CZ2015743A3 - Pevné formy volné báze ceritinibu - Google Patents
Pevné formy volné báze ceritinibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015743A3 CZ2015743A3 CZ2015-743A CZ2015743A CZ2015743A3 CZ 2015743 A3 CZ2015743 A3 CZ 2015743A3 CZ 2015743 A CZ2015743 A CZ 2015743A CZ 2015743 A3 CZ2015743 A3 CZ 2015743A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ceritinib
- free base
- crystalline form
- ray powder
- theta
- Prior art date
Links
- VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 VERWOWGGCGHDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 153
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 title claims abstract description 145
- 239000012458 free base Substances 0.000 title claims abstract description 119
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-n-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-n-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)S(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WNCJOPLFICTLPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 abstract description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940052129 zykadia Drugs 0.000 abstract description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 4
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- LQSHEYKFFIACMJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C=C1C2CCNCC2)OC(C)C)N(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)C(C)C)C4=NC=C(C(=N4)N)Cl.Cl.Cl Chemical compound CC1=CC(=C(C=C1C2CCNCC2)OC(C)C)N(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)C(C)C)C4=NC=C(C(=N4)N)Cl.Cl.Cl LQSHEYKFFIACMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JUBCGAWSWZFYQX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-N-(5-methyl-4-piperidin-4-yl-2-propan-2-yloxyphenyl)-2-N-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound ClC=1C(=NC(=NC=1)N(C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C(C)C)C1=C(C=C(C(=C1)C)C1CCNCC1)OC(C)C)N JUBCGAWSWZFYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- -1 isopropylsulfinyl Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká pevných forem 5-Chloro-N.sup.2.n.-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-N.sup.4.n.[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiaminu vzorce I, známého jako ceritinib, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě. Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Volná báze ceritinibu byla pod obchodním názvem Zykadia schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.
Description
Pevné formy volné báze centinibu '
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem 5^hl0^-[24sopropoxy-5-methyl^(4-pipeHdinyl)fenyl]-i/-[2-(isopropylsulf0nyl)fenyl]-2,4-pyrimidm<liamInu vzorce I, známého jako ceritinib, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.
(I)
Ceritinib (CAS no. 1032900-25-6) patří do skupiny inhibitorů kinázy anaplastickeho lymfomu (ALK) a je určen k léčbě plicních onkologických onemocnění včetně nemalobuněčného karcinomu plic. Volná báze ceritinibu byla pod obchodním názvem Zykadia schválena Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro léčbu dospélých pacientů s nemalobunččným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na kinázu anaplastického lymfomu (ALK) dříve léčeným krizotinibem.
Ttnsavartní stav techniky Příprava ceritinibu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687 v příkladu 7 (sloučenina 66). V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B).
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy a hydráty/solváty mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použit několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody.
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů a hydrátů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů, hydrátů) ceritinibu.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu vzorce I jsou připravovány krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku ceritinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Předmětem vynálezu je krystalická forma 1 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,9; 18,1 a 25,2 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 1 volné báze ceritinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,4; 13,0; 14,7 a 20,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 1 volné báze ceritinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 130 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy 1 volné báze ceritinibu zahrnující: a/ rozpuštění ceritinibu v toluenu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací. V některých provedeních je roztok před ochlazením v kroku b/ zfiltrován. V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na teplotu v rozmezí -30 až 0 °C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma 2 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,4; 22,0 a ΛΓ £ I Λ ΛΟ O +U \7 fXrrv-t o O λ/γ\1τλα PPrítmíhll charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu. 9,8, 12,3, 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 2 volné báze ceritinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy 2 volné báze ceritinibu zahrnující: a/ rozpuštění ceritinibu v methanolu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací. V některých provedeních je roztok před ochlazením v kroku b/ zfiltrovan. V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na teplotu v rozmezí -30 až 0 C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma 2B volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa. 5,1, 14,6 a 18,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 2B volné báze ceritinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu. 12,4, 22,1 a 26,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 2B volné báze ceritinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 161 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy 2B volné báze ceritinibu zahrnující: a/ rozpuštění ceritinibu dihydrochloridu ve směsi jednoho nebo více rozpouštědel a vody v poměru 3:1 při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu směsi rozpouštědel; b/ postupné přidávání báze do dosažení pH v rozmezí 11-12; c/ postupné přidávání antisolventu (vody) do roztoku; dl ochlazení směsi; e/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací; f/ sušení izolovaného ceritinibu při teplotě v rozmezí od 50 do 55 C za sníženého tlaku po dobu nejméně 12 h.
