CZ2013305A3 - Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy - Google Patents
Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2013305A3 CZ2013305A3 CZ2013-305A CZ2013305A CZ2013305A3 CZ 2013305 A3 CZ2013305 A3 CZ 2013305A3 CZ 2013305 A CZ2013305 A CZ 2013305A CZ 2013305 A3 CZ2013305 A3 CZ 2013305A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- apixaban
- crystalline form
- preparing
- temperature
- dissolved
- Prior art date
Links
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- -1 apixaban dihydrate Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká nových krystalických forem Apixabanu vzorce I, chemicky 1-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-karboxamid vzorce I a způsobu jeho přípravy. Jedná se o formy AP3, AP4 a AP5.
Description
Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká nových krystalických forem Apixabanu vzorce (I), chemicky l-(4mcthoxyphcnyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-4,5.6,7-tetrahydro-l//-pyrazolo[3,4c]pyridin-3-karboxamid vzorce I a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Apixaban, látka účinná jako antikoagulant, která je uvažována pro léčbu jak žilního, tak arteriálního tromboembolismu, byla poprvé popsaná v EP 1 427 415, který popisuje základní syntetické přístupy k přípravě apixabanu a podobných molekul, popisuje také stručně farmaceutické formulace.
Syntézu Apixabanu popisuje i pozdější WO03049681.
WO2006078331 popisuje dvě rozdílné formy Apixabanu, dihydrát apixabanu H2-2 a bezvodou formu zde označenou N-l. Z příkladů tohoto dokumentu je zřejmé, že se dihydrát tvoří krystalizací ze směsi voda: polyethylenglykol jako jehličkovité krystaly, které se po zahřátí krystalizační hmoty v přítomnosti krystalizačního rozpouštědla a za působení vyšší teploty a/ nebo intenzivním mícháním transformují na bezvodou formu N-l. Úpravou krystalizačních podmínek lze krystaly bezvodé formy získat v požadované velikosti částic.
Dokument WO2007001385 popisuje stejnou transformaci dihydrátu na bezvodou formu. Dokument US 20070203178 popisuje dimethylformamidové a formamidové solváty apixabanu,
Apixaban je velmi špatně rozpustný ve vodě, dokument WO2011106478 uvádí rozpustnost pouze nanog/ml a diskutuje závislost velikosti částic Apixabanu při přípravě formulace metodou vlhké i suché granulace a jejich vliv na dissoluční rychlost a biodostupnost formulace.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tři nové krystalické formy Apixabanu označené AP3, AP4, AP5. Tyto formy byly charakterizované RTG práškovou difrakcí použitím záření CuKa λ=0,1542 nm, diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a termogravimetrickou analýzou (TGA). Dále byly studovány termodynamické vlastnosti (rozpustnost, fyzikální stabilita) těchto nových forem.
Forma AP3 podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1 v RTG práškovém záznamu. Difraktogram je uveden na obr. 2. Forma AP4 podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2 v RTG práškovém záznamu. Difraktogram této formy je uveden na obr. 5. Forma AP5 podle tohoto vynálezu je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 3 v RTG práškovém záznamu. Difraktogram této formy je uveden na obr. 8.
Tab. 1: Charakteristické difrakční píky odpovídající formě AP3 Apixabanu.
| Pozice [°2Th.] | d-vzdálenost [nm] | Relativní Intenzita [%] |
| 5,85 | 1,4997 | 100,0 |
| 6,97 | 1,2673 | 14,8 |
| 11,84 | 0,7469 | 12,4 |
| 13,47 | 0,6570 | 35,5 |
| 15,01 | 0,5896 | 12,8 |
| 16,06 | 0,5514 | 32,3 |
| 17,45 | 0,5079 | 64,5 |
| 18,99 | 0,4669 | 21,2 |
| 20,44 | 0,4342 | 10,2 |
| 21,52 | 0,4126 | 38,7 |
| Pozice [°2Th.] | d-vzdálenost [nm] | Relativní Intenzita [%] |
| 22,64 | 0,3924 | 29,2 |
| 24,37 | 0,3650 | 16,2 |
| 25,92 | 0,3435 | 11,3 |
| 26,59 | 0,3349 | 5,4 |
| 27,15 | 0,3282 | 4,3 |
| 28,73 | 0,3105 | 4,2 |
| 30,02 | 0,2974 | 11,8 |
Tab. 2: Charakteristické difrakční píky odpovídající formě AP4 Apixabanu.
