CZ2017646A3 - Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou - Google Patents
Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2017646A3 CZ2017646A3 CZ2017-646A CZ2017646A CZ2017646A3 CZ 2017646 A3 CZ2017646 A3 CZ 2017646A3 CZ 2017646 A CZ2017646 A CZ 2017646A CZ 2017646 A3 CZ2017646 A3 CZ 2017646A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- obeticholic acid
- crystal
- acid
- benzoic acid
- obeticholic
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 70
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract 2
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZXWHANCSQZVZCM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O ZXWHANCSQZVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXVQHPCFHYDLRQ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KXVQHPCFHYDLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- FKQZODSYBFBADR-UHFFFAOYSA-N benzoic acid ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.OC(=O)c1ccccc1 FKQZODSYBFBADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)C1=CC=CC=C1 HUEJLTLLAWSGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
- C07C63/06—Benzoic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Předmětné řešení se týká kokrystalu obeticholové kyseliny kyseliny vzorce I, chemickým názvem (3α,5β,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, s kyselinou benzoovou vzorce II, jeho krystalických modifikací, způsobu jeho přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kokrystalu obeticholové kyseliny vzorce I, chemickým názvem (3α,5β,6α,7α)-6ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, s kyselinou benzoovou vzorce II, způsobu jeho přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice.
(I)
(II)
Dosavadní stav techniky
Obeticholová kyselina je semisyntetickým analogem žlučových kyselin s agonistickým účinkem na farnesoid X receptor (FXR). Je určena pro léčbu jaterních onemocnění, např. primární biliární cirhózy (PBC), nealkoholické steatohepatitidy (NASH) nebo primární sklerozující cholangitidy (PSC).
Obeticholová kyselina byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02002072598. Její izolace byla provedena sloupcovou chromatografií a nebyla zde uvedena žádná fyzikálně chemická charakterizace pevné formy. Následovaly dvě procesní patentové přihlášky WO2006122977 a US2009062526 zabývající se syntézou obeticholové kyseliny.
Další zveřejněná patentová přihláška WO20I3I92097 popisuje dvě pevné formy obeticholové kyseliny: krystalickou formu C a amorfní formu 1. Je zde popsána příprava krystalické formy C a následně její přesrážení na amorfní formu 1. V této patentové přihlášce jsou zmíněné ještě další krystalické formy obeticholové kyseliny, které však z různých důvodů nejsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
Krystalická forma A obeticholové kyseliny byla popsána v patentové přihlášce WO20I6I07575.
Krystalické formy 1-2 a 1-3 byly popsány v patentové přihlášce W020I7008773.
Další krystalická forma značená I byla popsána v patentové přihlášce CN105175473.
Metodu přípravy amorfní formy obeticholové kyseliny popisuje patentová přihláška CN105085597.
- 1 CZ 2017 - 646 A3
Další krystalická forma obeticholové kyseliny byla popsána v přihlášce CN105985395.
Pevné formy I a II obeticholové kyseliny dále popisuje patentová přihláška CN 105777836.
Další krystalickou formu popisuje patentová přihláška CN 105859814.
Krystalickou formu značenou a popisuje patentová přihláška CN105859818.
Sole kyseliny obeticholové s amoniakem, ionty alkalických kovů, ionty kovů alkalických zemin nebo ionty přechodných kovů a jejich amorfní formy popisuje patentová přihláška CN 106632564.
Sole kyseliny obeticholové s organickými aminy, aminokyselinami nebo anorganickými ionty popisuje patentová přihláška CN 106854229.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých krystalických formách, které se považují za polymorfy, nebo mohou existovat ve formě hydrátů/solvátů a dále ve formě solí a kokrystalů. Jednotlivé pevné formy mají rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci (XRPD), difrakci nukleární magnetickou resonancí (NMR) v pevném stavu a Ramanovu spektroskopii, a rovněž termoanalytické metody, například diferenční skenovací kalorimetrii (DSC).
Objevování nových pevných fází (polymorfů, solvátů, hydrátů, solí a kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem obeticholové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je kokrystal obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou. Dalším předmětem vynálezu je kokrystal obeticholové kyseliny ve formě krystalické modifikace BE1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,3; 11,1; 16,5; 17,6; 20,1 a 22,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je kokrystal obeticholové kyseliny ve formě krystalické modifikace BE1 dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 117 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy kokrystalů obeticholové kyseliny ve formě krystalické modifikace BE1 zahrnující rozpuštění a/nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je ethylacetát, smíchání roztoku obeticholové kyseliny v ethylacetátu s roztokem kyseliny benzoové v ethylacetátu a krystalizaci kokrystalů následným ochlazením vzniklého roztoku nebo odpařením rozpouštědla.