Jako rozpouštědlo je v kroku a/ možné použít methanol, ethanol, 2-propanol, ethylmethylketon případně jejich směsi, s výhodou se použije methanol nebo ethanol, Dřínadně ieiich směs. V některých provedeních je v kroku b/ přidána báze vybraná ze skupiny, kterou tvoří Na3C03, K2C03, NaHC03, KHCOj, vodní amoniak (NH4OH), NaOH nebo KOH, s výhodou se jako báze použije 2M vodní roztok Na2C03.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma 3 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,9; 12,1, 17,1 a 20,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 3 volné báze ceritinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 7,9, 15,8 a 18,6 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 3 volné báze ceritinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 80 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy 3 volné báze ceritinibu zahrnující: a/ rozpuštění ceritinibu vethanolu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací. V některých provedeních je roztok před ochlazením v kroku b/ zfiltrován. V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na teplotu v rozmezí -30 až 0 C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma 4 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,3 a 21,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 4 volné báze ceritinibu, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,2, 17,0, 18,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 4 volné báze ceritinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 72 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy 4 volné báze ceritinibu zahrnující: a/ rozpuštění ceritinibu ve směsi ethanolu a vody obsahující 50 až 90 hmotn.% ethanolu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu směsi rozpouštědel, b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací. V některých provedeních obsahuje směs ethanolu a vody v kroku a/ 75 hmotn.% ethanolu. V některých provedeních je roztok před ochlazením v kroku b/ zfiltrován. V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na teplotu v rozmezí -30 až 0 C.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická forma 5 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa. 5,4, 9,4, 15,1, 16,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 5 volné báze ceritinibu charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,5, 18,7 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je krystalická forma 5 volné báze ceritinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 164 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy krystalické formy 5 volné báze ceritinibu zahrnující: a/ rozpuštění ceritinibu v methanolu při teplotě v rozmezí od 50 C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací; d/ sušení pevného podílu při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C po dobu nejméně 12 h. V některých provedeních je roztok před ochlazením v kroku b/ zfiltrován. V některých provedeních je roztok v kroku b/ ochlazen na teplotu v rozmezí -30 až 0 C. V některých provedeních se vyloučený podíl suší při teplotě 80 °C po dobu 72 h.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní forma volné báze ceritinibu. V některých provedeních vykazuje amorfní forma volné baze ceritinibu v RTG práškovém zaznamu s použitím zarem CuKa charakteristické amorfní haló. V některých provedeních je amorfní forma volné báze ceritinibu dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu Tg > 65 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy amorfní formy volné báze ceritinibu zahrnující: a/ rozpuštění ceritinibu v acetonu při teplotě v rozmezí od 50 C do bodu varu rozpouštědla; b/ odpaření vzniklého roztoku. V některých provedeních jc roztok před odpařením v kroku b/ zfiltrován.
Dalším předmětem vynálezu je použití krystalické formy 1, 2, 2B, 3, 4 a/nebo 5 volné báze ceritinibu a/nebo amorfní formy volné báze ceritinibu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu 1, 2, 2B, 3, 4 a/nebo 5 volné báze ceritinibu a/nebo amorfní formu volné báze ceritinibu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Popis obrázků
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické formy 1 volné báze ceritinibu Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické formy 2 volné báze ceritinibu Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické formy 2B volné báze ceritinibu Obrázek 4: RTG práškový záznam krystalické formy 3 volné báze ceritinibu Obrázek 5: RTG práškový záznam krystalické formy 4 volné báze ceritinibu Obrázek 6: RTG práškový záznam krystalické formy 5 volné báze ceritinibu Obrázek 7: RTG práškový záznam amorfní formy volné báze ceritinibu
Podrobný popis vynálezu
Biologická dostupnost farmaceuticky aktivních látek velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být krystalické formy farmaceuticky aktivních látek s nižší teplotou tání, kdy takovéto upořádání krystalu zaručuje vyšší rozpustnost krystalické formy, nebo použití amorfní formy farmaceuticky aktivní látky.