| Pozice [°2Th.] | d-vzdálenost [nm] | Relativní Intenzita [%] |
| 5,44 | 1,6232 | 65,0 |
| 7,10 | 1,2437 | 67,9 |
| 10,49 | 0,8426 | 10,3 |
| 10,92 | 0,8096 | 17,8 |
| 12,75 | 0,6940 | 11,7 |
| 13,15 | 0,6726 | 12,4 |
| 15,16 | 0,5838 | 20,4 |
| 16,00 | 0,5536 | 39,9 |
| 17,69 | 0,5008 | 22,9 |
| 19,05 | 0,4656 | 29,3 |
| 20,28 | 0,4376 | 74,9 |
| 21,50 | 0,4130 | 79,8 |
| 22,72 | 0,3911 | 100,0 |
| 24,56 | 0,3621 | 43,5 |
| Pozice [°2Th.] | d-vzdálenost [nm] | Relativní Intenzita [%] |
| 25,17 | 0,3536 | 26,3 |
| 26,94 | 0,3307 | 16,6 |
| 31,09 | 0,2875 | 26,5 |
| 36,30 | 0,2473 | 12,2 |
Tab. 3: Charakteristické difrakční píky odpovídající formě AP5 Apixabanu.
| Pozice [°2Th.] | d-vzdálenost [nm] | Relativní Intenzita [%] |
| 5,12 | 1,4939 | 100,0 |
| 11,05 | 0,8002 | 3,9 |
| 11,89 | 0,7436 | 5,8 |
| 12,85 | 0,6881 | 4,4 |
| 13,56 | 0,6526 | 15,9 |
| 14,98 | 0,5911 | 3,8 |
| 16,08 | 0,5507 | 15,8 |
| 17,60 | 0,5034 | 22,8 |
| 19,11 | 0,4640 | 8,2 |
| 21,50 | 0,4129 | 14,4 |
| 22,82 | 0,3893 | 10,4 |
| 24,54 | 0,3625 | 8,2 |
| 26,04 | 0,3419 | 3,6 |
| 30,15 | 0,2962 | 5,5 |
| 31,08 | 0,2875 | 4,1 |
Krystalické formy apixabanu AP3, AP4 a AP5 podle tohoto vynálezu byly dále charakterizovány diferenční skenovací kalorimetrií DSC a termogravimetrií TGA. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 4. Na obr. 3, 4, 6, 7, 9 a 10 jsou uvedeny příslušné DSC a TGA záznamy těchto forem. Z TGA analýzy forem AP3, AP4 a AP5 je zřejmé, že všechny formy obsahují 5 až 7% vody. Navíc forma AP4 obsahuje cca 13% rozpouštědla. Jedná se tedy o solváty.
Tab. 4: DSC a TGA analýza krystalických forem apixabanu
| Forma | DSC | TGA | ||||||||
| Voda (°C) | Tonset t(°O | Tpeak co | ΔΗ (J/g) | Tonset co | Tpeakl co | Tpeak2 CO | ΔΗ (J/g) | Voda (%) | Rozpouštědlo (%) | |
| AP3 | 91,8 | 157,9 | 171,0 | -86,1 | 232,9 | 236,3 | 89,1 | 5,0 | ||
| AP4 | 102,0 | 154,8 | 160,8 | 104,3 | 236,5 | 235,6 | 238,5 | 83,9 | 6,7 | 12,9 |
| AP5 | 90,8 | 160,2 | 168,8 | -67,4 | 235,2 | 233,2 | 236,8 | 89,0 | 5,5 | 1,3 |
Byly studovány vlastnosti nově připravených krystalických forem a jejich vzájemné termodynamické vztahy, které byly dále porovnávány s popsanými formami H2-2 a NI. Nejprve byly provedeny testy stability krystalických forem ovlivněné rozpouštědlem a teplotou. Pokusy byly prováděny v zařízení HLC shaker. Vzorky byly váženy do HPLC vialek a rozmíchány v ethylacetátu nebo 2-propanolu. Pokusy probíhaly při teplotě 25 °C a rychlosti míchání 900 ot./min. po dobu 11 dnů. Teplotou ovlivněné testy stability byly prováděny ve vakuové sušárně Memmert bez přítomnosti rozpouštědla. Vzorky byly naváženy na Petriho misky a umístěny do sušárny po dobu 24 hodin. Test byl prováděn při teplotě 80 °C a normální vlhkosti za atmosférického tlaku.