Dalším předmětem vynálezu je kokrystal obeticholové kyseliny ve formě krystalické modifikace BE2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,5; 11,8; 15,3; 17,6; 20,6 a 23,6 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je kokrystal obeticholové kyseliny ve formě krystalické modifikace BE2 dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 111 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy kokrystalů obeticholové kyseliny ve formě krystalické modifikace BE2 zahrnující rozpuštění a/nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je acetonitril, a následné odstranění rozpouštědla filtrací.
-2CZ 2017 - 646 A3
Dalším předmětem vynálezu je použití kokrystalu obeticholové kyseliny pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující kokrystal obeticholové kyseliny a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam krystalické formy BE1 kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou
Obr. 2: DSC záznam krystalické formy BE1 kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou
Obr. 3: XRPD záznam krystalické formy BE2 kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou
Obr. 4: DSC záznam krystalické formy BE2 kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou
Podrobný popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je kokrystal obeticholové kyseliny (OBE) s kyselinou benzoovou a jeho dvě krystalické modifikace BE1 a BE2. Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska přípravy vysoce čisté kyseliny obeticholové a vykazují výbornou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků. Kokrystaly kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou mají výrazně vyšší bod tání než např. amorfní forma 1 s bodem tání 94 °C nebo forma C s bodem tání 97,9 °C (WO2013192097) a vykazují tedy podstatně vyšší chemickou stabilitu. Vynález se dále vztahuje na způsob přípravy kokrystalu s kyselinou benzoovou, stejně jako na jeho použití ve farmaceuticky přijatelných kompozicích.
Variace ve struktuře kokrystalů kyseliny obeticholové mohou ovlivnit rychlost rozpouštění (která může ovlivňovat biologickou dostupnost atd.), vyrobitelnost (např. snadnost manipulace, schopnost konzistentně připravovat dávky známé síly) a stabilitu (např. tepelnou stabilitu, trvanlivost atd.) farmaceutického léčivého přípravku, zejména je-li tento formulován v pevné orální dávkovači podobě (např. v podobě tablety).
Ve snaze najít nové kokrystaly kyseliny obeticholové byla otestována řada koformerů v různých rozpouštědlech. Jako první volba byla použita technika balí millingu, kdy v průběhu mletí látky v kulovém mlýnku s koformerem v molárním poměru 1:1 a s minimálním množstvím rozpouštědla (cca 10 % hmotnosti suchých komponent) dochází ke vzniku kokrystalů. V průběhu screeningu bylo použito 20 koformerů standardně s přídavkem methanolu nebo tetrahydrofuranu, několik koformerů bylo zkoušeno s přídavkem směsi methanol a voda (9:1 objemových dílů). V této sérii byl získán pouze kokrystal kyseliny obeticholové (OBE) s kyselinou benzoovou v krystalické formě BE1. Pro většinu pokusů se jako výchozí látka použila krystalická forma 1-2 obeticholové kyseliny (podle W02017008773); několik pokusů bylo provedeno z amorfní formy kyseliny obeticholové.
Pro pokusy o přípravu kokrystalu z roztoku už byly vybrány pouze 2 koformery, kyselina benzoová a kyselina citrónová, v různých rozpouštědlech, jako např. methanol, isopropanol a ethylacetát. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1. Byl získán pouze kokrystal s kyselinou benzoovou (forma BE1) z ethylacetátu s poměrem kyseliny obeticholové ku koformerů 1:0,87 (NMR).
-3 CZ 2017 - 646 A3
Tabulka 1: Příprava kokrystalů z roztoku
| Forma OBE | rozpouštědlo | koformer | Zbytkové rozpouštědlo % | Forma kokrystalů |
| amorf | ethylacetát | benzoová kyselina | 0,31 | BE1 |
| amorf | methanol | benzoová kyselina | roztok | |
| amorf | methanol | citrónová kyselina | roztok | |
| amorf | isopropanol | citrónová kyselina | roztok |
Pro přípravu kokrystalů ze suspenze jsme použili jak krystalickou formu 1-2, tak amorfní formu kyseliny obeticholové a řadu rozpouštědel, jako např. methanol, isopropanol, acetonitril, toluen, ethylacetát a směs methanolu s vodou. Některé z výsledků jsou uvedeny v tabulce 2. Při použití acetonitrilu v suspenzi byla získána čistá krystalická forma BE2 kokrystalů kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou.
Tabulka 2: Příprava kokrystalů v suspenzi
| Forma OBE | Rozpouštědlo | Poměr OBE vs benzoová kys. | Zbytkové rozpouštědlo % | Forma kokrystalů |
| 1-2 | acetonitril | 1 : 1,1 | 0 | BE2 |
| amorf | acetonitril | 1 :0,7 | 2,48 | BE1+BE2 |
| amorf | ethylacetát | 1 :0,6 | 2,05 | BE 1+12 |
| amorf | toluen | 1 : 1,5 | 0,65 | BE1+BE2 |
RTG práškový záznam krystalické formy BE1 kokrystalů obeticholové kyseliny s kyselinou 15 benzoovou je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 5,3;
11,1; 16,5; 17,6; 20,1 a 22,8 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 1 % jsou uvedeny v tabulce 3.
-4CZ 2017 - 646 A3
Tabulka 3: RTG práškový záznam krystalické formy BE1
| Poloha [°2θ] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,42 | 19,960 | 6,9 |
| 5,32 | 16,605 | 31,5 |
| 6,41 | 13,787 | 14,1 |
| 7,11 | 12,418 | 13,6 |
| 8,79 | 10,053 | 16,7 |
| 10,80 | 8,185 | 32,1 |
| 11,09 | 7,974 | 48,6 |
| 11,29 | 7,830 | 35,6 |
| 11,79 | 7,501 | 42,8 |
| 12,97 | 6,821 | 27,4 |
| 13,38 | 6,611 | 25,7 |
| 14,42 | 6,136 | 22,4 |
| 15,31 | 5,784 | 33,2 |
| 16,06 | 5,514 | 28,9 |
| 16,55 | 5,353 | 72,2 |
| 17,63 | 5,026 | 100,0 |
| 18,00 | 4,923 | 48,6 |
| 19,02 | 4,661 | 37,1 |
| 20,08 | 4,419 | 56,2 |
| 20,69 | 4,290 | 14,2 |
| 21,09 | 4,209 | 12,0 |
| 21,50 | 4,129 | 10,6 |
| 22,85 | 3,889 | 28,3 |
| 23,93 | 3,716 | 9,5 |
| 24,58 | 3,619 | 7,3 |
| 25,54 | 3,486 | 9,4 |
| 26,89 | 3,313 | 8,1 |
| 29,18 | 3,057 | 4,1 |
| 34,87 | 2,571 | 3,2 |
| 36,64 | 2,451 | 4,6 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy BE1 5 kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou 117 °C (obr. 2).
RTG práškový záznam krystalické formy BE2 kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou je uveden na obrázku 3. Charakteristické difirakce s použitím záření CuKa jsou 7,5; 11,8; 15,3; 17,6; 20,6 a 23,6 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 1 % ío jsou uvedeny v tabulce 4.
CZ 2017 - 646 A3
Tabulka 4: RTG práškový záznam krystalické formy BE2
| Poloha [°20] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,82 | 15,178 | 8,7 |
| 7,50 | 11,785 | 60,8 |
| 10,24 | 8,630 | 38,9 |
| 11,30 | 7,823 | 60,5 |
| 11,84 | 7,471 | 83,9 |
| 13,26 | 6,670 | 31,9 |
| 13,60 | 6,505 | 48,4 |
| 15,31 | 5,784 | 98,0 |
| 16,37 | 5,411 | 60,2 |
| 17,19 | 5,154 | 57,0 |
| 17,62 | 5,030 | 100,0 |
| 18,90 | 4,692 | 18,6 |
| 19,28 | 4,600 | 19,4 |
| 19,95 | 4,446 | 23,5 |
| 20,58 | 4,312 | 73,9 |
| 20,97 | 4,234 | 49,8 |
| 21,32 | 4,164 | 20,4 |
| 22,07 | 4,025 | 11,4 |
| 22,69 | 3,916 | 11,6 |
| 23,59 | 3,768 | 43,3 |
| 25,13 | 3,540 | 7,7 |
| 25,98 | 3,427 | 23,0 |
| 26,40 | 3,373 | 11,6 |
| 29,03 | 3,073 | 7,5 |
| 30,14 | 2,963 | 5,0 |
| 30,96 | 2,886 | 4,9 |
| 32,53 | 2,750 | 5,4 |
| 35,26 | 2,544 | 7,8 |
| 37,15 | 2,418 | 5,3 |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy BE2 5 kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou 111 °C (obr. 4).
Krystalické formy kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou mohou být připraveny několika metodami, např. mletím, z roztoku nebo ze suspenze.
ío Při přípravě kokrystalu mletím se do patrony kulového mlýnku naváží obeticholová kyselina a koformer a je přidáno rozpouštědlo v množství cca 10 % hmotnosti pevných komponent. Jako
-6CZ 2017 - 646 A3 vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. S výhodou se použije např. methanol, tetrahydrofuran nebo směs methanolu a vody. Směs je následně po určitou dobu mleta a získané krystaly analyzovány známými technikami pro potvrzení interakcí mezi látkami.
Při přípravě kokrystalu z roztoku se kyselina obeticholová rozpustí a/nebo disperguje při teplotě 40-100 °C (s výhodou 70-80 °C) v rozpouštědle a k tomuto roztoku je přidán roztok koformeru připravený ve stejném rozpouštědle při teplotě 40-100 °C (s výhodou 70-80 °C). Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. S výhodou se použije např. methanol, isopropanol nebo ethylacetát. Reakční směs je následně ochlazena na laboratorní teplotu (cca 20 °C) a nechána krystalovat. Získané krystaly jsou izolovány filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
Při přípravě kokrystalů ze suspenze se ke kyselině obeticholové a koformeru přidá rozpouštědlo a vzniklá suspenze je po určitou dobu třepána. Jako vhodná rozpouštědla mohou být použity ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. S výhodou se použije např. methanol, isopropanol, acetonitril, toluen, ethylacetát nebo směs methanolu s vodou. Vzniklý roztok (nebo suspenze) je následně ponechán krystalovat. Vzniklé krystaly jsou izolovány filtrací.
Příprava krystalické formy BE1 kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou zahrnuje rozpuštění a/nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je ethylacetát, smíchání roztoku obeticholové kyseliny v ethylacetátu s roztokem kyseliny benzoové v ethylacetátu a krystalizaci kokrystalu následným ochlazením vzniklého roztoku nebo odpařením rozpouštědla.
Příprava krystalické formy BE2 kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou zahrnuje rozpuštění a/nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je acetonitril, a následné odstranění rozpouštědla filtrací.
Krystalické formy BE1 a BE2 kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. stearát hořečnatý), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem. Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu kokrystalu obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou ve formách BE1 a BE2, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah technického řešení v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení
Obeticholová kyselina forma 1-2 byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2017008773.
Amorfní obeticholová kyselina byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO2006122977.
-7 CZ 2017 - 646 A3
Příklad 1
Do patrony kulového mlýnku byla navážena kyselina obeticholová formy 1-2 (60 mg) a kyselina benzoová (18 mg, 1 ekvivalent) a byl přidán methanol (8 μΐ). Tato směs byla mleta po dobu 3x 10 min. Získané krystaly byly analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami, a RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma BE1 (XRPD na Obr. 1) kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou.
Příklad 2
Do patrony kulového mlýnku byla navážena kyselina obeticholová formy 1-2 (60 mg) a kyselina benzoová (18 mg, 1 ekvivalent) a byl přidán tetrahydrofuran (8 μΐ). Tato směs byla mleta po dobu 3x 10 min. Získané krystaly byly analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami, a RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma BE1 (XRPD na Obr. 1) kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou.
Příklad 3
Do baňky byla navážena kyselina obeticholová amorfní formy (2,1 g, 5 mmol) a rozpuštěna v ethylacetátu (3 ml) při teplotě 75 °C. Do horkého roztoku byl přilit horký roztok připravený z kyseliny benzoové (0,61 g, 5 mmol) v ethylacetátu (2 ml). Reakční směs byla pozvolna ochlazena na laboratorní teplotu (cca 20 °C) a míchána 16 h. Krystaly byly odsáty ve dvou podílech se stejnými analytickými hodnotami. Celkem bylo získáno 2,258 g (83,3 %) bílých krystalů. Získané krystaly byly analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami, a RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma BE1 (XRPD na Obr. 1) kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou. Bod tání: 117 °C (DSC na Obr. 2). Molární poměr kyseliny obeticholové ke kyselině benzoové byl 1:1 (NMR).
Příklad 4
Do viálky byla navážena kyselina obeticholová (60 mg, forma 1-2) a jeden ekvivalent kyseliny benzoové (60 mg). Byl přidán acetonitril (0,1 ml), a suspenze byla třepána při teplotě 28 °C po dobu 20 h. Vzniklý roztok byl ponechán krystalovat 5 dnů při teplotě -20 °C a vzniklé krystaly byly odsáty a sušeny při teplotě 20 °C/200 mbar 16 h. Získané krystaly byly analyzovány Ramanovou spektroskopií, kde byla potvrzena interakce mezi látkami, a RTG práškovou difrakcí, kde byla určena krystalická forma BE2 (XRPD na Obr. 3) kokrystalu kyseliny obeticholové s kyselinou benzoovou. Bod tání: 111 °C (DSC na Obr. 4). Molární poměr kyseliny obeticholové ke kyselině benzoové byl 1:1,1 (NMR).
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difřaktogramy byly naměřeny na difraktometru X' PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC 822 Mettler Toledo, STARe (software). Navážka vzorku do standardního hliníkového kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit, je složen z 10 stabilizačních minut na teplotě 25 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako
-8CZ 2017 - 646 A3 nosný plyn byl použit dusík o průtoku 50 ml/min.
Stanovení stechiometrie kyseliny obeticholové a kyseliny benzoové pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR):
Molární poměr kyseliny obeticholové a molární poměr kyseliny benzoové byl určen pomocí II NMR spektrometrie. NMR spektra byla měřena na přístroji Bruker Avance 500 s frekvencí 500 MHz pro II spektra v DMSO-d6.
Měřící parametry Ramanovy spektroskopie: Měření byla prováděna na FT-Ramanově spektrometru RFS 100/S (Bruker). Jednotlivá spektra byla získána akumulací 64 skenů s rozlišením 4 cm1. Vzorky byly měřeny přímo ve skleněné viálce.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Kokrystal obeticholové kyseliny s kyselinou benzoovou.
2. Kokrystal obeticholové kyseliny podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace BE1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,3; 11,1; 16,5; 17,6; 20,1 a 22,8 ±0,2° 2-theta.
3. Kokrystal obeticholové kyseliny podle nároku 2, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 117 °C.
4. Způsob přípravy kokrystalu obeticholové kyseliny podle nároku 2 a 3, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění a/nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je ethylacetát, smíchání roztoku obeticholové kyseliny v ethylacetátu s roztokem kyseliny benzoové v ethylacetátu a krystalizaci kokrystalu následným ochlazením vzniklého roztoku nebo odpařením rozpouštědla.
5. Kokrystal obeticholové kyseliny podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace BE2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,5; 11,8; 15,3; 17,6; 20,6 a 23,6 ± 0,2° 2-theta.
6. Kokrystal obeticholové kyseliny podle nároku 5, charakterizovaný diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 111 °C.
7. Způsob přípravy kokrystalu obeticholové kyseliny podle nároku 5 a 6, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění a/nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle, kterým je acetonitril, a následné odstranění rozpouštědla filtrací.
8. Použití kokrystalu obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 3 a/nebo 5 a 6 pro přípravu farmaceutické kompozice.
9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje kokrystal obeticholové kyseliny podle nároků 1 až 3 a/nebo 5 a 6 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-646A CZ2017646A3 (cs) | 2017-10-11 | 2017-10-11 | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2017-646A CZ2017646A3 (cs) | 2017-10-11 | 2017-10-11 | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2017646A3 true CZ2017646A3 (cs) | 2019-04-24 |
Family
ID=66168885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2017-646A CZ2017646A3 (cs) | 2017-10-11 | 2017-10-11 | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2017646A3 (cs) |
-
2017
- 2017-10-11 CZ CZ2017-646A patent/CZ2017646A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12384758B2 (en) | Crystalline form of LNP023 | |
| KR102618114B1 (ko) | 이브루티닙과 카복실산의 공결정체 | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
| Owoyemi et al. | Fluconazolium oxalate: Synthesis and structural characterization of a highly soluble crystalline form | |
| WO2019042485A1 (en) | FORMS IN THE STRONG STATE OF ROXADUSTAT | |
| NZ718744A (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| EP3321267A1 (en) | Crystalline forms of 2-[1-ethylsulfonyl-3-[7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile salts and preparation thereof | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| US20150322084A1 (en) | 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene citrate salt | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
| US20230286998A1 (en) | Succinate salts of octahydrothienoquinoline compound and crystals thereof | |
| CZ31155U1 (cs) | Kokrystal krystalové formy baricitinibu a koformeru | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ2013305A3 (cs) | Nové krystalické formy APIXABANU a způsob jejich přípravy | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CZ2013767A3 (cs) | Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| EP3372592A1 (en) | Solid forms of lesinurad amine salts | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru | |
| US10532981B2 (en) | Crystalline modifications of methyl (3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate salts and methods of preparation thereof |