Tento vynález poskytuje pevné formy volné báze ceritinibu v krystalické podobě, kdy získané krystalické formy vykazují nižší teplotu tání než v případě známých krystalických forem volné báze ceritinibu, a amorfní formu volné báze ceritinibu. Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy volné báze ceritinibu a způsoby jejich přípravy. Tyto pevné formy ceritinibu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě. Mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných
rnrmniiQtprlpI Připravené pevné formy ceritinibu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Příprava pevných forem ceritinibu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena krystalizací, precipitací nebo odpařením z roztoku ceritinibu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, etery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, substituovaná aromatická rozpouštědla, estery nebo jejich směsi. Nej používanějšími rozpouštědly jsou toluen, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi. Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí od -30 °C do bodu varu rozpouštědla. V řešení je upřednostňována amorfní forma volné báze ceritinibu, která má pro svoji amorfní povahu vyšší rozpustnost a biodostupnost než odpovídající krystalické formy. Připravená amorfní forma volné báze ceritinibu vykazuje dostatečně vysokou teplotu skelného přechodu, a je tak dostatečně stabilní pro použití v lékové formě. Z popsaných postupů přípravy krystalických forem volné báze ceritinibu je upřednostňován postup přípravy zmethanolu, kdy připravený krystalický produkt vykazuje vhodnou stabilitu pro použití v lékové formě a není solvatován. Krystalické formy ceritinibu lze připravit a izolovat s vysokou chemickou čistotou. Příprava a izolace ceritinibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2008/073687. V patentové přihlášce WO 2012/082972 byly popsány způsoby přípravy a charakterizace ceritinib dihydrochloridu a dvou krystalických forem volné báze ceritinibu (forma A, B). Volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972.
Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 1 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 9,9; 18,1 a 25,2 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 1 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,4; 13,0; 14,7 a 20,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. _ Tabulka 1__ |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 1 volné báze ceritinibu 130 °C.
Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 2 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 14,4; 22,0 a 25,6 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 2 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 9,8; 12,3; 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2. ________Tabulka 2__ι
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 2 volné báze ceritinibu 96 °C.
Krystalická forma 2B volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 2B volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 5,1; 14,6 a 18,0 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 2B dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 12,4; 22,1 a 26,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3. _Tabulka 3_______
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 2B volné báze ceritinibu 161 °C.
Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 3 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 3,9; 12,1; 17,1 a 20,4 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 3 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 5,9; 7,9; 15,8 a 18,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.
Tabulka 4
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 3 volné báze ceritinibu 80 °C.
Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 4 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 14,3 a 21,8 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 4 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 12,2; 17,0; 18,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.
Tabulka 5
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 4 volné báze ceritinibu 72 °C.
Krystalická forma 5 volné báze ceritinibu je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy 5 volné báze ceritinibu s použitím záření CuKa jsou: 5,4; 9,4; 15,1; 16,9 ± 0,2° 2-theta. Krystalická forma 5 dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 12,5, 18,7 a 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.
Tabulka 6 ______
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 5 volné báze ceritinibu 164 °C. RTG práškový záznam amorfní formy volné báze ceritinibu je uveden na obrázku 7. Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní formy volné báze ceritinibu 65 °C. Připravené pevné formy volné báze ceritinibu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Volná báze ceritinibu může být smíchána s uvedenými excipienty, prosítována přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Pojmem „laboratorní teplota44 se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem ceritinibu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XTERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenčnískenovací kalorimetrie (DSC) Záznamy pevných krystalických forem ceritinibu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2,5-3 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 300°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min. Záznam amorfní pevné formy ceritinibu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda -0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min. Příklady
Krystalická volná báze ceritinibu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972.
Krystalická forma dihydrochloridu ceritinibu byla připravena podle způsobu uvedeného v patentové přihlášce PV 2015-613. Příklad 1 Příprava krystalické formy 1 volné báze ceritinibu v toluenu
Krystalická volná báze 5-Chloro-A2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-/V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 90 mg byla při 110 °C rozpuštěna v 0,3 ml toluenu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 h. Výtěžek 87 mg. RTG práškový záznam na obr. 1. Teplota tán,í podle DSC 130 °C. Příklad 2 Příprava krystalické formy 2 volné báze ceritinibu v methanolu
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 95 mg byla při 65 °C rozpuštěna v 1,2 ml methanolu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 h. Výtěžek 92 mg. RTG práškový záznam na obr. 2. Teplota tání podle DSC 96 °C. Příklad 3 Příprava krystalické formy 2B volné báze ceritinibu
Krystalická forma dihydrochloridu 5-Chloro-A,r2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2012/082972. 500 mg této látky bylo při c: ΟΓ' X+X Λ O 1 O ™1 r> Λ < Τ7Λ/-1-.7 trrmiMáU r\ i byl za míchání při teplotě 55 °C postupně přidáván 2M vodný roztok Na2C03 do dosažení pH 12 (bylo použito 1,5 ml 2M Na2C03). Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 1 h. Následně bylo do suspenze přidáno 2,5 ml vody a směs byla za míchání ochlazena na laboratorní teplotua při této teplotě dále míchána po dobu 20 h. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován a promyt vodou. Výsledný produkt byl sušen po dobu 22 h při teplotě 55 °C a tlaku 30 kPa. Bylo získáno 412 mg produktu ve formě bílého prášku. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota tání podle DSC 161 °C. Příklad 4 Příprava krystalické formy 2B volné báze ceritinibu
Krystalická forma dihydrochloridu 5-Chloro-A/2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu v množství 500 mg byla při 55 °C rozpuštěna v 1,5 ml 2-propanolu a 0,5 ml vody. Do vzniklého roztoku byl za míchání při teplotě 55 °C postupně přidán 2M vodní roztok Na2C03 do dosažení pH 12 (bylo použito 1,5 ml 2M Na2C03). Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 1 h. Následně bylo do suspenze přidáno 2,5 ml vody a směs byla za míchání ochlazena na laboratorní teplotu a při této teplotě dále míchána po dobu 20 h. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován a promyt vodou. Výsledný produkt byl sušen po dobu 22 h při teplotě 55 °C a tlaku 30kPa. Bylo získáno 418 mg produktu ve formě bílého prášku. RTG práškový záznam a teplota tání podle DSC byla ve shodě se záznamy naměřenými pro formu 2B v příkladu 3. Příklad 5 Příprava krystalické formy 2B volné báze ceritinibu
Krystalická forma dihydrochloridu 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu v množství 500 mg byla při 55 °C rozpuštěna v 1,5 ml ethylmethylketonu a 0,5 ml vody. Do vzniklého roztoku byl za míchání při teplotě 55 °C postupně přidán 2M vodní roztok Na2C03 do dosažení pH 12 (bylo použito 1,5 ml 2M Na2C03). Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 1 h. Následně bylo do suspenze přidáno 2,5 ml vody a směs byla ochlazena za míchání na laboratorní teplotu a při této teplotě dále míchána po dobu 20 h. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován a promyt vodou. Výsledný produkt byl sušen po dobu 22 h při teplotě 55 °C a tlaku 30 kPa.
Bylo získáno 416 mg produktu ve formě bílého prášku. RTG práškový záznam a teplota tání podle DSC byla ve shodě se záznamy naměřenými pro formu 2B v příkladu 3. Příklad 6 Příprava krystalické formy 2B volné báze ceritinibu
Krystalická forma dihydrochloridu 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A^-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimÍdindÍamínu v množství 30 g byla při 55 °C rozpuštěna v 90 ml ethanolu a 30 ml vody. Do vzniklého roztoku byl za míchání při teplotě 55 °C postupně přidán 2M vodní roztok Na2CC>3 do dosažení pH 11-12 (bylo použito 90 ml 2M Na2C03). Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 1 h. Následně bylo do suspenze přidáno 150 ml vody a směs byla ochlazena za míchání na laboratorní teplotu a při této teplotě ještě dále míchána po dobu 1 h. Vylouděný pevný podíl byl zfiltrován a promyt. Příklad 7 Příprava krystalické formy 3 volné báze ceritinibu v ethanolu (99 %)
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-A/4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 92,5 mg byla při 65 °C rozpuštěna v 1,2 ml ethanolu (99,8 %). Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 h. Výtěžek 89,3 mg. RTG práškový záznam na obr. 4. Teplota tání podle DSC 80 °C. Příklad 8 Příprava krystalické formy 4 volné báze ceritinibu v ethanolu (75 %)
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 89,1 mg byla při 65 °C rozpuštěna ve 2 ml ethanolu (75 %). Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při laboratorní teplotě po dobu 48 h. Výtěžek 85 mg. RTG práškový záznam na obr. 5. Teplota tání podle DSC 72 °C. Příklad 9 Příprava krystalické formy 5 volné báze ceritinibu
Krystalická volná báze 5-Chloro-V2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamínu (forma A) v množství 190 mg byla při 65 °C rozpuštěna v 2,5 ml methanolu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a prudce ochlazen na -20 °C. Vyloučený pevný podíl byl při této teplotě skladován po dobu 3 dnů. Vyloučený pevný podíl, byl zfiltrován. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout za atmosférického tlaku při teplotě 80 °C po dobu 72 h. Výtěžek 183 mg. RTG práškový záznam na obr. 6. Teplota tání podle DSC 164 °C. Příklad 10 Příprava amorfní volné báze ceritinibu
Krystalická volná báze 5-Chloro-A2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)fenyl]-V4-[2-(isopropylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimídindiamínu (forma A) v množství 90 mg byla při 56 °C rozpuštěna v 6,9 ml acetonu. Vzniklý roztok byl za horka zfiltrován a odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C a tlaku 2 kPa po dobu 30 min. Výtěžek 89 mg. RTG práškový záznam na obr. 7. Teplota skelného přechodu podle DSC 65 °C.
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,9; 18,1 a 25,2 ± 0,2° 2-theta.
- 2. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu podle nároku 1, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 7,4; 13,0; 14,7 a 20,8 ± 0,2° 2-theta.
- 3. Krystalická forma 1 volné báze ceritinibu podle nároků 1 a 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 130 °C.
- 4. Způsob přípravy krystalické formy 1 volné báze ceritinibu definované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje: a/ rozpuštění ceritinibu v toluenu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací.
- 5. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,4; 22,0 a 25,6 ± 0,2° 2-theta.
- 6. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu podle nároku 5, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,8; 12,3; 17,0 a 18,9 ± 0,2° 2-theta.
- 7. Krystalická forma 2 volné báze ceritinibu podle nároků 5 a 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.
- 8. Způsob přípravy krystalické formy 2 volné báze ceritinibu definované v nárocích 5 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje: a1 rozpuštění ceritinibu v methanolu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací.
- 9. Krystalická forma 2B volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 14,6 a 18,0 ± 0,2° 2-theta.
- 10. Krystalická forma 2B volné báze ceritinibu podle nároku 9, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,4; 22,1 a 26,0 ± 0,2° 2-theta.
- 11. Krystalická forma 2B volné báze ceritinibu podle nároků 9 a 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 161 °C.
- 12. Způsob přípravy krystalické formy 2B volné báze ceritinibu definované v nárocích 9 až 11, vyznačující se tím, že zahrnuje: a/ rozpuštění ceritinibu dihydrochloridu ve směsi jednoho nebo více rozpouštědel a vody v poměru 3:1 při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu směsi rozpouštědel; b/ postupné přidávání báze do dosažení pH v rozmezí 11 až 12; d postupné přidávání antisolventu do roztoku; d/ ochlazení směsi; e/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací; f/ sušení izolovaného ceritinibu při teplotě v rozmezí od 50 do 55 °C za sníženého tlaku po dobu nejméně 12 h; přičemž rozpouštědlo v kroku a/ je vybráno ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, 2-propanol, ethylmethylketon a jejich směsi, s výhodou je vybrán methanol, ethanol nebo jejich směs, a antisolventem v kroku d je voda.
- 13. Způsob přípravy krystalické formy 2B volné báze ceritinibu podle nároku 12 vyznačující se tím, že jako báze se v kroku b/ použije Na2C03, K2CO3, NaHC03, KHCO3, NH4OH, NaOH nebo KOH, s výhodou se jako báze použije 2M vodní roztok Na2C03.
- 14. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,9; 12,1; 17,1 a 20,4 ± 0,2° 2-theta.
- 15. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu podle nároku 14, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 5,9; 7,9; 15,8 a 18,6 ± 0,2° 2-theta.
- 16. Krystalická forma 3 volné báze ceritinibu podle nároků 14 a 15, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 80 °C.
- 17. Způsob přípravy krystalické formy 3 volné báze ceritinibu definované v nárocích 14 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje: aJ rozpuštění ceritinibu v ethanolu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací.
- 18. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 14,3 a 21,8 ± 0,2° 2-theta.
- 19. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu podle nároku 18, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,2; 17,0; 18,0 a 24,3 ± 0,2° 2-theta.
- 20. Krystalická forma 4 volné báze ceritinibu podle nároků 18 a 19, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 72 °C.
- 21. Způsob přípravy krystalické formy 4 volné báze ceritinibu definované v nárocích 18 až 20, vyznačující se tím, že zahrnuje: a/ rozpuštění ceritinibu ve směsi ethanolu a vody obsahující 50 až 90 hmotn.% ethanolu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu směsi rozpouštědel; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací.
- 22. Krystalická forma 5 volné báze ceritinibu, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,4; 9,4; 15,1; 16,9 ± 0,2° 2-theta.
- 23. Krystalická forma 5 volné báze ceritinibu podle nároku 22, charakterizovaná následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 12,5, 18,7 a 25,8 ± 0,2° 2-theta.
- 24. Krystalická forma 5 volné báze ceritinibu podle nároků 22 a 23, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 164 °C.
- 25. Způsob přípravy krystalické formy 5 volné báze ceritinibu definované v nárocích 22 až 24, vyznačující se tím, že zahrnuje: a/ rozpuštění ceritinibu v methanolu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ ochlazení roztoku; c/ izolaci vyloučeného pevného podílu filtrací; d/ sušení pevného podílu při teplotě v rozmezí od 80 do 120 °C po dobu nejméně 12 hodin.
- 26. Amorfní forma volné báze ceritinibu.
- 27. Amorfní forma volné báze ceritinibu podle nároku 26, vykazující v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa charakteristické amorfní haló.
- 28. Amorfní forma volné báze ceritinibu podle nároků 26 a 27, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu Tg > 65 °C.
- 29. Způsob přípravy amorfní formy volné báze ceritinibu definované v nárocích 26 až 28, vyznačující se tím, že zahrnuje: aI rozpuštění ceritinibu v acetonu při teplotě v rozmezí od 50 °C do bodu varu rozpouštědla; b/ odpaření vzniklého roztoku.
- 30. Použití pevné formy volné báze ceritinibu definované v kterémkoli z předcházejících nároků pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 31. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje pevnou formu volné báze ceritinibu definovanou v kterémkoli z předcházejících nároků a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-743A CZ2015743A3 (cs) | 2015-10-21 | 2015-10-21 | Pevné formy volné báze ceritinibu |
| EP16753812.3A EP3328848A1 (en) | 2015-07-28 | 2016-07-28 | Solid forms of ceritinib free base |
| PCT/CZ2016/000082 WO2017016529A1 (en) | 2015-07-28 | 2016-07-28 | Solid forms of ceritinib free base |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-743A CZ2015743A3 (cs) | 2015-10-21 | 2015-10-21 | Pevné formy volné báze ceritinibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015743A3 true CZ2015743A3 (cs) | 2017-05-03 |
Family
ID=58699562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-743A CZ2015743A3 (cs) | 2015-07-28 | 2015-10-21 | Pevné formy volné báze ceritinibu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015743A3 (cs) |
-
2015
- 2015-10-21 CZ CZ2015-743A patent/CZ2015743A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2018224063A2 (en) | Solid forms of elagolix | |
| US20210094970A1 (en) | Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| AU2013332205B2 (en) | Solid forms of Nilotinib hydrochloride | |
| CZ2016196A3 (cs) | Pevné formy Ibrutinibu | |
| EP3022209B1 (en) | Dolutegravir potassium salt | |
| CA2928287A1 (en) | Solid form of axitinib | |
| CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| JP2018177769A (ja) | １−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチンの新規結晶形及びその製造方法 | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| EP3328848A1 (en) | Solid forms of ceritinib free base | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CA2964198C (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| WO2016157136A1 (en) | Crystalline forms of idelalisib | |
| EA030029B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФ СОЛИ (2R)-4-ОКСО-4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-5,6-ДИГИДРО[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-α]ПИРАЗИН-7(8H)-ИЛ]-1-(2,4,5-ТРИФТОРФЕНИЛ)БУТАН-2-АМИНА И L-ВИННОЙ КИСЛОТЫ | |
| WO2019130354A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid |