CZ2016705A3

CZ2016705A3 - Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava

Info

Publication number: CZ2016705A3
Application number: CZ2016-705A
Authority: CZ
Inventors: Eszter Tieger; Hana Tožičková; Marcela Tkadlecová; Ondřej Dammer; Tomáš Gurgut
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2016-11-11
Filing date: 2016-11-11
Publication date: 2018-05-23
Also published as: EP3321267A1

Abstract

Řešení se týká soli, která zahrnuje 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]-azetidin-3-yl]acetonitril vzorce I a alespoň jednu kyselinovou složku, HX, vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny L-vinné nebo kyseliny fumarové, přičemž kyselá adiční sůl je v krystalické formě.

Description

Oblast vynálezu

Předkládaný vynález se týká krystalických forem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilových solí vzorce I,

ve kterém HX představuje alespoň jednu kyselinovou složku, výhodně je HX vybraná ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny Lvinné a kyseliny fumarové. Vynález se také týká způsobů pro jejich přípravu, jakož i jejich uvedeného použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Součástí tohoto vynálezu je také použití uvedených krystalických forem baricitinibu a vyrobených solí při přípravě 2-[lethyl-sulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d] -pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-3 -yl] acetonitrilu ve volné formě nebo ve formě jakékoliv jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Dosavadní stav techniky

2- [ 1 -Ethylsulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-3 -yl] acetonitrilová sloučenina, kteráje také známá jako baricitinib (CAS no.: 1187594-09-7) má selektivní inhibitorovou aktivitu na enzymy Janusova kináza 1 (JAK1) a Janusova kináza 2 (JAK2). Jedná se o léčivo indikované pro léčbu revmatoidní artritidy a dále je zkoumáno pro léčbu dalších onemocnění, jako je diabetická nefropatie, svalová degradace, poruchy spojené se suchým okem a psoriáza.

Enzymy Janusova kináza 1 (JAK1) a Janusova kináza 2 (JAK2) jsou ne-receptorové tyrosin kinázy, které zprostředkovávají signály přes JAK-STAT dráhu. Cytokiny hrají důležité role při kontrole buněčného růstu a imunitní reakce. Konkrétněji jsou Janusovy kinázy ···· ···· «· · • · · ·· · · · fosforylátem aktivované cytokinové receptory rekrutující STÁT transkripční faktory, které modulují transkripci genů.

WO 2009114512 popisuje protein kinázové inhibitory s cenným farmakologickým účinkem při léčbě příbuzných onemocnění. Jedním příkladem popsaných sloučenin je 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitril. Také se popisuje příprava báze.

Ve WO 2009114512 se také uvádějí soli 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-

d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu připravené s kyselinou fosforečnou a kyselinou trifluoroctovou. Následující WO 2015145286 popisuje amorfní formu baricitinibu ve volné formě a WO 2015166434 popisuje jeho krystalickou formu.

Mnoho farmaceutických pevných sloučenin může existovat v různých krystalických formách považovaných za polymorfy a hydráty/solváty, které mají různé krystalové jednotky, a tedy různé fyzikálně-chemické vlastnosti, včetně teploty tání, rozpustnosti, disoluční rychlosti a nakonec biodostupnosti. Za účelem odlišení různých pevných fází sloučeniny se může použít několik analytických technik pro pevný stav, např. rentgenová prášková difrakce, NMR pro pevný stav a Ramanova spektroskopie, termoanalytické metody.

Zjištění nových pevných fází (polymorfy, solváty a hydráty) aktivní farmaceutické sloučeniny nabízí příležitost vybrat vhodnou modifikaci, která má žádoucí fyzikálně-chemické vlastnosti a zpracovatelnost, a vylepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje jednoznačná potřeba nových pevných forem (polymorfy, solváty, hydráty) baricitinibu a jeho solí, obzvláště v krystalické formě.

Podstata vynálezu

Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nové krystalické soli, které zahrnují 2-[lethylsulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-3 -yl] acetonitril vzorce I a alespoň jednu kyselinovou složku (HX), vhodné pro orální podání, které splňují farmaceutické požadavky

(I) kde HX představuje alespoň jednu kyselinovou složku, výhodně kyselinu bromovodíkovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu L-vinnou nebo kyselinu fumarovou.

V některých provedeních podle tohoto vynálezu se pevné formy charakterizují řadou analytických údajů pro pevný stav, včetně například rentgenového práškového difrakčního obrazce (XRPD) a diferenciální skenovací kalorimetrické (DSC) křivky.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou vzorce I, ve kterém X představuje Br, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 10,8; 16,8; 20,2; 21,1; 21,8; 25,7 a 27,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_Onset,i - 228,6 °C; a T_Peak⁼ 243,4 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 226 °C.

Je třeba rozumět tomu, že se relativní intenzity mohou měnit v závislosti na celé řadě faktorů, včetně přípravy vzorku, upevnění a přístroje, a analytického postupu a nastavení použitého pro získání spektra.

Poskytuje se způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinib ve formě volné báze rozpustí v organickém rozpouštědle zahřátím tohoto systému na teplotu 50 °C s následným přidáním protiiontu, pak se udržuje při této teplotě 50 °C po dobu další 1 hodiny a nakonec se ochladí zpátky na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající buď z polárních protických rozpouštědel, výhodně methanolu, ethanolu, 1propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, nebo z polárních ·· · · · ·· ····· ···· ···· ·· · ··· ·· · · · aprotických rozpouštědel, výhodně acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi, výhodněji tetrahydrofuranu.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 025 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou bromovodíkovou suspenduje v 2-propanolu při 50 °C. V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v 2-propanolu, ještě výhodněji v 2-propanolu při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou vzorce I, kde X představuje Cl, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 5,2; 8,9; 16,0; 20,0; 21,4; 23,9 a 28,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_onSet,i ~ 208,4 °C; a Tpeak⁼ 238,1 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,35% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 184 °C.

• · · · • ··· · · « · • · ♦ · · ·

Poskytuje se způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinib ve formě volné báze rozpustí v organickém rozpouštědle zahřátím tohoto systému na teplotu 50 °C s následným přidáním protiiontu, pak se udržuje při této teplotě 50 °C po dobu další 1 hodiny a nakonec se ochladí zpátky na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající buď z polárních protických rozpouštědel, výhodně methanolu, ethanolu, 1propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, nebo z polárních aprotických rozpouštědel, výhodně acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi, výhodněji tetrahydrofuranu.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném rozpouštědle ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 0-25 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou bromovodíkovou suspenduje v acetonu při 50 °C. V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v acetonu, ještě výhodněji v acetonu při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou vzorce I, kde X • · · · představuje Cl, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 11,1; 17,0; 20,2; 22,0; 24,5; 25,9 a 28,2 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 2 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s Tonset^ 214,73 °C a Tpeak ⁼ 235,27 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 2 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 1,8% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25° C- až 190 °C. Je třeba rozumět tomu, že se relativní intenzity mohou měnit v závislosti na celé řadě faktorů, včetně přípravy vzorku, upevnění a přístroje, a analytického postupu a nastavení použitého pro získání spektra.

Poskytuje se způsob pro přípravu krystalové modifikace 2, při kterém se baricitinib s kyselinou chlorovodíkovou suspenduje ve vodě, výhodně při 50 °C.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 2 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou ve vodě při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolaci krystalové modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou vzorce I, ve kterém X představuje HSO4, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 8,8; 14,3; 17,7; 19,5; 20,8; 25,3 a 26,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_onsetj = 206,0 °C; a Tpeak ⁼ 236,0 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,8% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 215 °C.

Poskytuje se způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinib ve formě volné báze rozpustí v organickém rozpouštědle zahřátím systému na teplotu 50 °C s následným přidáním protiiontu, pak se udržuje při této teplotě 50 °C po dobu další 1 hodiny a nakonec a ochladí zpět na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající buď z polárních protických rozpouštědel, výhodně methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, nebo z polárních aprotických rozpouštědel, výhodně acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi, výhodněji z tetrahydrofuranu.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání 96% vodného roztoku kyseliny sírové po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 0-25 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou sírovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou sírovou suspenduje v ethylacetátu při 50 °C. V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou sírovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: methanol, ethanol, 1propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v ethylacetátu, ještě výhodněji v ethylacetátu při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou sírovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou vzorce I, ve kterém X představuje CH3SO3, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 9,2; 15,3; 15,9; 18,6; 22,4; 25,4 a 28,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovaci kalorimetrickou křivkou, která ma proces tam s Tonsetj = 205,21 °C; a T_Peak= 221,5 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,12% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 215 °C.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou vzorce I, která má jednotkovou buňku, jak se stanovuje krystalovou rentgenovou difrakcí, s následujícími rozměry: a = 1,67330(2) nm, b = 0,710319(6) nm, c = 1,90201(3) nm, a = 90°, β = 115,817(17)°, γ = 90°.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání >98% vodného roztoku kyseliny methanesulfonové po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 025 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou methansulfonovou suspenduje ve směsi methanolu-vody 1-1 V/V při 50 °C.

V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: voda, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji ve směsi methanolu-vody 1-1 V/V, ještě výhodněji ve směsi methanolu-vody 1-1 V/V při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

• · · · ··· ··» ·· ·· ··· ·· · · · · ··· ·

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou vzorce I, ve kterém X představuje C2H5SO3, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 9,1; 15,3; 16,0; 18,3; 20,1 a 22,0 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_onSet,i = 165,1 °C; a T_Peak⁼ 180,3 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,5% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 215 °C.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání >98% vodného roztoku kyseliny methansulfonové po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 025 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou ethansulfonovou suspenduje v ethylacetátu při 50 °C. V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci • · • · · · baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: voda, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v ethylacetátu, ještě výhodněji v ethylacetátu při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vzorce I, ve kterém CH₃C₆H₄SO₃, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 5,8; 11,5; 17,6; 20,2; 23,1 a 28,0 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKcc zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_onSet,i = 212,6 °C; a T_peak = 223,8 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,18% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 240 °C.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vzorce I, která má jednotkovou buňku, jak se stanovuje krystalovou rentgenovou difrakcí, s následujícími rozměry: a = 0,90391(13) nm, b = 3,07340(3) nm, c = 0,97357(15) nm, a = 90°, β = 115,244(18) °,γ = 90°.

Je třeba rozumět tomu, že se relativní intenzity mohou měnit v závislosti na celé řadě faktorů, věetně přípravy vzorku, upevnění a přístroje, a analytického postupu a nastavení použitého pro získání spektra.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném ze skupiny sestávající z:

C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání vodného roztoku kyseliny ptoluensulfonové po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 025 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou p-toluensulfonovou suspenduje ve směsi tetrahydrofuranu-vody 95-5 V/V při 50 °C. V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: voda, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji ve směsi tetrahydrofuranu-vody 95-5 V/V, ještě výhodněji ve směsi tetrahydrofuranu-vody 95-5 V/V při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou ptoluensulfonovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vzorce I, ve kterém X představuje CH₃C6H₄SO₃, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 5,8; 10,2; 17,1; 18,2; 22,3 a 27,5 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 2 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_onSet,i ⁼ 198,9 °C; a T_Peak⁼ 221,8 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,25% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 234 °C.

Poskytuje se způsob přípravy krystalové modifikace 2, při kterém se baricitinibová s kyselinou p-toluensulfonovou suspenduje v organickém rozpouštědle zahřátím tohoto systému na teplotu 50 °C. Rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající buď z polárních protických rozpouštědel, výhodně methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, nebo z polárních aprotických rozpouštědel, výhodně acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi, výhodněji methanolu.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 2 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: voda, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v methanolu, ještě výhodněji v methanolu při teplotě 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou vzorce I, ve kterém X představuje C4H3O4, která má rentgenový práškový difrakění obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 7,7; 10,1; 14,9; 19,1; 21,2; 25,5 a 27,6 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_Onset,i⁼ 188,5 °C; a T_Peak⁼ 212,6 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 172 °C.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání vodného roztoku kyseliny fumarové po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 0-25 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou fumarovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou fumarovou suspenduje v ethylacetátu při 50 °C. V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou fumarovou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v ethylacetátu, ještě výhodněji v ethylacetátu při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou fumarovou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou vzorce I, ve kterém X představuje C4H5O6, která má rentgenový práškový difrakční obrazec, který zahrnuje charakteristické píky při okolo 10,8; 14,0; 17,8; 19,4; 21,6 a 25,4 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje diferenciální skenovací kalorimetrickou křivkou, která má proces tání s T_onsetji = 173,1 °C; a Tpeak= 181,1 °C. V některých provedeních se krystalová modifikace 1 charakterizuje termální gravimetrickou křivkou, která má 0,1% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 172 °C.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vybraném ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholů, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polárního aprotického rozpouštědla, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v tetrahydrofuranu, ještě výhodněji v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidávání vodného roztoku kyseliny Lvinné po kapkách; c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 0-25 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou fumarovou v krystalové modifikaci 1 a f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1, při kterém se baricitinibová s kyselinou L-vinnou suspenduje v acetonu při 50 °C. V některých provedeních způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 dále zahrnuje kroky: a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou v rozpouštědle vybraném ze skupiny sestávající z: methanol, ethanol, 1propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylcetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji v acetonu, ještě výhodněji v acetonu při 50 °C; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin; c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou a d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Poskytuje se způsob pro přípravu amorfní fáze soli baricitinibu s kyselinou citrónovou, při kterém se baricitinib ve formě volné báze rozpustí v organickém rozpouštědle zahřátím tohoto systému na teplotu 50 °C s následným přidáním protiiontu, pak se udržuje při této teplotě 50 °C po dobu další 1 hodiny a nakonec se ochladí zpátky na teplotu místnosti. Poté, co se roztok udrží při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, se rozpouštědlo odpaří do úplného sucha.

Rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající buď z polárních protických rozpouštědel, výhodně methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, 1-butanolu, 2-butanolu nebo jejich směsi, nebo z polárních aprotických rozpouštědel, výhodně acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, butylacetátu, tetrahydrofuranu nebo jejich směsi, výhodněji tetrahydrofuranu.

V některých provedeních tento způsob pro přípravu amorfní fáze soli kyseliny citrónové dále zahrnuje kroky: a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze v tetrahydrofuranu při teplotě 50 °C; b/ přidání vodného roztoku kyseliny citrónové do roztoku z kroku a/; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu dalších 60 minut; d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti; e/ udržování tohoto roztoku z kroku d/ po dobu 2 hodin při teplotě místnosti; f/ úplné odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku e/ a g/ izolace baricitinibové soli s kyselinou citrónovou v amorfní fázi.

Předkládaný vynález se dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou vzorce I, ve kterém X představuje Br, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V dalším provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou vzorce I, ve kterém X představuje Cl, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V ještě dalším provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 2 2[ 1 -ethylsulfonyl-3 -[4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-3 -yl] acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou vzorce I, ve kterém X představuje Cl, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V jiném provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou vzorce I, ve kterém X představuje HSO4, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V jiném provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou vzorce I, ve kterém X představuje CH3SO3, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V jiném provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-3 -yl] acetonitrilové • · • · · · • · · · · · · • · · · · soli s kyselinou ethansulfonovou vzorce I, ve kterém X představuje C2H5SO3, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V jiném provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[l— ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yljazetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vzorce I, ve kterém X představuje CH₃C₆H₄SO₃, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V jiném provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 2 2-[l— ethylsulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 - y 1] azetidin-3 -yljacetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vzorce I, ve kterém X představuje CH₃C₆H₄SO₃, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V jiném provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou vzorce I, ve kterém X představuje C4H3O4, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V jiném provedení se předkládaný vynález dále týká použití krystalové modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou vzorce I, ve kterém X představuje C4H5O6, pro přípravu farmaceutické kompozice.

V ještě jiném provedení se předkládaný vynález dále týká farmaceutických formulací, které obsahují jednu nebo více pevných forem 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou, 2- [ 1 -ethyl-sulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-3 yljacetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou, 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou, 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3yljacetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou, 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo [2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-ylj-azetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou,

2- [ 1 -ethylsulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-3 yljacetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou, 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-djpyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]-azetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou fumarovou, 2- [ 1 -ethylsulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 -yl] azetidin-

3- yljacetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou, a 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3 • · • · · · • 4

d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3—yljacetonitrilové soli s kyselinou citrónovou a farmaceuticky přijatelný nosič pro jejich použití pro léčbu revmatoidní artritidy.

Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických formulací, které obsahují modifikace 2-[ 1ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou, chlorovodíkovou, sírovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, p-toluensulfonovou, fumarovou, L-vinnou a jejich použití pro léčbu revmatoidní artritidy.

Stručný popis obrázků

Obrázky znázorňují následující spektra, obrazce a křivky různých pevných fází připravených podle předkládaného vynálezu.

Obrázek 1 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou;

Obrázek 2 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou;

Obrázek 3 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou

Obrázek 4 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]-pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou;

Obrázek 5 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou;

Obrázek 6 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 7 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 8 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

• · · ·

Obrázek 9 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]-pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 10 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 11 je XRPD obrazec krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 12 je - FTIR spektrum krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 13 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 14 je DSC křivka krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 15 je TGA křivka krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Obrázek 16 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou;

Obrázek 17 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou;

Obrázek 18 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou;

Obrázek 19 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou;

Obrázek 20 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou;

Obrázek 21 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou;

Obrázek 22 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou;

• · • « · ·

• · · ·· · • * 9· ♦ · * Λ v· • · ? *· ·· ··«· ««·

Obrázek 23 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou;

Obrázek 24 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou;

Obrázek 25 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou;

Obrázek 26 je ’Η-NMR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou;

Obrázek 27 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou;

Obrázek 28 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou;

Obrázek 29 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou;

Obrázek 30 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou;

Obrázek 31 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou;

Obrázek 32 je ’Η-NMR spektrum krystalové modifikace 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou;

Obrázek 33 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrímidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Obrázek 34 je - FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7HpyrroIo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ptoluen-sulfonovou;

• · · ·

Obrázek 35 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yI]acetonitrilové soli s kyselinou ptoluensulfonovou

Obrázek 36 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Obrázek 37 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Obrázek 38 je 'H-NMR spektrum krystalové modifikace 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ptoluen-sulfonovou;

Obrázek 39 je XRPD obrazec krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Obrázek 40 je FTIR spektrum krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Obrázek 41 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ptoluensulfonovou;

Obrázek 42 je DSC křivka krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Obrázek 43 je TGA křivka krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl] azetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Obrázek 44 je ¹ H-NMR spektrum krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ptoluensulfonovou;

Obrázek 45 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou filmařovou;

Obrázek 46 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou;

• · · ·

....... .

• · · * · : .

,, ......... ·

Obrázek 47 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yI]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou;

Obrázek 48 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou;

Obrázek 49 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou;

Obrázek 50 je 'H-NMR spektrum krystalové modifikace 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou

Obrázek 51 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou;

Obrázek 52 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou;

Obrázek 53 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou Lvinnou;

Obrázek 54 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou;

Obrázek 55 je TGA křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou;

Obrázek 56 je 'H-NMR spektrum krystalové modifikace 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou Lvinnou

Obrázek 57 je XRPD obrazec krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou citrónovou;

Obrázek 58 je FTIR spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou citrónovou;

Obrázek 59 je Ramanovo spektrum krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou citrónovou;

Obrázek 60 je DSC křivka krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou citrónovou;

Obrázek 61 je *H-NMR spektrum krystalové modifikace 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou citrónovou

Podrobný popis vynálezu

Následující popis se uvádí proto, aby odborníkovi běžně zkušenému v oboru umožnil dělat a používat různá provedení. Popisy konkrétních zařízení, technik a aplikací se uvádějí pouze jako příklady. Různé modifikace na příkladech popsaných v tomto textu budou pro odborníka běžně zkušeného v oboru ihned zřejmé, a obecné principy, které se popisují v tomto textu, se mohou aplikovat na další příklady a aplikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu různých provedení. Proto nejsou různá provedení určená k omezení na příklady, které se popisují v tomto textu a ukazují, ale poskytují rozsah, který je v souladu s patentovými nároky.

Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nové krystalické formy 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilových solí vzorce I,

ve kterém HX představuje alespoň jednu kyselinovou složku, výhodně se HX vybere ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny Lvinné nebo kyseliny fumarové, s výhodnými vlastnostmi pro farmaceutické použití, pokud jde o fyzikálně-ehemické vlastnosti, a mohou se vyrobit reprodukovatelným způsobem dokonce v průmyslovém měřítku. Vynález se také týká způsobů pro jejich přípravu, jakož i jejich uvedeného použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích. Použití uvedených krystalických forem baricitinibu a vyrobených solí při přípravě 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H• · ·

pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu ve volné formě nebo ve formě jeho jakékoliv farmaceuticky přijatelné soli je také součástí tohoto vynálezu.

Změny v krystalové struktuře baricitinibových solí mohou ovlivnit disoluční rychlost (která může ovlivnit biodostupnost, atd.), vyrobitelnost (např. snadnost manipulace, schopnost stálé přípravy dávek o známé síle) a stabilitu (např. tepelná stabilita, uchovatelnost, atd.) farmaceutického léčivého produktu, zejména když se formuluje v pevné orální dávkové formě (např. ve formě tablety). Terapeutické použití a výroba ibaricitinibu zahrnuje vývoj nové pevné formy baricitinibových solí, které jsou biodostupnější a stabilnější.

Výraz „modifikace, modifikace“ baricitinibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymem pro výrazy „forma v pevném stavu, modifikace pevné fáze“ baricitinibu a zahrnuje krystalické modifikace, hydráty a solváty baricitinibu.

Výraz „krystalová modifikace“ baricitinibu, jak se používá v tomto dokumentu, je synonymem pro běžně používané výrazy „polymorfní forma“ nebo „krystalická forma“ baricitinibu.

Použití výrazu „okolo“ zahrnuje a popisuje hodnotu nebo parametr per se. Například, „okolo x“ zahrnuje a popisuje „x“ per se. V některých provedeních se výraz „okolo“, když se použije ve spojení s měřením, nebo když se použije pro modifikaci hodnoty, jednotky, konstanty nebo rozmezí hodnot, týká odchylek +/- 20 procent, výhodně +/- 10 procent a ještě výhodněji +/- 5 procent.

Výraz „v podstatě“ nebo „v podstatě bez/čistý“ s ohledem na konkrétní pevnou formu sloučeniny znamená, že polymorfní forma obsahuje okolo méně než 30 procent, okolo méně než 20 procent, okolo méně než 15 procent, okolo méně než 10 procent, okolo méně než 5 procent nebo okolo méně než 1 procenta hmotnostního nečistot. V dalších provedeních se „v podstatě“ nebo „v podstatě bez/čistý“ týká látky bez nečistot. Nečistoty mohou, například, zahrnovat vedlejší produkty nebo mohou být zbylými reakčními činidly z chemických reakcí, kontaminanty, degradační produkty, další polymorfní formy, voda a rozpouštědla.

Nyní se překvapivě zjistilo, že se výše uvedené krystalické soli 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s alespoň jednou kyselinovou složkou HX, kde HX se výhodně vybere ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny L-vinné nebo kyseliny fumarové mohou připravit, a že ještě nebyly popsány v literatuře a nebyly poskytnuty žádné • · · • · analytické údaje o pevném stavu (rentgenové práškové difrakční obrazce, jedno krystalové rentgenové difrakční údaje, atd.), které slouží k charakterizaci krystalických fází.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 1. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové solí s kyselinou bromovodíkovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 1, níže:

Tabulka 1

Poloha [°2Θ]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
9,20	9,609	10,8
10,50	8,422	11,9
10,81	8,174	29,8
12,04	7,345	11,8
14,95	5,923	11,0
15,55	5,695	10,4
16,83	5,265	32,0
18,10	4,897	28,3
18,48	4,798	29,8
19,67	4,509	15,9
20,16	4,402	100,0
21,10	4,207	69,7
21,75	4,082	58,3
22,16	4,009	38,4
22,82	3,894	30,2
24,49	3,632	28,6
24,80	3,587	19,1
25,18	3,533	15,3
25,73	3,459	56,0
26,32	3,383	18,0
26,95	3,305	14,2

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
27,77	3,210	46,3
29,20	3,056	22,3
30,16	2,960	9,2
31,38	2,848	9,0
32,08	2,788	19,7
35,29	2,541	11,8
38,13	2,358	9,3

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoIl-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 2 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje následující píky při vlnových číslech 3166, 3098, 2945, 2919, 2844, 2802, 1622, 1590, 1138 a 747 cm'¹. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3193, 3130, 3072, 2882, 2823, 2392, 1286, 1137, 822 a 606 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 3.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou se může dále popsat termoanalytickými metodami (Diferenciální Skenovací Kalorimetrie, DSC; Termální Gravimetrická Analýza, TGA). Obrázek 4 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 5 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou vykazuje 0,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 226 °C. DSC měření dává proces tání s T_onset,i= 228,6 °C; a T_peak = 243,4 °C.

V jednom z aspektů vynálezu se poskytuje alternativní způsob pro přípravu krystalové modifikace 1. Při tomto způsobu se baricitinib ve formě volné báze rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle zahřátím tohoto systému na teplotu 50 °C. Do roztoku baricitinibu se přidá protiion a pak se udržuje při této teplotě 50 °C po dobu další 1 hodiny. Získaná suspenze se pak ochladí zpátky na teplotu místnosti. Po odfiltrování a usušení za laboratorních podmínek se produkt analyzoval metodami popsanými výše a charakterizoval se jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou.

Vhodné organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran.

Způsob přípravy krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou tak zahrnuje kroky:

a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě 50 °C;

b/ přidávání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách;

c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení;

d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 0-25 °C;

e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou v krystalové modifikaci 1 f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Vhodné organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou v 2-propanolu při teplotě místnosti;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin;

d izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou;

d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 6. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical).

:: :.:: . . ·,? .:, .

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 2, níže:

Tabulka 2

Poloha [°2Θ]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
5,25	16,835	100,0
8,92	9,906	65,4
10,59	8,351	41,1
11,53	7,668	33,1
13,07	6,769	11,7
14,13	6,261	9,4
15,23	5,814	6,5
15,97	5,545	25,7
17,70	5,007	23,4
18,02	4,920	25,9
18,59	4,769	9,9
18,98	4,672	28,0
20,02	4,431	30,0
21,02	4,223	12,6
21,40	4,149	31,8
23,35	3,807	32,3
23,85	3,727	43,7
24,43	3,641	9,3
25,72	3,461	35,9
26,85	3,318	16,6
27,23	3,272	33,7
28,72	3,106	49,0
29,26	3,049	17,5
30,29	2,949	7,6
31,51	2,837	17,8
32,42	2,759	17,3
33,72	2,656	10,4

• · :: · · · · ,.· · : . • · . * **Λ**··· · ·· *

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
34,74	2,580	5,6
36,69	2,447	7,5

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 7 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje následující píky při vlnových číslech 3193, 3130, 3072, 2882, 2823, 2392, 1286, 1137, 822 a 606 cm'¹. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3132, 3114, 3073, 2966, 2922, 2885, 2260, 1614, 1581 a 1552 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 8.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyI-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 9 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 10 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 2 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3yljacetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou vykazuje 0,35% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 184 °C. DSC měření dává proces tání s T_onset,i ~ 208,4 °C; a T_peak⁼ 238,1 °C.

Krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

a/ rozpuštění volného baricitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě 50 °C; b/ přidávání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách;

c / ochlazení roztoku z kroku b/ na teplotu 0-25 °C, zatímco probíhá vysrážení; d/ udržování suspenze z kroku c/ po dobu okolo 16 hodin při teplotě 0-25 °C; e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou v krystalové modifikaci 1 f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Vhodné organické rozpouštědlo se vybere ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril,

ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou v acetonu při teplotě místnosti; b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 11. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitriIové soli s kyselinou chlorovodíkovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 3, níže:

Tabulka 3

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
10,12	8,734	33,4
11,06	7,995	36,6
12,34	7,165	7,5
14,80	5,980	20,2
17,00	5,212	37,4
17,85	4,964	6,3
18,46	4,803	22,5
18,90	4,692	23,0
19,59	4,527	7,0
20,20	4,393	74,0
20,66	4,297	42,4
22,01	4,036	100,0
23,32	3,811	8,0

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
24,52	3,628	54,0
25,07	3,550	14,9
25,93	3,433	43,0
26,52	3,358	6,9
26,87	3,316	7,2
28,25	3,157	33,1
29,32	3,043	14,8
29,87	2,989	5,8
31,29	2,857	6,0
31,87	2,805	7,6
32,48	2,755	12,1
33,13	2,702	5,7
34,45	2,602	6,2
34,86	2,571	8,0
35,40	2,533	8,9
36,08	2,487	11,7

Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 12 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3391, 3104, 2982, 2950, 2920, 2804, 2259, 1623, 1139 a 745 cm’¹. Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4(7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3123, 2979, 2940, 2923, 2246, 1624, 1553, 1320, 1203 a 816 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 13.

Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 14 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 15 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 2 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3 yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou vykazuje 1,8% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 190 °C. DSC měření dává proces tání s T_onset — 214,73 °C a T_peak ⁼ 235,27 °C. Krystalová modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

a/ suspendace baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou ve vodě při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 16. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 2- [ 1 -ethylsulfonyl-3 - [4-(7H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 4, níže:

Tabulka 4

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
8,80	10,045	41,5
10,34	8,545	18,9
10,68	8,281	13,8
12,07	7,329	5,5
14,29	6,195	16,6
15,25	5,805	8,8
16,42	5,393	19,5
16,86	5,254	18,0
17,66	5,018	65,6
18,49	4,795	25,9
19,51	4,547	100,0
20,81	4,265	36,7
21,52	4,126	41,1
22,42	3,963	16,1

Poloha [°2Θ]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
24,33	3,656	40,2
25,28	3,520	27,7
25,97	3,428	9,0
26,67	3,340	25,0
27,26	3,269	15,3
28,87	3,090	8,7
30,32	2,946	7,9
30,90	2,892	11,7
33,74	2,654	8,8
34,56	2,593	9,1
38,48	2,338	6,0

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 17 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3226, 3119, 2925, 2254, 1626, 1327, 1135, 1061, 744 a 579 cm'¹. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3145, 3124, 2940, 2927, 2256, 1626, 1554, 1500, 1321 a 817 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 18.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 19 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 20 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou vykazuje 0,8% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 215 °C. DSC měření dává proces tání s T_onSet,i= 206,0 °C a T_peak = 236,0 °C.

Krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou sírovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

a/ rozpuštění volného baricitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle při teplotě 50 °C;

b/ přidávání 96% vodného roztoku kyseliny sírové po kapkách;

e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou sírovou v krystalové modifikaci 1 f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou sírovou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou sírovou v ethylacetátu při teplotě místnosti;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou sírovou;

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 21. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 5, níže:

Tabulka 5

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
5,77	15,311	15,0
9,26	9,548	58,8
10,22	8,645	11,7
11,62	7,611	22,6
13,55	6,531	26,5

• ·

Poloha [°2Θ]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
15,37	5,759	48,4
15,91	5,567	50,4
18,55	4,779	100,0
19,14	4,634	29,7
19,72	4,499	10,7
20,29	4,374	24,7
20,99	4,229	7,3
21,42	4,145	6,7
22,40	3,965	52,5
23,81	3,734	12,6
24,40	3,646	21,1
24,95	3,566	17,3
25,37	3,508	34,1
26,47	3,364	14,0
26,84	3,319	24,9
27,34	3,259	22,6
27,95	3,190	6,6
28,82	3,096	22,9
31,11	2,872	8,7
31,58	2,831	6,9
32,16	2,781	13,1
34,67	2,585	3,9

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 22 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3154, 3114, 2983, 2251, 1556, 1318, 1217, 1136, 1035 a 739 cm'¹. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yI]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3144, 3131, 2983, 2934, 2252, 1619, 1556, 1321, 1165 a 809 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 23.

• ·

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 24 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 25 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3yljacetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou vykazuje 0,12% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 215 °C. DSC měření dává proces tání s T_onset,i⁼ 205,21 °C; a T_peak⁼ 221,5 °C.

Krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle;

b/ přidávání >98% vodného roztoku kyseliny methansulfonové po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

e/ udržování roztoku z kroku d/ po dobu 16 hodin při tepplotě místnosti, zatímco proběhlo vysrážení;

f/ izolace baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou v krystalové modifikaci 1;

g/ případně, sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou ve směsi methanolu-vody 1-1 V/V při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou;

• · :: : · · : / · i _{M β} * · · ·'

,. ... .........

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 27. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol1-yl]azetidin-3-yljacetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 6, níže:

Tabulka 6

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. Int. [%]
5,73	15,401	7,6
9,08	9,737	80,6
9,92	8,908	5,5
11,57	7,644	11,2
13,56	6,527	9,1
15,29	5,790	26,8
15,96	5,549	30,1
18,26	4,855	100,0
19,00	4,668	14,0
20,05	4,425	50,0
21,03	4,220	6,1
21,36	4,157	8,2
22,02	4,033	46,2
23,54	3,776	5,9
24,42	3,643	12,3
24,94	3,567	13,8
25,38	3,506	9,4
25,79	3,451	5,1
26,31	3,384	11,5
27,26	3,269	10,1
28,19	3,163	5,7
28,70	3,108	10,7
29,27	3,049	4,2
30,15	2,962	4,5

• · *

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. Int. [%]
30,78	2,902	6,8
32,16	2,781	8,3
34,39	2,606	4,9
35,28	2,542	5,1
38,59	2,331	4,0

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsuIfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 28 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3151, 2943, 2773, 2246, 1620, 1206, 1134, 1031, 734 a 576 cm’¹. Krystalová modifikace 1 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3145, 3128, 2939, 2923, 2246, 1613, 1551, 1483, 1165 a 808 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 29.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 30 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 31 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300°C. Krystalová modifikace 1 2-[lethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3yljacetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou vykazuje 0,5% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 215 °C. DSC měření dává proces tání s T_onsetji = 165,1 °C; a Tpeak^ 180,3 °C.

Krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

b/ přidávání 70% vodného roztoku kyseliny ethansulfonové po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

e/ udržování roztoku z kroku d/ po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, zatímco proběhlo vy srážení;

f/ izolace baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou v krystalové modifikaci 1;

• · • · · · g/ případně, sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou v ethylacetátu při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou;

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 33. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 7, níže:

Tabulka 7

Poloha [°2Θ]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
5,76	15,327	48,1
11,08	7,977	13,4
11,50	7,686	41,1
12,17	7,269	7,3
15,95	5,554	14,5
17,56	5,048	100,0
18,01	4,920	10,5
20,16	4,401	26,8
21,07	4,213	8,7

• · · ·

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
22,02	4,033	11,3
22,23	3,996	13,5
22,54	3,942	17,1
23,15	3,840	58,8
24,17	3,679	14,8
25,96	3,430	11,9
26,51	3,360	9,0
28,01	3,183	19,9
29,07	3,069	5,5
29,67	3,008	3,1

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 34 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3159, 2978, 2811, 2248, 1317,1227, 1145, 814, 682 a 564 cm'¹. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ptoluensulfonovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3115, 3068, 2932, 2890, 2249, 1615, 1560, 1435, 1314 a 815 cm¹, jak se ukazuje na Obrázku 35.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou se může dále popsat termoanalytickými metodami (Diferenciální Skenovací Kalorimetrie, DSC; Termální Gravimetrická Analýza, TGA). Obrázek 36 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 37 ukazuje TGA (Perkin Elmer TGA 6) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vykazuje 0,18% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 240 °C. DSC měření dává proces tání s Tonset.1 = 212,6 °C; aTpeak= 223,8 °C.

Krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

• ·

b/ přidávání vodného roztoku kyseliny p-toluensulfonové po kapkách; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

e/ udržování roztoku z kroku d/ po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, zatímco proběhlo vysrážení;

f/ izolace baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou v krystalové modifikaci 1;

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou ve směsi tetrahydrofuranuvody 95-5 V/V při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou;

Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 39. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 8, níže:

Tabulka 8

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
5,82	15,168	21,1
10,18	8,680	61,4

• ·

Poloha [°2Θ]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
10,58	8,357	24,2
11,72	7,546	4,0
12,78	6,919	18,5
13,71	6,454	11,3
17,04	5,198	100,0
18,21	4,867	54,1
19,89	4,460	5,3
20,36	4,358	10,3
21,14	4,200	12,0
22,34	3,976	43,6
22,67	3,919	17,0
23,04	3,857	19,8
25,67	3,468	6,7
27,49	3,242	57,2
28,81	3,096	11,0
29,27	3,048	5,3
34,38	2,607	6,0
35,79	2,507	9,2

Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 41 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3113, 2929, 2817, 2360, 2254, 1624, 1120, 1008, 681 a 563 cm'¹. Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3114, 3070, 2936, 2887, 2250, 1613, 1559,1434, 1313 a 1081 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 41.

Krystalová modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 42 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 43 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky • · · · • ·

měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 2 2-[l ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yI]azetidin-3yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou vykazuje 0,25% ztrátu hmotnosti v rozmezí 25 °C až 234 °C. DSC měření dává proces tání s T_onSet,i - 198,9 °C; a T_peak- 221,8

c.

Krystalová modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou v methanolu při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou;

d/ případně, sušení produktu z kroku c/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.b/ stirring the suspension of step a/ at at 50°C for 72 hours;

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitriIové soli s kyselinou fumarovou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 45. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou vykazuje následující difrakční píky v XRPD obrazci, viz tabulka 9, níže:

Tabulka 9

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
7,74	11,408	100,0
10,07	8,777	61,3
13,69	6,465	26,0
14,86	5,956	33,3
15,72	5,634	31,0
17,57	5,043	21,7
19,08	4,648	60,7
19,78	4,485	47,2
21,23	4,181	51,2
21,99	4,039	20,2
22,57	3,936	17,8

• · · · • ·

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
23,19	3,832	19,7
24,57	3,621	5,9
25,54	3,485	44,4
26,38	3,376	4,7
27,61	3,228	30,4
30,00	2,976	10,7
30,72	2,908	4,7
31,18	2,866	6,2
33,62	2,663	7,1
34,66	2,586	5,5

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 46 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3197, 3119, 2972, 2927, 2248, 1701, 1582, 1261, 1138 a 734 cm'¹. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3150, 3131, 2928, 2248, 1708, 1663, 1584, 1564, 1478 a 1174 cm’¹, jak se ukazuje na Obrázku 47.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 48 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 49 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou vykazuje 0,2% ztrátu hmotnosti v rozmezí 20 °C až 172 °C. DSC měření dává proces tání s T_onSet,i = 188,5 °C; a T_peak~ 212,6 °C.

Krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou fumarovou se může připravit způsobem, který zahrnuje kroky:

b/ přidávání vodného roztoku kyseliny fumarové po kapkách;

* ♦··· • ·

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

f/ izolace baricitinibové soli s kyselinou fumarovou v krystalové modifikaci 1;

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou fumarovou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou fumarovou v ethylacetátu při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou fumarovou;

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou podle vynálezu má charakteristický XRPD obrazec, jak se ukazuje na Obrázku 51. XRPD obrazec byl zaznamenaný na rentgenovém práškovém difraktometru (X'PERT PRO MPD PANalytical). Krystalová modifikace 4 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou vykazuje následující difrakění píky v XRPD obrazci, viz tabulka 10, níže:

Tabulka 10

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
8,89	9,943	13,5
9,63	9,180	6,9
10,39	8,508	15,1
10,84	8,155	25,9

Poloha [°20]	d [Á] = 0,1 nm	Rel. int. [%]
14,05	6,300	29,2
16,43	5,392	13,9
16,94	5,229	13,3
17,24	5,139	19,3
17,77	4,988	41,3
19,38	4,576	100,0
20,91	4,244	18,3
21,59	4,113	35,1
21,87	4,061	21,8
23,56	3,774	27,9
24,39	3,647	11,0
24,92	3,571	7,9
25,43	3,499	44,3
26,06	3,417	8,2
26,58	3,351	12,1
27,00	3,300	5,1
27,84	3,202	6,2
28,93	3,083	7,9
30,48	2,930	6,6
31,12	2,872	6,0
31,83	2,809	6,8
34,63	2,588	11,8

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yI)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 52 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c ), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3111, 2951, 2921, 2252, 1620,1592, 1556, 1317, 1133, 740 cm-¹. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7Hpyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou Lvinnou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3130, 2976, 2953, 2923, 2253, 1617, 1559, 1489, 1323 a 815 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 53.

Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoll-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 54 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) a Obrázek 55 ukazuje TGA (NETZSCH TG 209 termogravimetrický analyzátor) křivky měřené v rozmezí 25 °C až 300 °C a 25 °C až 300 °C. Krystalová modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou vykazuje 0,1% ztrátu hmotnosti v rozmezí 20 °C až 172 °C. DSC měření dává proces tání s T_onSet,i - 173,1 °C; a T_peak⁼ 181,1 °C.

V jednom z aspektů vynálezu se poskytuje alternativní způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 2-[ 1 -ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1 yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou. Způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 zahrnuje kroky a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle;

b/ přidávání vodného roztoku kyseliny L-vinné po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

f/ izolace baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou v krystalové modifikaci 1;

Další způsob pro přípravu krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou zahrnuje kroky:

a/ suspendaci baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou v acetonu při 50 °C;

míchání suspenze z kroku a/ při při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou;

• ·

Amorfní sůl kyseliny citrónové 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu se může charakterizovat FTIR a Ramanovou spektroskopií. Obrázek 58 ukazuje FTIR spektrum (Nicolet Thermo 6700c), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3118, 2964, 2257, 1720, 1626, 1581, 1417, 1135, 733 a 596 cm'¹. Amorfní sůl kyseliny citrónové 2-[l-ethylsulfonyI-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu ové soli s kyselinou se charakterizuje Ramanovým spektrem (Bruker RFS 100/S), které zahrnuje charakteristické píky při vlnových číslech 3139, 2964, 2935, 2887, 2259, 1625, 1589, 1507, 1275 a 825 cm'¹, jak se ukazuje na Obrázku 59.

Amorfní sůl kyseliny citrónové 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl] acetonitrilu se může dále popsat termálními analytickými metodami. Obrázek 60 ukazuje DSC (Mettler-Toledo 822e DSC) křivku měřenou v rozmezí 25 °C až 300 °C. DSC měření dává proces tání s T_onSet₍i ⁼ 44,1 C (což odpovídá ztrátě rozpouštědla) a T_onset,_recrystallization - 128,8 C.

V jednom z aspektů vynálezu se poskytuje alternativní způsob pro přípravu amorfní soli kyseliny citrónové 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu. Způsob pro přípravu zahrnuje kroky a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle při 50 °C;

b/ přidávání vodného roztoku kyseliny citrónové po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

e/ udržování roztoku z kroku d/ po dobu 2 hodin při teplotě místnosti; f/ odpaření rozpouštědla z roztoku z kroku d/, až do úplného sucha; g/ izolace amorfní baricitinibové soli s kyselinou citrónovou;

h/ případně, sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

Výraz „teplota místnosti“ se definuje jako teplota mezi 15 °C a 29 °C pro účely tohoto dokumentu; výhodně je mezi 20-23 °C.

Výraz „sušení za laboratorních podmínek“, jak se používá v tomto vynálezu, znamená sušení při teplotě místnosti a relativní vlhkosti 20-60 %.

Analýza - XRPD (Rentgenová prášková difraktometrie) • · · · • · · · • · · · • · · • · · · • · * « · · · · ·

PRO MPD • ··· • ·· • ·♦ • ·· • · · · ·

Difřaktogramy se získaly pomocí laboratorního difraktometru X'PERT

PANalytical, použitého záření CuKa (λ = 0,1542 nm).

Nastavení generátoru:

- excitační napětí 45 kV

- anodový proud 40 mA.

Popis skenu:

- typ skenu - gonio

- rozmezí měření 2 - 40° 20

- velikost kroku 0,01° 20

- doba kroku: 0,5 s.

Vzorky se měřily tak, jak se obdrželi na Si plotně (držák s nulovým pozadím).

Optika dopadajícího paprsku: programovatelné štěrbiny pro divergenci (ozářená délka 10 mm). 10 mm maska. 1/4° anti-rozptylová fixní štěrbina, 0,02 rad Sollerova clona.

Optika odraženého paprsku: X’Celerator detektor, skenovací režim, aktivní délka 2,122°. 0,02 rad Sollerova clona, anti-rozptylová štěrbina 5,0 mm. Ni filtr.

Analýza - FTIR (Fourier-Transformovaná Infra-červená) spektroskopie

FTIR spektra se zaznamenaly pomocí Nicolet Thermo 6700 spektrometru. Obecné nastavení:

Počet skenů vzorku: 45

Počet skenů pozadí: 45

Rozlišení: 4,000

Nabytí vzorku: 4.0

Optická rychlost: 0,6329

Otvor: 100,00

Analýza - Ramanova spektroskopie

Ramanova spektra se zaznamenala pomocí FT-Ramanova Bruker RFS 100/S Spektrometru Obecné nastavení:

Excitační zdroj: Nd-YAG laser (1064 nm)

Aplikovaná doména spektral: 4000-200 cm’¹

Aplikovaná síla laseru: 250 mW

Detektor: kapalným dusíkem chlazený Ge-diodový detektor (D418-T)

Rozlišení: 4 cm’¹

Počet akumulací: 128

Geometrie rozptylu: 180° (zpětný rozptyl)

Otvor: 3,5 mm

Analýza - DSC (Diferenciální Skenovací Kalorimetrie)

DSC měření se provedla za použití Mettler-Toledo 822e DSC.

Vzorky se umístily do standardních hliníkových misek (40 pl) uzavřených proděravěným víčkem. Buňka vzorku se zahřála pod dusíkovým proudem při rychlosti 10 °C/min z 25 °C až na konečnou teplotu 300 °C s proudem dusíku 50 ml/min. Teploty specifikované ve vztahu k DSC analýzám jsou teploty s píkovým maximem (T_peak) a počáteční teplotou (T_onset) píků pro krystalickou formu. Entalpie se udává v J/g.

Hmotnost vzorku byla okolo 2,5-3 mg.

Analýza - TGA (TermoGravimetrická Analýza)

TGA analýzy se provedly za použití NETZSCH TG 209 termogravimetrického analyzátoru (NETZSCII-Gerátebau GmbH, Německo).

Každý vzorek se umístil do hliníkové misky pro vzorek a vložil se do TG pece. Pec se zahřála pod dusíkovým proudem při rychlosti 10 °C/min z 25 °C až na konečnou teplotu 300 °C. Hmotnost vzorku byla okolo 5-15 mg.

Příklady provedení

Následující příklady jsou určené pro další ilustraci předkládaného vynálezu bez omezení jeho rozsahu.

Příklad 1

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-

4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 20 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchání a po kapkách se přidalo 0,366 ml kyseliny bromovodíkové (3,2 mmol; 48% vodný roztok). Suspenze se pomalu ochlazovala na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Roztok se míchal za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

β ·

Produkt: 1,22 g (2,62 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 % Bromidový obsah stanovený titrací je 17,1 % Br- =1 molámí ekvivalent.

XRPD obrazec se změřil (Obrázek 1) a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou.

Příklad 2

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidín4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 25 ml 2-propanolu zahřátím na 80 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,366 ml kyseliny bromovodíkové (3,2 mmol; 48% vodný roztok). Suspenze se pomalu ochlazovala na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Roztok se míchal za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek. Produkt: 1,2 g (2,6 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 % Bromidový obsah stanovený titrací je 17,1 % Br- =1 molámí ekvivalent.

Příklad 3

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou bromovodíkovou g baricitinib hydrobromidu (2,21 mmol) se suspendoval v 10 ml 2-propanolu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,99 g (2,2 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 % Bromidový obsah stanovený titrací je 17,1 % Br- =1 molámí ekvivalent.

XRPD obrazec se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou.

Příklad 4

4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou

g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 20 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,281 ml kyseliny chlorovodíkové (3,2 mmol; 35% vodný roztok). Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 1,01 g (2,45 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 % Chloridový obsah stanovený titraci je 8,6 % Br- =1 molámí ekvivalent.

XRPD obrazec (Obrázek 6) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou.

Příklad 5

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethyIsulfonyI-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimídm4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 15 ml směsi methanolu-vody 1-1 V/V zahřátím na 65 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,281 ml kyseliny chlorovodíkové (3,2 mmol; 35% vodný roztok). Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,95 g (2,31 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 % Chloridový obsah stanovený titraci je 8,6 % Br- =1 molámí ekvivalent.

Příklad 6

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyI-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou g baricitinib hydrochloridu (2,45 mmol) se suspendoval v 10 ml acetonu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,95 g (2,33 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 % Chloridový obsah stanovený titraci je 8,6 % Br- =1 molámí ekvivalent.

• · · · ; . . · · · .. ..· ·· ····

XRPD obrazec se změřil (Obrázek 11) a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou.

Příklad 7

Příprava krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou chlorovodíkovou g baricitinib hydrochloridu (2,45 mmol) se suspendoval v 10 ml vody při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Roztok se míchal při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,90 g (2,21 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,8 % Chloridový obsah stanovený titrací je 8,6 % Br- =1 molámí ekvivalent.

XRPD obrazec se změřil (Obrázek 11) a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou.

Příklad 8

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin4-yi)pyrazol-l-yI]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 20 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,179 ml kyseliny sírové (3,2 mmol; 96% vodný roztok). Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek. Produkt: 1,26 g (2,7 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 98,2 % Síranový obsah stanovený titrací je 22,2 % Br- =1,1 molámí ekvivalent.

XRPD obrazec (Obrázek 16) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou sírovou.

Příklad 9

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yI)pyrazol-l-yl]azetidm-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 28 ml acetonitrilu zahřátím na 80 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,179 ml kyseliny sírové (3,2 mmol; 96% vodný roztok), Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco • · · ·

probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 1,08 g (2,32 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 98,1 %

Síranový obsah stanovený titrací je 22,2 % Br- =1,1 molámí ekvivalent.

Příklad 10

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethyIsuIfonyI-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou sírovou g baricitinib hydrobromidu (2,13 mmol) se suspendoval v 10 ml ethylacetátu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,99 g (2,11 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 98,5 % Síranový obsah stanovený titrací je 22,2 % Br- = 1,1 molámí ekvivalent.

XRPD obrazec se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou sírovou.

Příklad 11

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou methansulfonovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 20 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchán, a po kapkách se přidalo 0,214 ml kyseliny methansulfonové (3,2 mmol; >98% vodný roztok). Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,95 g (2,0 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 %

Stechiometrie stanovená pomocí ^JH NMR (Obrázek 26) je 1:1. XRPD obrazec (Obrázek 21) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou. Krystalová rentgenová difrakce měla za následek parametry jednotkové buňky, které jsou shrnuty v tabulce 11.

Tabulka 11

Parametry krystalové jednotkové buňky	Baricitinib mesylát Modifikace 1
Vzorec	C17H21N7O5S2
Parametry buňky	a = 1,67330(2) nm b = 0,710319(6) nm c= 1,90201(3) nm a-90° β = 115,817(17)° γ = 90°
Objem	203,505 nm³
Krystalový systém	jednoklonný
Prostorová grupa	P -2i/c
R-faktor	0,0291
Hustota	1,526 g/cm³
Teplota	120 K
Z	4

Příklad 12

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyI-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitriIové solí s kyselinou methansulfonovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 15 m směsi methanolu-vody 1-1 V/V zahřátím na 65 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,214 ml kyseliny methansulfonové (3,2 mmol; >98% vodný roztok). Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 1,05 g (2,21 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,8 %

Stechiometrie stanovená pomocí ^!H NMR (Obrázek 26) je 1:1. XRPD obrazec (Obrázek 21) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou. Krystalová rentgenová difrakce měla za následek parametry jednotkové buňky, které jsou shrnuty v tabulce 11.

• ·

Příklad 13

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitriIové soli s kyselinou methansulfonovou g baricitinib mesylátu (2,13 mmol) se suspendoval v 10 ml ethanolu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,95 g (2,0 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,7 %

Stechiometrie stanovená pomocí 'H NMR je 1:1.

XRPD obrazec se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou methansulfonovou.

Příklad 14

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrroIo[2,3-d]pyrímidin4-yI)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 20 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,377 ml kyseliny ethansulfonové (3,2 mmol; 70% vodný roztok). Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 1,228 g (2,55 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,9 %

Stechiometrie stanovená pomocí ¹H NMR (Obrázek 32) je 1:1.

XRPD obrazec (Obrázek 27) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou.

Příklad 15

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazoI-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitriIové soli s kyselinou ethansulfonovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 28 ml acetonitrilu zahřátím na 80 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 0,377 ml kyseliny ethansulfonové (3,2 mmol; 70% vodný roztok). Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek. Produkt: 1,22 g (2,54 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,9 %

Stechiometrie stanovená pomocí ’H NMR (Obrázek 32) je 1:1.

Příklad 16

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yI]acetonitrilové soli s kyselinou ethansulfonovou g baricitinib esylátu (2,1 mmol) se suspendoval v 10 ml ethylacetátu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,97 g (2,0 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,9 % Stechiometrie stanovená pomocí 7 NMR je 1:1.

XRPD obrazec se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou ethansulfonovou.

Příklad 17

Příprava krystalové modifikace 1 2-[1 -ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrroIo [2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yI]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchán, a po kapkách se přidalo 672 mg kyseliny p-toluensulfonové (3,2 mmol) rozpuštěné v 1 ml vody. Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 1,03 g (1,83 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,9 %

Stechiometrie stanovená pomocí *H NMR (Obrázek 38 je 1:1. XRPD obrazec (Obrázek 33) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou.

Krystalová rentgenová difrakce měla za následek parametry jednotkové buňky, které jsou shrnuty v tabulce 12.

Tabulka 12

Parametry krystalové jednotkové buňky	Baricitinib tosylát Modifikace 1
Vzorec	C₂₃H₂₅N₇O₅S₂
Parametry buňky	a = 0,90391(13) nm b = 3,0734(3) nm c = 0,97357(15) nm a = 90° β= 115,244(18)° γ = 90°
Objem	244,637 nm³
Krystalový systém	Jednoklonný
Prostorová grupa	P -2i/c
R-faktor	0,0279
Hustota	1,476 g/cm³
Teplota	120 K
Z	4

Příklad 18

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 25 ml ethylacetátu zahřátím na 75 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 672 mg kyseliny ptoluensulfonové (3,2 mmol) rozpuštěné v 1 ml vody. Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek. Produkt: 1,13 g (2,01 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,9 %

Stechiometrie stanovená pomocí ^lH NMR (Obrázek 38 je 1:1. XRPD obrazec (Obrázek 33) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou.

Příklad 19

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yI)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou g baricitinib tosylátu (1,78 mmol) se suspendovalo v 10 ml směsi tetrahydrofuranu-vody 95-5 V/V při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,99 g (1,77 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,9 %

Stechiometrie stanovená pomocí *H NMR je 1:1.

XRPD obrazec se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou.

Příklad 20

Příprava krystalové modifikace 2 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou p-toluensulfonovou g baricitinib tosylátu (1,78 mmol) se suspendoval v 10 ml methanolu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,92 g (1,64 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,9 % Stechiometrie stanovená pomocí ¹H NMR (Obrázek 44) je 1:1.

XRPD obrazec se změřil (Obrázek 39) a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou.

Příklad 21

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyI-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yI)pyrazoI-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 188 mg kyseliny filmařové (1,62 mmol) rozpuštěné v 2,5 ml vody při 100 °C. Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 1,02 g (2,38 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,99 % • · · · • ·

Stechiometrie stanovená pomocí Ή NMR (Obrázek 50) je API: kyselina fumarová 2:1. XRPD obrazec (Obrázek 45) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou fumarovou.

Příklad 22

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou fumarovou g baricitinib fumarátu (2,33 mmol) se suspendoval v 10 ml ethylacetátu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

Produkt: 0,94 g (2,19 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,99 % Stechiometrie stanovená pomocí *H NMR je API: kyselina fumarová 2:1.

XRPD obrazec se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou fumarovou.

Přiklad 23

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethyIsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yI]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 243 mg kyseliny L-vinné (1,62 mmol) rozpuštěné v 0,5 m vody. Roztok se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti, zatímco probíhalo vysrážení. Suspenze se míchala za okolních podmínek přes noc. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek. Produkt: 1,13 g (2,53 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,99 %

Stechiometrie stanovená pomocí ^!H NMR (Obrázek 56) je API: kyselina L-vinná 2:1. XRPD obrazec (Obrázek 51) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou.

Příklad 24

Příprava krystalové modifikace 1 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin4-yl)pyrazol-l-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou L-vinnou g baricitinib L-vinanu (2,24 mmol) se suspendoval v 10 ml acetonu při 50 °C za použití kontinuálního míchání. Suspenze se míchala při 50 °C po dobu 72 hodin. Pevné látky se sesbíraly filtrací a usušily vakuovým odsáváním za laboratorních podmínek.

• · · ·

Produkt: 0,97 g (2,17 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,99 % Stechiometrie stanovená pomocí *H NMR je API: kyselina L-vinná 2:1.

XRPD obrazec se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v krystalickém stavu, který se označil jako krystalová modifikace 1 baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou.

Příklad 25

Příprava amorfní formy 2-[l-ethyIsuIfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazoI-l-yl]azetidín-3-yl]acetonitrilové soli s kyselinou citrónovou g baricitinibu ve formě volné báze (2,7 mmol) se rozpustil v 15 ml tetrahydrofuranu zahřátím na 50 °C za použití kontinuálního míchání, a po kapkách se přidalo 310 mg kyseliny citrónové (1,62 mmol) rozpuštěné v 0,5 ml vody. Roztok se udržoval při 50 °C po dobu 1 hodiny, pak se pomalu ochlazoval na teplotu místnosti a udržoval se tak po dobu 2 hodin. Protože nedošlo k žádnému vysrážení, rozpouštědlo se odpařilo do plného sucha.

Produkt: 1,19 g (2,77 mmol) bílé krystalické pevné látky, HPLC: 99,2 %

Stechiometrie stanovená pomocí *H NMR (Obrázek 61) je API: kyselina citrónová 1:0,45. XRPD obrazec (Obrázek 57) se změřil a ukázal, že je tato sloučenina v podstatě amorfní fází.

Claims

1. Sůl, která zahrnuje 2-[l-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-lyl]-azetidin-3-yl]acetonitril vzorce I a alespoň jednu kyselinovou složku (HX) vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny bromovodíkové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny Lvinné nebo kyseliny filmařové, vyznačující se tím, že kyselá adiční sůl je v krystalické formě.

(I)

2. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že je kyselinovou složkou (HX) kyselina bromovodíková.

3. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 2, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina bromovodíková, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakění obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 10,8; 16,8; 20,2; 21,1; 21,8; 25,7 a 27,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

4. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 3, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyselina bromovodíková.

5. Způsob podle nároku 4, při kterém se vhodné organické rozpouštědlo vybere ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

• · • · • · · ·

6. Způsob podle nároků 4 a 5, při kterém je polárním protickým rozpouštědlem tetrahydrofuran, výhodně při teplotě 50 °C.

7. Způsob podle nároků 4 až 6, který zahrnuje kroky:

a/ rozpuštění volného baricitinibu ve vhodném organickém rozpouštědle, kde je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C;

b/ přidávání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové po kapkách;

8. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že je kyselinovou složkou (HX) kyselina chlorovodíková.

9. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 8, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina chlorovodíková, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 5,2; 8,9; 16,0; 20,0; 21,4; 23,9 a 28,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

10. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 9, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyselina chlorovodíková.

11. Způsob podle nároku 10, při kterém je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, • « ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

12. Způsob podle nároků 10 a 11, při kterém je polárním protickým rozpouštědlem tetrahydrofuran , výhodně při teplotě 50 °C.

13. Způsob podle nároků 10 až 12, který zahrnuje kroky:

b/ přidávání 35% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách;

e/ izolace baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou v krystalové modifikaci 1 f/ případně, sušení produktu z kroku e/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

14. Krystalová modifikace 2 krystalické soli podle nároku 8, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina chlorovodíková, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 11,1; 17,0; 20,2; 22,0; 24,5; 25,9 a 28,2 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

15. Způsob přípravy krystalové modifikace 2 podle nároku 14, při kterém se baricitinibová sůl s kyselinou bromovodíkovou suspenduje ve vodě.

16. Způsob podle nároku 15, při kterém se baricitinibová sůl s kyselinou bromovodíkovou suspenduje ve vodě při 50 °C za použití kontinuálního míchání.

17. Způsob podle nároků 15 a 16, který zahrnuje kroky:

a/ suspendace baricitinibové soli s kyselinou bromovodíkovou ve vodě při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při teplotě místnosti po dobu 72 hodin;

*«»·· c/ izolace krystalové modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou chlorovodíkovou;

18. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselinovou složkou (HX) je kyselina sírová.

19. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 18, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina sírová, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 8,8; 14,3; 17,7; 19,5; 20,8; 25,3 a

26,7 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

20. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 19, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyseliny sírová.

21. Způsob podle nároku 20, při kterém je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

22. Způsob podle nároků 20 a 21, při kterém je polárním protickým rozpouštědlem tetrahydrofuran, výhodně při teplotě 50 °C.

23. Způsob podle nároků 20 až 22, který zahrnuje kroky:

b/ přidávání 96% vodného roztoku kyseliny sírové po kapkách;

24. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že je kyselinovou složkou (HX) kyselina methansulfonová.

25. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 24, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina methansulfonová, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 9,2; 15,3; 15,9; 18,6; 22,4; 25,4 a 28,8 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

26. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 25, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyselina methansulfonová.

27. Způsob podle nároku 26, při kterém je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

28. Způsob podle nároků 26 a 27, při kterém je polárním protickým rozpouštědlem tetrahydrofuran, výhodně při teplotě 50 °C.

29. Způsob podle nároků 26 až 28, který zahrnuje kroky:

a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle, kde je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C;

b/ přidávání >98% vodného roztoku kyseliny methansulfonové; c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

30. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že je kyselinovou složkou (HX) kyselina ethansulfonová.

31. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 30, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina ethansulfonová, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 9,1; 15,3; 16,0; 18,3; 20,1 a 22,0 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

32. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 31, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyselina ethansulfonová.

33. Způsob podle nároku 32, při kterém je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

34. Způsob podle nároků 32 a 33, při kterém je polárním protíckým rozpouštědlem tetrahydrofuran,výhodně při teplotě 50 °C.

35. Způsob podle nároků 32 až 34, který zahrnuje kroky:

a/ rozpuštění baricitinibu ve formě volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle, kde je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, • · · · · tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C;

b/ přidávání 70% vodného roztoku kyseliny ethansulfonové po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

36. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že je kyselinovou složkou (HX) kyselina p-toluensulfonová.

37. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 36, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina p-toluensulfonová, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 5,8; 11,5; 17,6; 20,2; 23,1 a 28,0 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

38. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 37, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyselina p-toluensulfonová.

39. Způsob podle nároku 38, při kterém je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

40. Způsob podle nároků 38 a 39, při kterém je polárním protickým rozpouštědlem tetrahydrofuran, výhodně při teplotě 50 °C.

41. Způsob podle nároků 38 až 40, který zahrnuje kroky:

b/ přidávání vodného roztoku kyseliny p-toluensulfonové po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

42. Krystalová modifikace 2 krystalické soli podle nároku 36, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina p-toluensulfonová, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 5,8; 10,2; 17,1; 18,2; 22,3 a 27,5 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

43. Způsob přípravy krystalové modifikace 2 podle nároku 42, při kterém se baricitinibová sůl s kyselinou p-toluensulfonovou suspenduje v methanolu.

44. Způsob podle nároku 43, při kterém se baricitinibová sůl s kyselinou p-toluensulfonovou suspenduje v methanolu při 50 °C za použití kontinuálního míchání.

45. Způsob podle nároků 43 a 44, který zahrnuje kroky:

a/ suspendace baricitinibové soli s kyselinou p-toluensulfonovou v methanolu při 50 °C;

b/ míchání suspenze z kroku a/ při při 50 °C po dobu 72 hodin;

c/ izolace krystalové modifikace 2 baricitinibové soli s kyselinou L-vinnou;

46. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselinovou složkou (HX) je kyselina fumarová.

47. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 46, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina fumarová, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 7,7; 10,1; 14,9; 19,1; 21,2; 25,5 a

27,6 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

48. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 47, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyselina fumarová.

49. Způsob podle nároku 48, při kterém je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

50. Způsob podle nároků 48 a 49, při kterém je polárním protickým rozpouštědlem tetrahydrofuran, výhodně při teplotě 50 °C.

51. Způsob podle nároků 48 až 50, který zahrnuje kroky:

b/ přidávání vodného roztoku kyseliny fumarové po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

• · · · • · • 4· · • * · • ·

4 ·♦

4· .4 * · · · • · • ♦ • 4 g/ případně, sušení produktu z kroku f/ za laboratorních podmínek, až dokud se nedosáhne konstantní hmotnosti produktu.

52. Krystalická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že je kyselinovou složkou (HX) kyselina L-vinná.

53. Krystalová modifikace 1 krystalické soli podle nároku 52, kde je alespoň jednou kyselinovou složkou (HX) kyselina L-vinná, vyznačující se tím, že rentgenový práškový difrakční obrazec zahrnuje charakteristické píky při okolo 10,8; 14,0; 17,8; 19,4; 21,6 a 25,4 ± 0,2° 2-theta, měřeno CuKa zářením.

54. Způsob přípravy krystalové modifikace 1 podle nároku 53, při kterém se baricitinib ve volné formě rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle a pak se přidá kyselina L-vinná.

55. Způsob podle nároku 54, při kterém je vhodné organické rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z: C1-C6 alkoholy, výhodně methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol nebo jejich směs, nebo polární aprotické rozpouštědlo, výhodně aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, tetrahydrofuran nebo jejich směs, výhodněji tetrahydrofuran, ještě výhodněji je vhodným organickým rozpouštědlem tetrahydrofuran při teplotě 50 °C.

56. Způsob podle nároků 54 a 55, při kterém je polárním protickým rozpouštědlem tetrahydrofuran, výhodně při teplotě 50 °C.

57. Způsob podle nároků 54 až 56, který zahrnuje kroky:

b/ přidávání vodného roztoku kyseliny L-vinné po kapkách;

c/ míchání roztoku z kroku b/ při 50 °C po dobu další 1 hodiny;

d/ ochlazení roztoku z kroku c/ na teplotu místnosti;

• · · · • · • · • · • ·· · e/ udržování roztoku z kroku d/ po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, zatímco proběhlo vysrážení;