(体积分布)占50％所对应的粒径，又称中位径
D90：表示粒径分布中(体积分布)占90％所对应的粒径
现有专利β型晶体的体积平均粒径为18.35微米，而本发明的体积平均粒径晶型B为325.2微米，晶型C为68.04微米，均比专利晶型大。一般来说，药物粒径越大越容易过滤分离，节省时间；同时药物粒径变大对药物的增加稳定性也有一定的作用；药物的粒径越大，流动性越好，有利于后续对其处理。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

  1. 一种艾沙度林的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.3°±0.2°、15.0°±0.2°、17.8°±0.2°处具有特征峰。
  2. 根据权利要求1所述的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为10.2°±0.2°、12.6°±0.2°、23.6°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
  3. 根据权利要求1或2所述的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为8.9°±0.2°、21.8°±0.2°、22.8°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的晶型B的制备方法，其特征在于，所述方法包括将艾沙度林游离形式加入到两种酮类溶剂或酮类与酯类溶剂的混合溶剂中，40℃～80℃条件下搅拌析晶得到。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮和丙酮的混合溶剂，且N-甲基吡咯烷酮和丙酮的体积比为1∶10～3∶10；或者，所述混合溶剂为N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的混合溶剂，且N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的体积比为1∶10～5∶10。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，N-甲基吡咯烷酮和丙酮的体积比为2∶10，N-甲基吡咯烷酮和乙酸异丙酯的体积比为3∶10，所述搅拌温度为50℃～55℃。
  7. 一种艾沙度林的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.6°±0.2°、13.0°±0.2°、6.6°±0.2°、18.2°±0.2°处具有特征峰。
  8. 根据权利要求7所述的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为15.6°±0.2°、16.2°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
  9. 根据权利要求7或8所述的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图还在2theta值为16.9°±0.2°、18.9°±0.2°、26.1°±0.2°中的一处或多处具有衍射峰。
  10. 根据权利要求7至9中任一项所述的晶型C的制备方法，其特征在于，所述方法包括将艾沙度林游离形式加入到酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂中，40℃～80℃条件下搅拌析晶得到；或将艾沙度林游离形式加入到醇类溶剂和烷烃类溶剂的混合溶剂中，室温下搅拌析晶得到。
  11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂为二甲基甲酰胺和甲基乙基酮的混合溶剂，其中二甲基甲酰胺和甲基乙基酮的体积比为3∶5～3∶15；所述醇类溶剂与烷烃类溶剂的混合溶剂为乙醇和正庚烷的混合溶剂，其中乙醇和正庚烷的体积比为3∶3～3∶6。
  12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，二甲基甲酰胺和甲基乙基酮的体积比为3∶10；乙醇和正庚烷的体积比为3∶5。
  13. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述方法为将艾沙度林游离形式加入到酰胺溶剂和酮类溶剂的混合溶剂中，于50～55℃下搅拌析晶得到晶型C。
  14. 一种药用组合物，其特征在于葱所述药用组合物包含有效量的权利要求1至3中的任一项所述的艾沙度林晶型B或权利要求7至9中任一项所述的艾沙度林晶型C或其混合及药学上可接受的辅料。
  15. 权利要求1至3中任一项所述的艾沙度林晶型B和/或权利要求7至9中任一项所述的艾沙度林晶型C用于制备治疗肠易激综合征药物制剂的用途。
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