CZ2015641A3

CZ2015641A3 - Soli ceritinibu

Info

Publication number: CZ2015641A3
Application number: CZ2015-641A
Authority: CZ
Inventors: Pavel Žvátora; Ondřej Dammer; Lukáš Krejčík; Marcela Tkadlecová; Petr Gibala
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2015-09-18
Publication date: 2017-03-29

Abstract

Pevné formy solí ceritinibu s kyselinou, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny benzoové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny sukcinové, kyseliny citronové a kyseliny methansulfonové. Dalším předmětem řešení je způsob přípravy soli ceritinibu s kyselinou, farmaceutická kompozice s obsahem soli ceritinibu s kyselinou a použití této soli.

Description

Soli ceritinibu

Oblast techniky

Vynález se týká pevných forem 5-Chloro-/V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-~A'4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu vzorce I, známého jako ceritinib, s kyselinou, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.

Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Volná báze ceritinibu byla pod obchodním názvem Zykadia schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.

Dosavadní stav techniky Příprava ceritinibu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687 v příkladu 7 (sloučenina 66). V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B).

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné soli ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu vzorce I jsou připravovány reakcí volné báze ceritinibu s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravené pevné formy mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.

Popis obrázků

Obrázek 1: RTG práškový záznam ceritinib dihydrobromidu Obrázek 2: RTG práškový záznam ceritinib fosfátu Obrázek 3: RTG práškový záznam ceritinib sulfátu Obrázek 4: RTG práškový záznam ceritinib benzoátu Obrázek 5: *H NMR spektru ceritinib benzoátu Obrázek 6: RTG práškový záznam ceritinib fumarátu Obrázek 7: 'H NMR spektru ceritinib fumarátu Obrázek 8: RTG práškový záznam ceritinib tartrátu Obrázek 9: 'H NMR spektru ceritinib tartrátu Obrázek 10: RTG práškový záznam ceritinib sukcinátu Obrázek 11: 1H NMR spektru ceritinib sukcinátu Obrázek 12: RTG práškový záznam ceritinib citrátu Obrázek 13: *H NMR spektru ceritinib citrátu Obrázek 14: RTG práškový záznam ceritinib mesylátu Obrázek 15: 'H NMR spektru ceritinib mesylátu

Podrobný popis vynálezu Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou ěistotou a pomaleji se rozpouští. Předložený vynález poskytuje několik krystalických solí ceritinibu v tuhé fázi a jednu amorfní sůl v tuhé fázi. V řešení jsou upřednostňovány krystalické formy solí ceritinibu. Předmětem vynálezu jsou pevné formy ceritinibu s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, benzoovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, citrónovou kyselinou, filmařovou kyselinou, vinnou kyselinou a sukcinovou kyselinou v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1 a 1:2.

Pevné formy ceritinibu s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.

Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel. Připravené pevné formy ceritinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.

Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě ceritinibu o vysoké chemické čistotě. Příprava pevných forem ceritinibu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena reakcí báze ceritinibu s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, benzoovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, citrónovou kyselinou, filmařovou kyselinou, vinnou kyselinou a sukcinovou kyselinou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, estery, nitrily nebo jejich směsi. Nej používanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethylacetát, acetonitril, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi. Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.

Volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib hydrochloridu 177 °C a krystalické formy A volné báze ceritinibu 176 °C. Krystalické soli ceritinibu podle předloženého vynálezu se vyznačují vyšší teplotou tání a stabilitou než ceritinib dihydrochlorid nebo termodynamicky nej stabilnější volná báze ceritinibu (forma A).

Krystalická forma ceritinib dihydrobromidu (připraveného podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib dihydrobromidu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,1; 9,5; 15,5; 19,1; 20,4 a 23,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.

Tabulka 1

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib dihydrobromidu 252 °C.

Krystalická forma ceritinib sulfátu (připraveného podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib sulfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,4; 12,2; 15,7; 18,8; 20,4 a 25,9 ± 0,2° 2-theta, RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.

Tabulka 2

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib sulfátu 210 °C.

Krystalická forma ceritinib fosfátu (připraveného podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické formy ceritinib fosfátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 9,3; 10,9; 17,4; 19,7; 22,6 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.

Tabulka 3

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib fosfátu 252 °C.

Krystalická forma ceritinib benzoátu (připraveného podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib benzoátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 13,7; 16,7; 21,6 a 23,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.

Tabulka 4

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib benzoátu 236 °C.

Na obrázku 5 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného ceritinib benzoátu.

Krystalická forma ceritinib fumarátu (připraveného podle příkladu 5) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib fumarátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,9; 9,7; 13,1; 18,6; 21,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.

Tabulka 5

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib fumarátu 229 °C.

Na obrázku 7 je uveden příklad Ή NMR spektra připraveného ceritinib fumarátu.

Krystalická forma ceritinib tartrátu (připraveného podle příkladu 6) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib tartrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,9; 10,2; 14,2; 19,1; 20,9 a 26,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 8.

Tabulka 6

>·» · *

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib tartrátu 225 °C.

Na obrázku 9 je uveden příklad !H NMR spektra připraveného ceritinib tartrátu.

Krystalická forma ceritinib sukcinátu (připraveného podle příkladu 7) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib sukcinátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,2; 9,8; 13,6; 18,9; 21,6 a 26,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 10.

Tabulka 7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib sukcinátu 221 °C.

Na obrázku lije uveden příklad *H NMR spektra připraveného ceritinib sukcinátu. Krystalická forma ceritinib citrátu (připraveného podle příkladu 8) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %, Charakteristické difrakční píky krystalické formy ceritinib citrátu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,2; 10,3; 13,3; 15,8; 18,1 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 12.

Tabulka 8

____ ___ .... ________

é·· ··

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy ceritinib citrátu 187 °C.

Na obrázku 13 je uveden příklad ’H NMR spektra připraveného ceritinib citrátu. RTG práškový záznam amorfní formy ceritinib mesylátu (připraveného podle příkladu 9) je uveden na obrázku 14. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy ceritinib mesylátu 106 °C.

Na obrázku 15 je uveden příklad 'H NMR spektra připraveného ceritinib mesylátu. Připravené pevné formy solí ceritinibu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. • · » w - sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Sůl ceritinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem ceritinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difřaktometru XTERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) Záznamy pevných krystalických solí ceritinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. Záznam amorfní formy ceritinib mesylátu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.

Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)

Separace nečistot ceritinibu byla provedena na koloně Acquity CSH Cl8 - 1,7 pm, 100 x 2,1 mm (Waters) za použití gradientu mobilní fáze 0,035% kyselina chloristá/acetonitril (75/25 (F/F)-0,5min, 20/80-8,5min, 20/80-9,5min) při průtoku 0,5 ml/min a teplotě separace 35 °C. Objem nástřiku analyzovaného vzorku, který byl rozpuštěn ve směsi H2O/ACN-I/I (V/V) na koncentraci 0,5 mg/ml, byl 1 μΐ. Ceritinib a jeho nečistoty byly detekovány UV detekcí při 220 nm. Vyhodnocení bylo provedeno vnitřní normalizací ploch píku.

1HNMR

Pro strukturní charakterizaci byla použita *H NMR spektroskopie při 250 MHz od firmy Bruker Avance 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný D6-dimethylsulfoxid a měření probíhala při teplotě 303 K. Jako vnitřní reference s 0,00 ppm byl použit trimethylsilan (TMS). Příklady

Krystalická volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972. Příklad 1 Příprava krystalického ceritinib dihydrobromidu

Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 99,88 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 42,69 μΐ (3,77-104 mol) kyseliny bromovodíkové (48%). Směs se 12 hodin míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tání podle DSC 252 °C. Příklad 2 Příprava krystalického ceritinib sulfátu

Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,19 mg (1,79-104 mol) byla suspendována ve 20 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 10,20 μΐ (1,85-104 mol) kyseliny sírové (96%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 98,8 %. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 210 °C. Příklad 3 Příprava krystalického ceritinib fosfátu

Krystalická volná báze 5 -Chloro-A2- [2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidiny Ijfenylj-yV4- [2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,23 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 14,29 μΐ (2,09-104 mol) kyseliny fosforečné (85%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 252 °C. Příklad 4 Příprava krystalického ceritinib benzoátu

Krystalická volná báze 5-Chloro-A2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 22,21 mg (1,82-104 mol) benzoové kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,9 %. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 236 °C. Na obrázku 5 je uvedeno *H NMR spektrum ceritinib benzoátu. Příklad 5 Příprava krystalického ceritinib fumarátu

Krystalická volná báze 5-Chloro-A2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-7V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,0 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml ethanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 21,49 mg (1,85-104 mol) fumarové kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota tání podle DSC 229 °C. Na obrázku 7 je uvedeno ‘H NMR spektrum ceritinib fumarátu. m m w — -* Příklad 6 Příprava krystalického ceritinib tartrátu

