CZ2015442A3 - Ibrutinib hemisulfát - Google Patents
Ibrutinib hemisulfát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015442A3 CZ2015442A3 CZ2015-442A CZ2015442A CZ2015442A3 CZ 2015442 A3 CZ2015442 A3 CZ 2015442A3 CZ 2015442 A CZ2015442 A CZ 2015442A CZ 2015442 A3 CZ2015442 A3 CZ 2015442A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ibrutinib
- sulfuric acid
- common
- preparation
- solid form
- Prior art date
Links
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- -1 4-phenoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nová krystalická pevná forma ibrutinibu (I) ve formě farmaceuticky akceptovatelné soli s kyselinou sírovou a způsob její přípravy. Tato sůl je připravena reakcí ibrutinibu ve formě volné báze s kyselinou sírovou ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravená nová krystalická pevná forma má vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové pevné formy l-[(37?)-3-[4-Anůno-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-on vzorec (I),
(I) známého jako ibrutinib, a způsobů její přípravy.
Dosavadní stav techniky
-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-1 H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1 -yl]piperidin-1 -yl]prop-2-en-l-on, který je známý jako ibrutinib (CAS no. 936563-96-1) a patří do skupiny inhibitorů kináz, které lze použít pro léčbu lymfomů. Ibrutinib byl pod obchodním názvem Imbruvica schválen organizací The Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu centrocytického lymfomu.
Příprava této molekuly a její izolace pomocí chromatografie byla popsána v patentu W02008/039218. Příprava krystalických forem ibrutinibu v solvatované nebo nesolvatované formě byla popsána v patentech WO2013/184572 a CN 103694241. Využití ibrutinibu v léčbě lymfomů spolu s dalšími farmaceuticky aktivními látkami bylo popsáno v patentu WO2013/113841 a v patentu WO2013/155347, který také zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez dalšího popisu nebo přikladu výroby. Patent WO2013/184572 se mimo způsobů přípravy zabývá také farmaceutickou kompozicí krystalických a solvatovaných forem ibrutinibu pro orální použití a zmiňuje farmaceuticky akceptovatelné soli toho léčiva bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby. Další využití ibrutinibu pro léčbu nádorových, zánětlivých nebo autoimumtních onemocněni, spolu s popisem farmaceutických kompozic se zmíněním farmaceuticky akceptovatelných soli bez jejich dalšího popisu nebo přikladu výroby je zmíněno v patentu WO2014/004707.
Rozpustnost krystalické volné báze ibrutinibu ve vodě je velmi nízká a to i při použití vodných roztoků o různém pH. Je zřejmé, že pro přípravu lékové formy s vyšší rozpustností a biodostupností jsou potřebné nové pevné formy této farmaceuticky účinné látky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nová krystalická pevná forma ibrutinibu ve formě farmaceuticky akceptovatelné soli s kyselinou sírovou a způsoby jejich přípravy. Tato sůl je připravena reakcí ibrutinibu ve formě volné báze (vzorec I) s kyselinou sírovou ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel. Připravená nová krystalická pevná forma má vhodné fyzikálněchemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem. Sůl ibrutinibu s kyselinou sírovou je v tuhém skupenství a v krystalické formě, vykazuje v DSC záznamu teplotu tání při přibližně 121 °C. Ibrutinib sulfát je ibrutinib hemisulfát vykazující charakteristické difrakční píky za použití CuKa záření: 4,18; 7,96; 14,51; 17,69; a 21,2 ± 0,2°
2-theta. Molámí poměr ibrutinib : kyselina sírová je v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 2:1.
Popis obrázků
Obrázek 1. RTG práškový záznam ibrutinib hemisulfátu (podle příkladu 2)
Obrázek 2. IČ spektrum ibrutinib hemisulfátu (podle příkladu 2)
Podrobný popis vynálezu
Soli farmaceuticky aktivních látek mají obecně vyšší rozpustnost a biodostupnost než její odpovídající bazické formy.
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou.
Tento vynález poskytuje sůl ibrutinibu v krystalické tuhé fází. Předmětem vynálezu je nová pevná forma ibrutinibu s kyselinou sírovou, která může být připravena v odpovídajících výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické formě.
Připravená nová pevná forma ibrutinibu může mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách její přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje ke krystalické nebo amorfní fonryě ibrutinib sůlfátu v libovolném poměru.
Tato nová pevná forma je vhodná k přípravě ibrutinibu o vysoké chemické a optické čistotě. Příprava nové pevné formy ibrutinibu (vzorec (I)), je provedena reakcí volné báze ibrutinibu s kyselinou sírovou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou aceton, ethanol, izopropanol, acetonitril, tetrahydrofuran nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí - 30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Volná báze ibrutinibu byla příprava podle postupu uvedeného v patentu (W02008/039218). Krystalická forma ibrutinib hemistulfátu (podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky ibrutinib hemisulfátu podle tohoto vynálezu jsou: 4,18; 7,96; 14,51; 17,69; a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Příklad RTG práškového záznamu je uveden na obrázku 1.
Tabulka 1
| Pos. [°2Th.] | d[A] | Rel. Int. [%] |
| 4,18 | 21,139 | 100,0 |
| 4,73 | 18,672 | 44,9 |
| 5,92 | 14,930 | 12,7 |
| 7,96 | 11,098 | 40,6 |
| 10,61 | 8,335 | 9,5 |
| 11,92 | 7,420 | 4,0 |
| 14,13 | 6,262 | 8,1 |
| 14,51 | 6,098 | 12,5 |
| 16,20 | 5,468 | 6,5 |
| 17,69 | 5,011 | 13,6 |
| 20,69 | 4,289 | 6,7 |
| 21,02 | 4,222 | 4,9 |
| 21,31 | 4,166 | 6,5 |
| 22,08 | 4,022 | 2,8 |
| 23,25 | 3,823 | 3,0 |
| 24,36 | 3,651 | 2,2 |
| 26,70 | 3,336 | 2,2 |
| 28,73 | 3,104 | 1,7 |
Teplota tání krystalické formy ibrutinib hemisulfátu, připraveného podle příkladu 2, je 121 °C (DSC).
Infračervené spektrum ibrutinib sulfátu (připraveného podle příkladu 2) je uvedeno na obrázku 2. Molární poměr ibrutinib:kyselina sírová může být v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 2:1.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových pevných forem ibrutinibu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Infračervená spektroskopie
ATR (Ge - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600-4000 cm’1 a se spektrálním rozlišením 4,0 cm’1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznam nové pevné formy ibrutinib hemisulfátu byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 45 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Příklady
Příklad 1
Volná báze ibrutinibu byla příprava podle postupu uvedeného v patentu (W02008/039218).
Příklad 2
Příprava ibrutinib hemisulfátu l-[(37?)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l-yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-on (Ibrutinib) v množství 2,124 g (4,824 O'3 mol) byl rozpuštěn ve 110 ml acetonu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,134 ml (2,4140-3 mol) kyseliny sírové (96 %). Po 30 min. přešel původně čirý roztok v bílou suspenzi. Vzniklá suspenze byla dále ponechána míchat při laboratorní teplotě po dobu 2 hodin. Vyloučený pevný podíl byl poté odfiltrován a vysušen při 30 až 50 °C ve vakuové sušárně při tlaku 20 kPa po dobu 16 hod. Výtěžek reakce 92 % hmoto. HPLC čistota 99,7%. Bod tání 121 °C (DSC). XRPD: obr. 1.
Claims (5)
- Patentové nároky1. Sůl ibrutinibu s kyselinou sírovou v tuhém skupenství.
- 2. Ibrutinib sulfát podle nároku 1 v krystalické formě, vykazující v DSC záznamu teplotu tání při přibližně 121 °C.
- 3. Ibrutinib sulfát podle nároku 1 nebo 2 je ibrutinib hemisulfát vykazující charakteristické difrakční píky za použití CuKa záření: 4,18; 7,96; 14,51; 17,69; a21,2 ± 0,2° 2-theta.
- 4. Ibrutinib sulfát podle nároku 3 vyznačující se tím že molámí poměr ibrutinib : kyselina sírová je v rozmezí 10:1 až 1:3, s výhodou 2:1.
- 5. Způsob přípravy pevné formy ibrutinibu definované v nároku 1 vyznačující se tím, že se smíchá l-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-l--yl]piperidin-l-yl]prop-2-en-l-onu s kyselinou sírovou a rozpouštědlem.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-442A CZ2015442A3 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Ibrutinib hemisulfát |
| PCT/CZ2016/000072 WO2016206662A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-06-27 | Ibrutinib hemisulphate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-442A CZ2015442A3 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Ibrutinib hemisulfát |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015442A3 true CZ2015442A3 (cs) | 2017-01-04 |
Family
ID=56507367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-442A CZ2015442A3 (cs) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | Ibrutinib hemisulfát |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015442A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016206662A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2017787A3 (cs) | 2017-12-08 | 2019-06-19 | Zentiva, K.S. | Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib |
| CN110317203B (zh) * | 2019-07-08 | 2022-05-13 | 浙江工业大学 | 一种依鲁替尼和羧酸的共无定型物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101479913B1 (ko) * | 2006-09-22 | 2015-01-08 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제 억제제 |
| US9296753B2 (en) * | 2012-06-04 | 2016-03-29 | Pharmacyclics Llc | Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor |
| US10059715B2 (en) * | 2014-10-01 | 2018-08-28 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salt of ibrutinib |
-
2015
- 2015-06-26 CZ CZ2015-442A patent/CZ2015442A3/cs unknown
-
2016
- 2016-06-27 WO PCT/CZ2016/000072 patent/WO2016206662A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016206662A1 (en) | 2016-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3277688B1 (en) | Co-crystals of ibrutinib | |
| EP2791141B1 (en) | Tofacitinib mono-tartrate salt | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| CZ2016196A3 (cs) | Pevné formy Ibrutinibu | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| EP3057965B1 (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| CZ2016705A3 (cs) | Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| EP3063151B1 (en) | A stable polymorph of the salt of (2r)-4-oxo-4-[3-(trifiuoromethyl)-5,6- dihydro[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl]-l-(2,4,54rifluorophenyl)butan-2-amine with l-tartaric acid | |
| US10016423B2 (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| WO2017004537A1 (en) | (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| CZ2015391A3 (cs) | Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou | |
| CZ201587A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou | |
| CZ2015641A3 (cs) | Soli ceritinibu | |
| CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu |