CZ2015641A3 - Soli ceritinibu - Google Patents
Soli ceritinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015641A3 CZ2015641A3 CZ2015-641A CZ2015641A CZ2015641A3 CZ 2015641 A3 CZ2015641 A3 CZ 2015641A3 CZ 2015641 A CZ2015641 A CZ 2015641A CZ 2015641 A3 CZ2015641 A3 CZ 2015641A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- ceritinib
- salt
- ray powder
- melting point
- Prior art date
Links
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical class CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 125
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 18
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 22
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-n-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-n-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZVRDSIPTUIXBL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)-1h-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1(N)C=CN=C(N)N1 YZVRDSIPTUIXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- -1 e.g. Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940052129 zykadia Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pevné formy solí ceritinibu s kyselinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny benzoové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny sukcinové, kyseliny citronové a kyseliny methansulfonové. Dalším předmětem řešení je způsob přípravy soli ceritinibu s kyselinou, farmaceutická kompozice s obsahem soli ceritinibu s kyselinou a použití této soli.
Description
Soli ceritinibu
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem 5-Chloro-/V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-~A'4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu vzorce I, známého jako ceritinib, s kyselinou, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.
Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Volná báze ceritinibu byla pod obchodním názvem Zykadia schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.
Dosavadní stav techniky Příprava ceritinibu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687 v příkladu 7 (sloučenina 66). V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B).
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné soli ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu vzorce I jsou připravovány reakcí volné báze ceritinibu s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravené pevné formy mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam ceritinib dihydrobromidu Obrázek 2: RTG práškový záznam ceritinib fosfátu Obrázek 3: RTG práškový záznam ceritinib sulfátu Obrázek 4: RTG práškový záznam ceritinib benzoátu Obrázek 5: *H NMR spektru ceritinib benzoátu Obrázek 6: RTG práškový záznam ceritinib fumarátu Obrázek 7: 'H NMR spektru ceritinib fumarátu Obrázek 8: RTG práškový záznam ceritinib tartrátu Obrázek 9: 'H NMR spektru ceritinib tartrátu Obrázek 10: RTG práškový záznam ceritinib sukcinátu Obrázek 11: 1H NMR spektru ceritinib sukcinátu Obrázek 12: RTG práškový záznam ceritinib citrátu Obrázek 13: *H NMR spektru ceritinib citrátu Obrázek 14: RTG práškový záznam ceritinib mesylátu Obrázek 15: 'H NMR spektru ceritinib mesylátu
Podrobný popis vynálezu Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou ěistotou a pomaleji se rozpouští. Předložený vynález poskytuje několik krystalických solí ceritinibu v tuhé fázi a jednu amorfní sůl v tuhé fázi. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy solí ceritinibu. Předmětem vynálezu jsou pevné formy ceritinibu s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, benzoovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, citrónovou kyselinou, filmařovou kyselinou, vinnou kyselinou a sukcinovou kyselinou v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1 a 1:2.
Pevné formy ceritinibu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.
Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel. Připravené pevné formy ceritinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.
Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě ceritinibu o vysoké chemické čistotě. Příprava pevných forem ceritinibu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena reakcí báze ceritinibu s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, benzoovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, citrónovou kyselinou, filmařovou kyselinou, vinnou kyselinou a sukcinovou kyselinou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily nebo jejich směsi. Nej používanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi. Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib hydrochloridu 177 °C a krystalické formy A volné báze ceritinibu 176 °C. Krystalické soli ceritinibu podle předloženého vynálezu se vyznačují vyšší teplotou tání a stabilitou než ceritinib dihydrochlorid nebo termodynamicky nej stabilnější volná báze ceritinibu (forma A).
Krystalická forma ceritinib dihydrobromidu (připraveného podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib dihydrobromidu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,1; 9,5; 15,5; 19,1; 20,4 a 23,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib dihydrobromidu 252 °C.
Krystalická forma ceritinib sulfátu (připraveného podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib sulfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,4; 12,2; 15,7; 18,8; 20,4 a 25,9 ± 0,2° 2-theta, RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Tabulka 2
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib sulfátu 210 °C.
Krystalická forma ceritinib fosfátu (připraveného podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy ceritinib fosfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 9,3; 10,9; 17,4; 19,7; 22,6 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.
Tabulka 3
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib fosfátu 252 °C.
Krystalická forma ceritinib benzoátu (připraveného podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib benzoátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 13,7; 16,7; 21,6 a 23,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 4
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib benzoátu 236 °C.
Na obrázku 5 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného ceritinib benzoátu.
Krystalická forma ceritinib fumarátu (připraveného podle příkladu 5) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib fumarátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,9; 9,7; 13,1; 18,6; 21,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.
Tabulka 5
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib fumarátu 229 °C.
Na obrázku 7 je uveden příklad Ή NMR spektra připraveného ceritinib fumarátu.
Krystalická forma ceritinib tartrátu (připraveného podle příkladu 6) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib tartrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,9; 10,2; 14,2; 19,1; 20,9 a 26,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 8.
Tabulka 6
>·» · *
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib tartrátu 225 °C.
Na obrázku 9 je uveden příklad !H NMR spektra připraveného ceritinib tartrátu.
Krystalická forma ceritinib sukcinátu (připraveného podle příkladu 7) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib sukcinátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,2; 9,8; 13,6; 18,9; 21,6 a 26,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 10.
Tabulka 7
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib sukcinátu 221 °C.
Na obrázku lije uveden příklad *H NMR spektra připraveného ceritinib sukcinátu. Krystalická forma ceritinib citrátu (připraveného podle příkladu 8) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %, Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib citrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,2; 10,3; 13,3; 15,8; 18,1 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 12.
Tabulka 8
____ ___ .... ________
é·· ··
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib citrátu 187 °C.
Na obrázku 13 je uveden příklad ’H NMR spektra připraveného ceritinib citrátu. RTG práškový záznam amorfní formy ceritinib mesylátu (připraveného podle příkladu 9) je uveden na obrázku 14. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy ceritinib mesylátu 106 °C.
Na obrázku 15 je uveden příklad 'H NMR spektra připraveného ceritinib mesylátu. Připravené pevné formy solí ceritinibu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. • · » w - sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Sůl ceritinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem ceritinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difřaktometru XTERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) Záznamy pevných krystalických solí ceritinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. Záznam amorfní formy ceritinib mesylátu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)
Separace nečistot ceritinibu byla provedena na koloně Acquity CSH Cl8 - 1,7 pm, 100 x 2,1 mm (Waters) za použití gradientu mobilní fáze 0,035% kyselina chloristá/acetonitril (75/25 (F/F)-0,5min, 20/80-8,5min, 20/80-9,5min) při průtoku 0,5 ml/min a teplotě separace 35 °C. Objem nástřiku analyzovaného vzorku, který byl rozpuštěn ve směsi H2O/ACN-I/I (V/V) na koncentraci 0,5 mg/ml, byl 1 μΐ. Ceritinib a jeho nečistoty byly detekovány UV detekcí při 220 nm. Vyhodnocení bylo provedeno vnitřní normalizací ploch píku.
1HNMR
Pro strukturní charakterizaci byla použita *H NMR spektroskopie při 250 MHz od firmy Bruker Avance 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný D6-dimethylsulfoxid a měření probíhala při teplotě 303 K. Jako vnitřní reference s 0,00 ppm byl použit trimethylsilan (TMS). Příklady
Krystalická volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972. Příklad 1 Příprava krystalického ceritinib dihydrobromidu
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 99,88 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 42,69 μΐ (3,77-104 mol) kyseliny bromovodíkové (48%). Směs se 12 hodin míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 252 °C. Příklad 2 Příprava krystalického ceritinib sulfátu
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,19 mg (1,79-104 mol) byla suspendována ve 20 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 10,20 μΐ (1,85-104 mol) kyseliny sírové (96%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 98,8 %. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 210 °C. Příklad 3 Příprava krystalického ceritinib fosfátu
Krystalická volná báze 5 -Chloro-A2- [2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidiny Ijfenylj-yV4- [2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,23 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 14,29 μΐ (2,09-104 mol) kyseliny fosforečné (85%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 252 °C. Příklad 4 Příprava krystalického ceritinib benzoátu
Krystalická volná báze 5-Chloro-A2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 22,21 mg (1,82-104 mol) benzoové kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 236 °C. Na obrázku 5 je uvedeno *H NMR spektrum ceritinib benzoátu. Příklad 5 Příprava krystalického ceritinib fumarátu
Krystalická volná báze 5-Chloro-A2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-7V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,0 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml ethanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 21,49 mg (1,85-104 mol) fumarové kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota tání podle DSC 229 °C. Na obrázku 7 je uvedeno ‘H NMR spektrum ceritinib fumarátu. m m w — -* Příklad 6 Příprava krystalického ceritinib tartrátu
Krystalická volná báze 5-Chloro-iV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,4 mg (1,79-10-4 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 27,68 mg (1,84-10-4 mol) vinné kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 8. Teplota tání podle DSC 225 °C. Na obrázku 9 je uvedeno 'H NMR spektrum ceritinib tartrátu. Příklad 7 Příprava krystalického ceritinib sukcinátu
Krystalická volná báze 5-Chloro-Ař2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,2 mg (1,79-10-4 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 21,17 mg (1,89-10-4 mol) butandiové (sukcinové) kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 10. Teplota tání podle DSC 221 °C. Na obrázku 11 je uvedeno !H NMR spektrum ceritinib sukcinátu. Příklad 8 Příprava krystalického ceritinib citrátu
Krystalická volná báze 5-Chloro-iV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-lV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 99,9 mg (1,79-10-4 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonitrilu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 34,69 mg (1,81-10-4 mol) citrónové kyseliny (99 %). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 12. Teplota tání podle DSC 187 °C. Na obrázku 13 je uvedeno *H NMR spektrum ceritinib citrátu. Příklad 9 Příprava amorfního ceritinib mesylátu
Krystalická volná báze 5-Chloro-A^2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-7\/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 99,7 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 12,10 μΐ (1,84-104 mol) methansulfonové kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,0 %. RTG práškový záznam na obr. 14. Teplota skelného přechodu podle DSC 106 °C. Na obrázku 15 je uvedeno 'H NMR spektrum ceritinib mesylátu.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl ceritinibu s kyselinou v pevné formě vyznačující se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina sukcinová, kyselina citrónová a kyselina methansulfonová.
- 2. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina bromovodíková, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 9,5; 15,5; 19,1; 20,4 a 23,9 ±0,2° 2-theta.
- 3. Sůl ceritinibu podle nároku 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 252 °C.
- 4. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina sírová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 12,2; 15,7; 18,8; 20,4 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.
- 5. Sůl ceritinibu podle nároku 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 210 °C.
- 6. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,3; 10,9; 17,4; 19,7; 22,6 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.
- 7. Sůl ceritinibu podle nároku 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 252 °C.
- 8. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina benzoová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 13,7; 16,7; 21,6 a 23,7 + 0,2° 2-theta.
- 9. Sůl ceritinibu podle nároku 14, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 236 °C.
- 10. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina fumarová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,9; 9,7; 13,1; 18,6; 21,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta.
- 11. Sůl ceritinibu podle nároku 18, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 229 °C.
- 12. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina vinná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,9; 10,2; 14,2; 19,1; 20,9 a 26,4 ± 0,2° 2-theta.
- 13. Sůl ceritinibu podle nároku 22, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 225 °C.
- 14. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina sukcinová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,2; 9,8; 13,6; 18,9; 21,6 a 26,3 ± 0,2° 2-theta.
- 15. Sůl ceritinibu podle nároku 26, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 221 °C.
- 16. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina citrónová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,2; 10,3; 13,3; 15,8; 18,1 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.
- 17. Sůl ceritinibu podle nároku 30, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 188 °C.
- 18. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina methansulfonová, vykazující v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló.
- 19. Sůl ceritinibu podle nároku 34, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu Tg > 105 °C.
- 20. Způsob přípravy soli ceritinibu s kyselinou v pevné formě definované v nárocích 1 až 19, vyznačující se tím, že volná báze ceritinibu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny benzoové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny sukcinové, kyseliny citrónové a kyseliny methansulfonové.
- 21. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.
- 22. Použití pevné formy soli ceritinibu s kyselinou definované v nárocích 1 až 19 pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 23. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu soli ceritinibu s kyselinou definovanou v nárocích 1 až 19 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-641A CZ2015641A3 (cs) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | Soli ceritinibu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2015-641A CZ2015641A3 (cs) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | Soli ceritinibu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2015641A3 true CZ2015641A3 (cs) | 2017-03-29 |
Family
ID=58452872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2015-641A CZ2015641A3 (cs) | 2015-09-18 | 2015-09-18 | Soli ceritinibu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2015641A3 (cs) |
-
2015
- 2015-09-18 CZ CZ2015-641A patent/CZ2015641A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11591345B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production | |
KR20210013554A (ko) | Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태 | |
DK3057965T3 (en) | SALT AND CRYSTAL FORMS OF PLK-4 INHIBITOR | |
EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
US10016423B2 (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
CZ2015641A3 (cs) | Soli ceritinibu | |
CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
US12410189B2 (en) | Polymorphs and solid forms of (S)-2-2((2-((S)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- yl)amino)propanamide, and methods of production | |
JP2016535045A (ja) | (2R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミンとL−酒石酸との塩の安定な多形 | |
CZ31293U1 (cs) | Pevné formy alectinibu a jejich farmaceutické kompozice | |
CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
CZ201587A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou | |
CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
WO2022192507A1 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
CZ2015366A3 (cs) | Pevné formy Daclatasviru | |
BR112019013292B1 (pt) | Polimorfos anidratos cristalinos, polimorfo triidrato cristalino, composições farmacêuticas, processo para preparar um polimorfo cristalino e uso de um polimorfo cristalino |