Bylo zjištěno, že dochází k transformacím uvedeným na obr. 1.
Dále byly provedeny testy termodynamické rozpustnosti známých krystalických forem NI a H2-2 a nových forem AP3, AP4 a AP5. Pokusy byly provedeny v zařízení Eppendorf Thermomixer Comfort shaker. Vzorky byly naváženy do trubic Eppendorf a rozmíchány ve vodě. Pokusy byly prováděny při teplotě 37 °C a rychlosti míchání 900 ot./min. po dobu 24 h. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 5.
Tab. 5: Termodynamické rozpustnosti krystalických forem apixabanu
| NI | H2-2 | AP3 | AP4 | AP5 | |
| Rozpustnost (g/i) | 0,070 | 0,084 | 0,150 | 0,014 | 0,120 |
| pH | 7,68 | 6,05 | 7,70 | 7,21 | 7,73 |
Z uvedených výsledků termodynamických rozpustností vyplývá, že Termodynamická rozpustnost krystalické formy AP3 je více než dvojnásobná ve srovnání s bezvodou formou NI a o téměř 80 % vyšší než u dihydrátu H2-2. Lze tedy dále předpokládat, že i biodostupnost nových krystalických forem AP3 a AP5 bude v porovnání se známými formami NI a H2-2 lepší.
Seznam vyobrazení:
Obr. 1: Stabilita jednotlivých krystalických forem
Obr. 2: Difraktogram formy AP3 Apixabanu
Obr. 3: DSC záznam formy AP3 Apixabanu
Obr. 4: TG A záznam formy AP3 Apixabanu
Obr. 5: Difraktogram formy AP4 Apixabanu
Obr. 6: DSC záznam formy AP4 Apixabanu
Obr. 7: TGA záznam formy AP4 Apixabanu
Obr. 8: Difraktogram formy AP5 Apixabanu
Obr. 9: DSC záznam formy AP5 Apixabanu
Obr. 10: TGA záznam formy AP5 Apixabanu
Experimentální část:
Analytické metody:
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa λ=0,1542 nm. , excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 50 s. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku naneseném na Si destičku. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní proti rozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku byla 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm proti rozptylová clonka.
DSC:
DSC měření byla provedena na přístroji Perkin Elmer Pyris 1 DSC. Vzorky byly váženy do Al kelímků a měřeny v proudu dusíku (4N2 20 ml/min). Teplotní program byl nastaven v rozsahu 50 °C až 280 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Hmotnost vzorků se pohybovala v rozsahu 3,2 až 3,4 mg.
TGA:
TGA byla měřena na přístroji Perkin Elmer TGA 6. Vzorky byly váženy do keramických kelímků a měřeny v proudu dusíku (4N2 20 ml/min). TGA měření byla prováděna v rozsahu teplot 25 °C až 300 °C s rychlostí ohřevu 10 °C/min. Hmotnost vzorků se pohybovala v rozsahu 18,5 až 21,2 mg.
Příklad 1
Příprava krystalické formy AP3 l-(4-Methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-lH-pyrazolo[3,4c]pyridin-3-karboxamid (apixaban) připravený dle postupu popsaného v patentu WO 2003/026652 v množství 200 mg (0,435 mmol) byl za tepla rozpuštěn v 7 ml acetonitrilu. Čirý roztok byl prudce ochlazen na teplotu 0 až 5 °C a udžován při této teplotě po dobu 18 až
h. Výsledná suspenze byla přefiltrována a produkt, krystalická forma AP3, byl sušen za vakua při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 150 mg (75,0%)
Příklad 2
Příprava krystalické formy AP3
-(4-Methoxyfenyl)-7-oxo-6- [4-(2-oxo-1 -piperidyl)fenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-3 karboxamid (apixaban) připravený dle postupu popsaného v patentu WO 2003/026652 v množství 200 mg (0,435 mmol) byl rozpuštěn v 0,4 ml chloroformu za refluxu. Čirý roztok byl samovolně ochlazen na laboratorní teplotu. Za pozvolného odpařování rozpouštědla se vyloučila krystalická forma AP3.