Krystalická volná báze 5-Chloro-iV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,4 mg (1,79-10-4 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 27,68 mg (1,84-10-4 mol) vinné kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlove vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 8. Teplota tání podle DSC 225 °C. Na obrázku 9 je uvedeno 'H NMR spektrum ceritinib tartrátu. Příklad 7 Příprava krystalického ceritinib sukcinátu

Krystalická volná báze 5-Chloro-Ař2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-iV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 100,2 mg (1,79-10-4 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 21,17 mg (1,89-10-4 mol) butandiové (sukcinové) kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 10. Teplota tání podle DSC 221 °C. Na obrázku 11 je uvedeno !H NMR spektrum ceritinib sukcinátu. Příklad 8 Příprava krystalického ceritinib citrátu

Krystalická volná báze 5-Chloro-iV2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-lV4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 99,9 mg (1,79-10-4 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonitrilu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 34,69 mg (1,81-10-4 mol) citrónové kyseliny (99 %). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 100 %. RTG práškový záznam na obr. 12. Teplota tání podle DSC 187 °C. Na obrázku 13 je uvedeno *H NMR spektrum ceritinib citrátu. Příklad 9 Příprava amorfního ceritinib mesylátu

Krystalická volná báze 5-Chloro-A^2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-7\/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 99,7 mg (1,79-104 mol) byla rozpuštěna ve 20 ml acetonu. K tomuto roztoku bylo za stálého míchání přidáno 12,10 μΐ (1,84-104 mol) methansulfonové kyseliny (99%). Směs se 12 h míchala při laboratorní teplotě. Poté se nechalo odpařit rozpouštědlo ve vakuové sušárně za pokojové teploty. UHPLC čistota 99,0 %. RTG práškový záznam na obr. 14. Teplota skelného přechodu podle DSC 106 °C. Na obrázku 15 je uvedeno 'H NMR spektrum ceritinib mesylátu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sůl ceritinibu s kyselinou v pevné formě vyznačující se tím, že kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina sukcinová, kyselina citrónová a kyselina methansulfonová.
2. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina bromovodíková, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 9,5; 15,5; 19,1; 20,4 a 23,9 ±0,2° 2-theta.
3. Sůl ceritinibu podle nároku 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 252 °C.
4. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina sírová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 12,2; 15,7; 18,8; 20,4 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.
5. Sůl ceritinibu podle nároku 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 210 °C.
6. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina fosforečná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,3; 10,9; 17,4; 19,7; 22,6 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.
7. Sůl ceritinibu podle nároku 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 252 °C.
8. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina benzoová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 13,7; 16,7; 21,6 a 23,7 + 0,2° 2-theta.
9. Sůl ceritinibu podle nároku 14, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 236 °C.
10. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina fumarová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,9; 9,7; 13,1; 18,6; 21,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta.
11. Sůl ceritinibu podle nároku 18, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 229 °C.
12. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina vinná, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,9; 10,2; 14,2; 19,1; 20,9 a 26,4 ± 0,2° 2-theta.
13. Sůl ceritinibu podle nároku 22, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 225 °C.
14. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina sukcinová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,2; 9,8; 13,6; 18,9; 21,6 a 26,3 ± 0,2° 2-theta.
15. Sůl ceritinibu podle nároku 26, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 221 °C.
16. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina citrónová, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,2; 10,3; 13,3; 15,8; 18,1 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.
17. Sůl ceritinibu podle nároku 30, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 188 °C.
18. Sůl ceritinibu podle nároku 1, přičemž kyselinou je kyselina methansulfonová, vykazující v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló.
19. Sůl ceritinibu podle nároku 34, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu Tg > 105 °C.
20. Způsob přípravy soli ceritinibu s kyselinou v pevné formě definované v nárocích 1 až 19, vyznačující se tím, že volná báze ceritinibu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidána kyselina, která je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny benzoové, kyseliny fumarové, kyseliny vinné, kyseliny sukcinové, kyseliny citrónové a kyseliny methansulfonové.
21. Způsob přípravy podle nároku 20, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, esterů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z acetonu, ethylacetátu, acetonitrilu, methanolu, ethanolu, vody nebo z jejich směsi.
22. Použití pevné formy soli ceritinibu s kyselinou definované v nárocích 1 až 19 pro přípravu farmaceutické kompozice.
23. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu soli ceritinibu s kyselinou definovanou v nárocích 1 až 19 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.