Výtěžek: 182 mg (92,0%)
Příklad 3
Příprava krystalické formy AP4 l-(4-Methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)fenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-3karboxamid (apixaban) připravený dle postupu popsaného v patentu WO 2003/026652 v množství 150 mg (0,326 mmol) byl rozpuštěn v 3 ml chloroformu za refluxu. Čirý roztok byl prudce ochlazen na teplotu 5 °C a udržován při této teplotě po dobu 1 týden. Výsledná suspenze byla přefiltrována a produkt, krystalická forma AP4, byl sušen za vakua při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 99 mg (66,0%)
Příklad 4
Příprava krystalické formy AP5 l-(4-Methoxyfenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-l-piperidyl)fenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-3karboxamide (apixaban) připravený dle postupu popsaného v patentu WO 2003/026652 v množství 150 mg (0,326 mmol) byl rozpuštěn v 3 ml chloroformu za refluxu. Čirý roztok byl prudce ochlazen na teplotu 0 až 5 °C a udržován při této teplotě po dobu 24 až 48 h. Výsledná suspenze byla přefiltrována a produkt, krystalická forma AP5, byl sušen za vakua při laboratorní teplotě.
Výtěžek: 104 mg (69,0%)
Příklad 5
Rozpouštědlem řízená změna krystalické formy
Jednotlivé krystalické formy H2-2, AP3, AP4 a AP5 byly vždy naváženy v množství 20 mg do HPLC vialky a suspendovány v 1 ml rozpouštědla, ethylacetátu nebo 2-propanolu. Vialky byly umístěny do HLC třepačky a třepány při 900 ot./min. za laboratorní teploty po dobu 11 dnů. Pevný zbytek byl izolován filtrací a dále charakterizován.
Příklad 6
Teplotou řízená změna krystalické formy
Jednotlivé krystalické formy H2-2, AP3, AP4 a AP5 byly vždy naváženy v množství 20 mg na Petriho misky a umístěny do vakuové sušárny Memmert. Vzorky byly zahřívány na teplotu 80 °C za okolní vlhkosti a za atmosférického tlaku po dobu 24 h.
Příklad 7
Stanovení termodynamické rozpustnosti
Stanovení bylo prováděno v přístroji Eppendorf Thermomixer Comfort shaker. Jednotlivé krystalické formy NI, H2-2, AP3, AP4 a AP5 byly vždy naváženy v množství 20 mg do Eppendorf nádobek a umístěny do stroje. Vzorky byly míchány při 900 ot./min. za teploty 37 °C po dobu 24 h.
Claims (17)
- Patentové nároky:1. Krystalická forma apixabanu AP3, která je charakterizována následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu 5,9; 7,0; 13,5; 16,1; 17,5; 21,5 a 22,6 +0,2° 20, měřené za použití zářeníCuKa λ=0,1542 nm.
- 2. Krystalická forma apixabanu AP3 podle nároku 1, která v diferenční skenovací kalorimetrii DSC vykazuje hlavní onsety teplot 157,9 °C - exotherma a 232,9 °C - endotherma.
- 3. Krystalická forma apixabanu AP3 podle nároku 1, která vykazuje dle TGA obsah vody 5 %.
- 4. Krystalická forma apixabanu AP4, která je charakterizována následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu 5,4; 7,1; 16,0; 20,3; 21,5; 22,7 a 24,6 ± 0,2° 20, měřené za použití záření CuKa λ=0,1542 nm.
- 5. Krystalická forma apixabanu AP4 podle nároku 4, která v diferenční skenovací kalorimetrii DSC vykazuje hlavní onsety teplot 154,8 °C - exotherma a 236,5 °C - endotherma.
- 6. Krystalická forma apixabanu AP4 podle nároku 4, která vykazuje dle TGA obsah vody 6,7 % a obsah rozpouštědla 12,9 %.
- 7. Krystalická forma apixabanu AP5, která je charakterizována následujícími reflexemi v RTG práškovém záznamu 5,1; 13,6; 16,1; 17,6; 21,5; 22,8 a 24,5 ± 0,2° 20, měřené za použití záření CuKa λ=0,1542 nm.
- 8. Krystalická forma apixabanu AP5 podle nároku 7, která v diferenční skenovací kalorimetrii DSC vykazuje hlavní onsety teplot 160,2 °C - exotherma a 235,2 °C - endotherma.
- 9. Krystalická forma apixabanu AP5 podle nároku 7, která vykazuje dle TGA obsah vody 5,5 % a obsah rozpouštědla 1,3 %.
- 10. Způsob přípravy krystalické formy AP3 definované v nárocích 1 až 3, vyznačující se tím, že se rozpustí apixaban v acetonitrilu za horka a poté se prudce ochladí čirý roztok na teplotu 0 až5 °C.
- 11. Způsob přípravy krystalické formy AP3 podle nároku 10, vyznačující se tím, že se 1 g apixabanu rozpustí v množství 30 až 40 ml acetonitrilu.
- 12. Způsob přípravy krystalické formy AP3 definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se rozpustí apixaban v chloroformu za refluxu a samovolně se ochladí čirý roztok na laboratorní teplotu.
- 13. Způsob přípravy krystalické formy AP3 podle nároku 12, vyznačující se tím, že se 1 g apixabanu rozpustí v množství 1 až 3 ml chloroformu.
- 14. Způsob přípravy krystalické formy AP4 podle nároku 4 až 6, který je založen na rozpuštění apixabanu v chloroformu za refluxu a prudkém ochlazení čirého roztoku na teplotu 5 °C a udržování po dobu 1 týden při této teplotě.
- 15. Způsob přípravy krystalické formy AP4 podle nároku 14, kdy je 1 g apixabanu rozpuštěn v množství 18 až 22 ml chloroformu.
- 16. Způsob přípravy krystalické formy AP5 podle nároku 7 až 9, který je založen na rozpuštění apixabanu v chloroformu za refluxu a prudkém ochlazení čirého roztoku na teplotu 0 °C a udržování po dobu 1 až 2 dny při této teplotě.
- 17. Způsob přípravy krystalické formy AP5 podle nároku 16, kdy je 1 g apixabanu rozpuštěn v množství 15 až 25 ml chloroformu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-305A CZ2013305A3 (cs) | 2013-04-23 | 2013-04-23 | Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy |
| PCT/CZ2014/000041 WO2014173377A2 (en) | 2013-04-23 | 2014-04-23 | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-305A CZ2013305A3 (cs) | 2013-04-23 | 2013-04-23 | Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013305A3 true CZ2013305A3 (cs) | 2014-11-05 |
Family
ID=50735803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-305A CZ2013305A3 (cs) | 2013-04-23 | 2013-04-23 | Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2013305A3 (cs) |
| WO (1) | WO2014173377A2 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3380083A1 (en) | 2015-11-26 | 2018-10-03 | Zentiva, K.S. | Preparation of a drug form containing amorphous apixaban |
| CN111377915B (zh) * | 2018-12-30 | 2023-10-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型d |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GEP20074098B (en) | 2001-09-21 | 2007-05-10 | Bristol Myers Squibb Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
| TW200303201A (en) | 2001-12-10 | 2003-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones |
| US7396932B2 (en) | 2004-09-28 | 2008-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones |
| US20070203178A1 (en) | 2004-09-28 | 2007-08-30 | Malley Mary F | Crystalline solvates of apixaban |
| US20060160841A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-20 | Chenkou Wei | Crystallization via high-shear transformation |
| IN2012DN06587A (cs) | 2010-02-25 | 2015-10-23 | Bristol Myers Squibb Co |
-
2013
- 2013-04-23 CZ CZ2013-305A patent/CZ2013305A3/cs unknown
-
2014
- 2014-04-23 WO PCT/CZ2014/000041 patent/WO2014173377A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014173377A2 (en) | 2014-10-30 |
| WO2014173377A3 (en) | 2014-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2733460T3 (es) | Co-cristales de Ibrutinib | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JP5889275B2 (ja) | ラルテグラビル塩およびその結晶形 | |
| CZ201629A3 (cs) | Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy | |
| EP3322709B1 (en) | Crystalline forms of (3r)-3-cyclopentyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propanenitrile salts and preparation thereof | |
| CZ2014773A3 (cs) | Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu | |
| AU2022237154B2 (en) | Crystalline form of heterocyclic compound as protein kinase inhibitor | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| CZ2016705A3 (cs) | Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava | |
| CZ2013305A3 (cs) | Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy | |
| CZ2013526A3 (cs) | Soli abirateronu acetátu | |
| EP2407469A1 (en) | Salt of sitagliptin | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CN117586282A (zh) | 一种稠合四环类衍生物的可药用盐、晶型及制备方法 | |
| CZ2013842A3 (cs) | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou | |
| CZ2015278A3 (cs) | Krystalické formy trametinibu | |
| CZ27764U1 (cs) | uMethanolový solvát umeclidinium bromidu | |
| JP2021520363A (ja) | 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法 | |
| CN113801140B (zh) | 异白叶藤碱类似物、从左氧氟沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用 | |
| TWI846516B (zh) | Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途 | |
| CZ2017762A3 (cs) | Soli a krystalické formy venetoclaxu | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |