CZ2019357A3 - Pevné formy bictegraviru - Google Patents
Pevné formy bictegraviru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2019357A3 CZ2019357A3 CZ2019-357A CZ2019357A CZ2019357A3 CZ 2019357 A3 CZ2019357 A3 CZ 2019357A3 CZ 2019357 A CZ2019357 A CZ 2019357A CZ 2019357 A3 CZ2019357 A3 CZ 2019357A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- common
- solid form
- ray powder
- theta
- bictegravir
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 138
- 229950004159 bictegravir Drugs 0.000 claims abstract description 147
- SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N bictegravir Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]2CC[C@@H](C2)N1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F SOLUWJRYJLAZCX-LYOVBCGYSA-N 0.000 claims abstract description 130
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims abstract description 45
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims abstract description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 97
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 61
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 22
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJNFBIVCQMPPJC-FQYDJHLKSA-M bictegravir sodium Chemical compound O=C1C=2N(C[C@H]3O[C@@H]4CC[C@H](N31)C4)C=C(C(C=2[O-])=O)C(NCC1=C(C=C(C=C1F)F)F)=O.[Na+] WJNFBIVCQMPPJC-FQYDJHLKSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940120915 emtricitabine and tenofovir alafenamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje pevné formy bictegraviru s koformerem vybraným ze skupiny zahrnující olamin, benzatin, diethylamin, meglumin, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu methansulfonovou. Tyto pevné formy mají zlepšené fyzikálně-chemické vlastnosti oproti dosud známým pevným formám bictegraviru.
Description
Pevné formy bictegraviru
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem bictegraviru, chemickým názvem (2R,5S,13aR)-8hydroxy-7,9-dioxo-/V-(2,4,6-trifluorbenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahydro-2,5-methanopyrido[l',2':4,5]pyrazino[2,l-b][l,3]oxazepin-10-karboxamidu vzorce I, a způsobů jejich přípravy.
H O OH
I
Dosavadní stav techniky
Sodná sůl bictegraviru (CAS 1807988-02-8) je antivirotikum užívané ve fixní kombinaci s emtricitabinem a tenofovirem alafenamidem k léčbě HIV v léku Bictarvy®.
Bictegravir byl vyvinut firmou Gilead a prvně popsán v patentové přihlášce WO2014100323. Jeho syntéza je detailněji popsaná v přihlášce WO2015195656. Patentová přihláška WO2015196116 popisuje krystalickou sodnou sůl bictegraviru ve formě hydrátu či bezvodé formě, její farmaceutickou kompozici, i využití v kombinaci s jinými léčivými látkami. Patentová přihláška WO2015196137 popisuje různé formy volného bictegraviru (forma I-VIII), bictegravir ve formě kokrystalu s kyselinou šťavelovou, filmařovou, citrónovou a dále také tři krystalické formy draselné pevné formy bictegraviru (forma I-III).
Připravené krystalické formy jsou v případě forem I-IV volného bictegraviru, sodné soli bictegraviru a kokrystalu se šťavelovou kyselinou charakterizovány RTG práškovou difrakcí, zatímco u formy V-VIII volného bictegraviru, kokrystalu s filmařovou a citrónovou kyselinou a formy I-III draselné soli bictegraviru je uvedena charakterizace formou mřížkových parametrů monokrystalové rentgenové difrakce. Dále je charakterizace některých forem ještě doplněna o diferenční skenovací kalorimetrií (DSC), termogravimetrii (TGA) a dynamickou sorpci par (DVS).
Ve farmacii existuje stálá potřeba nových farmaceuticky akceptovatelných forem účinných látek se zlepšenými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako je například zlepšená stabilita, zvýšená chemická čistota atd.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu j sou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy bictegraviru s koformerem vybraným ze skupiny zahrnující 2-aminoethanol (olamin), N.N -dibenzyletan-l,2-diamin (benzatin), diethylamin, JV-methyl-D-glukamin (meglumin), kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu methansulfonovou. Koformer je obecně organická nebo anorganická kyselina či báze, která je schopná slabší nebo silnější interakce s molekulou bictegraviru, která vede k tvorbě kokrystalu nebo sole.
Nově připravené pevné formy, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají vhodné fyzikálněchemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
CZ 2019 - 357 A3
Pevné formy bictegraviru s koformery podle tohoto vynálezu mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.
Například při přípravě pevné formy bictegraviru s organickými bázemi jako s benzatinem, megluminem a olaminem došlo ke zvýšení chemické čistoty (shrnuto v tabulce 1), lze proto s těmito pevnými formami počítat při řešení čistění finálního produktu bictegraviru.
Tabulka 1
| Příklad | Koformer | Čistota vstupní látky bictegraviru | Čistota získané pevné formy bictegraviru |
| 2 | Benzatin | 98,13 % | 98,30 % |
| 6 | Meglumin | 98,13 % | 99,07 % |
| 9 | Olamin | 98,13 % | 99,52 % |
Tyto pevné formy bictegraviru s koformery mohou být jak bezvodé, tak nesolvatované, tak ve formě hydrátů a nebo solvátů rozpouštědel, typicky rozpouštědel použitých při jejich přípravě.
Pevné formy jsou s výhodou soli bictegraviru s koformery.
Připravené pevné formy bictegraviru mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález v konkrétních provedeních vztahuje k jednotlivým krystalickým nebo amorfním pevným formám. Vynález zahrnuje i směsi dále uváděných krystalických nebo amorfních pevných forem.
V jednom provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s olaminem, označena jako forma 1, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,2; 11,8; 22,5 a 27,1 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma 1 pevné formy bictegraviru s olaminem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 17,8; 18,8; 19,7 a 23,6 ± 0,2° 2-theta.
V jednom provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s olaminem, označena jako forma 2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 11,7; 17,9 a 23,5 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma 2 pevné formy bictegraviru s olaminem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 14,3; 20,6 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.
V dalším provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s olaminem, označena jako forma 3, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,8; 13,6; 17,7; 22,4 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma 3 pevné formy bictegraviru s olaminem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,1; 14,4; 19,7 a 20,7 ± 0,2° 2-theta.
V dalším provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s benzatinem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,9; 16,4; 19,9; 21,9 a 26,6 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická pevná forma bictegraviru s benzatinem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,8; 10,9; 21,2; 23,9 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je pevná forma bictegraviru s benzatinem dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 133 ± 1 °C.
-2 CZ 2019 - 357 A3
V dalším provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s diethylaminem, vykazuj ící charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,1; 14,6; 19,6 a 21,8 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická pevná forma bictegraviru s diethylaminem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,6; 16,6; 25,1 a 27,7 ± 0,2° 2-theta.
V dalším provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s megluminem, označena jako forma I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 16,2; 18,6; 21,0 a 25,3 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma I pevné formy bictegraviru s megluminem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,2; 14,0; 17,9 a 27,4 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je pevná forma bictegraviru s megluminem forma I dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 93 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s megluminem, označena jako forma II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,5; 16,7; 18,5 a 20,5 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma II pevné formy bictegraviru s megluminem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,2; 12,9; 21,9 a 23,9 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je pevná forma bictegraviru s megluminem forma II dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 85 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu krystalická pevná forma bictegraviru s megluminem, označena jako forma III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 14,4; 18,2 a 19,9 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma III pevné formy bictegraviru s megluminem charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,0; 11,6; 15,7 a 25,3 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je pevná forma bictegraviru s megluminem forma III dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 107 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu bictegravir hydrochlorid forma A, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,8; 17,3; 22,0 a 25,9 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma A bictegraviru hydrochloridu charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,1; 18,0; 21,5; 24,0 a 30,2 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je bictegravir hydrochlorid forma A dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 149 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu bictegravir hydrochlorid forma B, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 7,9; 15,2; 20,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma B bictegraviru hydrochloridu charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,3; 18,7; 26,4 a 30,8 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je bictegravir hydrochlorid forma B dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu bictegravir hydrochlorid forma C, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 13,1; 16,7 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je krystalická forma C bictegraviru hydrochloridu charakterizována i
-3 CZ 2019 - 357 A3 dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,7; 21,1; 22,3 a 26,5 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je bictegravir hydrochlorid forma C dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 192 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu bictegravir fosfát, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 16,0; 19,2; 21,0 a 23,6 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je pevná forma bictegravir fosfátu charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,0; 18,6; 22,8; 25,4 a 27,5 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je bictegravir fosfát dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 155 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu bictegravir p-toluensulfonát, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 16,5; 20,7 a 25,1 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je pevná forma bictegravir p-toluensulfonátu charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,8; 14,2; 17,6; 22,5 a 30,1 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je bictegravir p-toluensulfonát dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 206 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu bictegravir benzensulfonát, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 7,5; 16,4; 22,1 a 25,1 ± 0,2° 2theta. S výhodou je pevná forma bictegravir benzensulfonátu charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 9,3; 15,7 a 26,1 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je bictegravir benzensulfonát dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 193 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu bictegravir methansulfonát, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,5; 8,9; 18,1; 19,8 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. S výhodou je pevná forma bictegravir methansulfonátu charakterizována i dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,6; 15,2; 21,9; 27,8 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.
V některých provedeních je bictegravir methansulfonát dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 168 ± 1 °C.
V dalším provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy pevných forem bictegraviru s koformery podle předloženého vynálezu, přičemž se bictegravir vzorce I spolu s koformerem rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
V dalším provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy pevných forem bictegraviru s koformery podle předloženého vynálezu, přičemž se pevná forma bictegraviru rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
Uvedené pevné formy se připraví reakcí volného bictegraviru vzorce I s příslušným koformerem, vybraným ze skupiny zahrnující 2-aminoethanol (olamin), A'.A'-dibcnzylctan-l.2-diamin (benzatin), diethylamin, JV-methyl-D-glukamin (meglumin), kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.
-4 CZ 2019 - 357 A3
Uvedené pevné formy bictegraviru se mohou alternativně připravit krystalizací z rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Takový postup tedy může zahrnovat rozpuštění nebo suspendování pevné formy bictegraviru v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, a následnou krystalizací nebo rekrystalizaci pevné formy.
V průběhu kteréhokoliv postupu přípravy může být roztok nebo suspenze podrobena režimu střídání teplot, například střídání teploty v rozmezí 15 až 30 °C s teplotou v rozmezí 40 °C až bod varu rozpouštědla.
Výsledný produkt se pak z roztoku či suspenze precipituje nebo krystalizuje, případně se roztok naočkuje, typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.
Rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny zahrnující ketony, estery, ethery, amidy, nitrily, karboxylové kyseliny, alkoholy, alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, vodu, a jejich směsí. Zejména vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických Cl-C4 alkoholů (zejménamethanolu a isopropylalkoholu), vody, ethylacetátu, dichlormethanu, toluenu, cyklohexanu, acetonu, acetonitrilu, dioxanu, a jejich směsí.
Připravené pevné formy solí bictegraviru podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem bictegraviru, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Objasnění výkresů
Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s olaminem formy 1
Obrázek 2: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s olaminem formy 2
Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s olaminem formy 3
Obrázek 4: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s benzatinem
Obrázek 5: DSC záznam krystalické pevné formy bictegraviru s benzatinem
Obrázek 6: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s diethylaminem
Obrázek 7: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy I
Obrázek 8: DSC záznam krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy I
Obrázek 9: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy II
Obrázek 10: DSC záznam krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy II
Obrázek 11: RTG práškový záznam krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy III
Obrázek 12: DSC záznam krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy III
Obrázek 13: RTG práškový záznam bictegraviru hydrochloridu formy A
Obrázek 14: DSC záznam bictegraviru hydrochloridu formy A
- 5 CZ 2019 - 357 A3
Obrázek 15: RTG práškový záznam bictegraviru hydrochloridu formy B
Obrázek 16: DSC záznam bictegraviru hydrochloridu formy B
Obrázek 17: RTG práškový záznam bictegraviru hydrochloridu formy C
Obrázek 18: DSC záznam bictegraviru hydrochloridu formy C
Obrázek 19: RTG práškový záznam bictegraviru fosfátu
Obrázek 20: DSC záznam bictegraviru fosfátu
Obrázek 21: RTG práškový záznam bictegraviru p-toluensulfonátu
Obrázek 22: DSC záznam bictegraviru p-toluensulfonátu
Obrázek 23: RTG práškový záznam bictegraviru benzensulfonátu
Obrázek 24: DSC záznam bictegraviru benzensulfonátu
Obrázek 25: RTG práškový záznam bictegraviru methansulfonátu
Obrázek 26: DSC záznam bictegraviru methansulfonátu
Příklady uskutečnění vynálezu
Seznam zkratek
| meglumin | JV-Methyl-D-glukamin |
| olamin | 2-Aminoethanol |
| benzatin | ΛΆ'-Dibcnzylcthan-1,2-diamin |
| pTSA | p-Toluensulfonová kyselina |
| THF | Tetrahydrofuran |
| MeTHF | 2-Methyltetrahydrofuran |
| EtOAc | Ethylester kyseliny octové |
| ACN | Acetonitril |
| MeOH | Methanol |
| h | Hodina |
| RTG | Rentgen / rentgenový |
| DSC | Diferenční skenovací kalorimetrie |
| UHPLC | Ultra účinná kapalinová chromatografie |
| NMR | Nukleární magnetická rezonance |
| Tmp | Teplota tání |
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém
-6CZ 2019 - 357 A3 vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Diferenční skenovacíkalorimetrie (DSC)
Záznamy DSC byly měřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 1,5 a 2 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, ίο který byl použit, je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 350 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)
| 15 | Chemikálie: | Acetonitril R1 MeOHR Voda pro chromatografn R Kyselina chloristá R |
Kolona:
| velikost: stacionární fáze: teplota: | délka = 150 mm, vnitřní průměr 3.0 mm XSelect CSH C18, 2.5pm (Waters) 25 °C A: 3 ml HCIO4 v 1 L vody B: Acetonitril R1 gradient | ||
| 25 30 | Mobilní fáze: eluce'. | ||
| čas | Mobilní fáze A | Mobilní fáze B | |
| [minj | [% v/vi | [% v/vi | |
| 0 | 75 | 25 | |
| 15 | 50 | 50 | |
| 16 | 50 | 50 | |
| 17 | 75 | 25 |
| Průtoková rychlost: | 0.5 ml/min |
| 35 Detekce: | spektrofotometr při 252 nm |
| Nástřik: | 5.0 pl |
| Teplota vzorku: | 15 °C |
| 40 | |
| Délka analýzy: | 20 min |
| Zkoušený roztok: | 5 mg vzorku se rozpustí v 20 ml MeOH |
Nukleární magnetická rezonance (NMR)
-7 CZ 2019 - 357 A3
Pro strukturní charakterizaci byly použity spektroskopie Ή NMR při 500 MHz a 13C NMR při 125.8 MHz. Měření probíhala při teplotě 298 K na spektrometru Bruker Avance 500 od firmy Bruker. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný óC-dimcthylsulfoxid.
Obecný postup přípravy číslo 1
Bictegravir (40 mg, krystalická forma IV podle patentové přihlášky WO2015196137) a příslušný koformer (1 ekvivalent) byly suspendovány nebo rozpuštěny v 0,3 až 1,0 ml příslušného rozpouštědla. Směs byla třepána na třepačce v teplotních cyklech 50 °C/20 °C (12 h při každé teplotě) po dobu 6 až 7 dní. Následně byla suspenze zfiltrována a sušena prosáváním na fritě po dobu 2h. Látky byly poté analyzovány pomocí RTG práškové difrakce, bod tání určen za pomocí DSC a poměr koformeru a bictegraviru za pomocí NMR.
Obecný postup přípravy číslo 2
Příslušná pevná forma (50 mg) byla navážena do vialky a k ní bylo přidáno 100 □! rozpouštědla. Směs byla třepána na třepačce v teplotních cyklech 50 °C/20 °C (12 h při každé teplotě) po dobu 14 dní. Vzniklé směsi byly zfiltrovány nebo odpařeny do sucha ve vakuové sušárně za tlaku 200 mbar a při teplotě 40 °C.
Příklad 1
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s olaminem formy 1
Forma 1 bictegraviru s olaminem byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit ethylacetát.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir : 2-aminoethanol =1:1. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1.
Krystalická forma 1 pevné formy bictegraviru s olaminem má v RTG práškovém záznamu reflexe uvedené v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 0/ 1 /o.
Tabulka 1
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm | Rel. intenzita [%] |
| 5,93 | 14,899 | 22,6 |
| 6,22 | 14,201 | 100,0 |
| 8,01 | 11,026 | 24,6 |
| 9,40 | 9,404 | 2,9 |
| 11,84 | 7,471 | 29,0 |
| 13,16 | 6,724 | 2,7 |
| 14,57 | 6,075 | 4,0 |
| 15,56 | 5,689 | 3,5 |
| 15,94 | 5,554 | 3,5 |
| 17,17 | 5,159 | 8,0 |
| 17,84 | 4,969 | 12,6 |
| 18,31 | 4,842 | 10,1 |
CZ 2019 - 357 A3
| 18,83 | 4,709 | 15,0 |
| 19,68 | 4,508 | 12,3 |
| 21,22 | 4,183 | 9,2 |
| 22,53 | 3,944 | 28,7 |
| 23,64 | 3,761 | 17,7 |
| 24,30 | 3,660 | 12,8 |
| 26,54 | 3,355 | 5,3 |
| 27,13 | 3,284 | 16,3 |
| 28,51 | 3,128 | 8,2 |
| 29,92 | 2,984 | 2,8 |
Příklad 2
K roztoku bictegraviru (1.1 g, 98.13 %) v acetonu (12 ml) byl přidán olamin (0.15 ml, 1 ekvivalent). Ihned se sráží pevná látka, která po zahřátí k 50 °C přechází do roztoku. Po ochlazení na 20 °C byl roztok naočkován a ponechán 16 h při teplotě 6 °C. Vzniklá suspense byla ještě 6 dní míchána při 20 °C, poté zfiltrována. Po promytí acetonem bylo získáno 0.54 g produktu ve formě světložlutého prášku (výtěžek 43 %, čistota 99.52 %). NMR poměr Bictegravir : olamin =1:1. RTG záznam byl shodný se záznamem formy 1 podle příkladu 1.
Příklad 3
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s olaminem formy 2
Forma 2 bictegraviru s olaminem byla připravena obecným postupem číslo 2, kde jako rozpouštědlo byl použit dichlormethan.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir : 2-aminoethanol =1:1. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.
Krystalická forma 2 olaminové pevné formy bictegraviru je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 2
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,93 | 14,892 | 4,4 |
| 6,51 | 13,559 | 67,1 |
| 8,74 | 10,108 | 23,6 |
| 11,68 | 7,568 | 100,0 |
| 14,33 | 6,175 | 7,8 |
| 15,29 | 5,792 | 4,1 |
| 15,92 | 5,563 | 4,5 |
| 16,94 | 5,230 | 4,0 |
| 17,88 | 4,958 | 36,7 |
| 19,46 | 4,558 | 7,4 |
| 20,57 | 4,314 | 10,2 |
| 21,91 | 4,054 | 7,5 |
-9CZ 2019 - 357 A3
| 22,70 | 3,915 | 3,9 |
| 23,54 | 3,777 | 53,5 |
| 25,93 | 3,433 | 23,5 |
| 27,94 | 3,191 | 9,1 |
| 29,76 | 3,000 | 3,6 |
| 30,34 | 2,943 | 3,7 |
Příklad 4
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s olaminem formy 3
Forma 3 bictegraviru s olaminem byla připravena obecným postupem číslo 2, kde jako rozpouštědlo byl použit toluen.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir : 2-aminoethanol =1:1. RTG práškový záznam je ίο uveden na obrázku 3.
Krystalická forma 3 olaminové pevné formy bictegraviru je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 3
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná | Rel. intenzita |
| vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | [%] | |
| 4,96 | 17,809 | 24,9 |
| 6,04 | 14,626 | 31,0 |
| 6,79 | 12,999 | 85,2 |
| 8,01 | 11,032 | 24,6 |
| 10,10 | 8,753 | 38,2 |
| 11,87 | 7,452 | 39,2 |
| 12,30 | 7,189 | 36,1 |
| 13,56 | 6,526 | 38,2 |
| 14,44 | 6,131 | 30,6 |
| 16,05 | 5,518 | 27,9 |
| 17,69 | 5,011 | 85,2 |
| 18,59 | 4,769 | 53,2 |
| 19,74 | 4,493 | 91,7 |
| 20,74 | 4,280 | 86,2 |
| 21,57 | 4,116 | 43,0 |
| 22,37 | 3,972 | 100,0 |
| 22,93 | 3,875 | 30,7 |
| 23,79 | 3,737 | 29,1 |
| 24,60 | 3,616 | 10,0 |
| 25,27 | 3,522 | 49,5 |
| 26,08 | 3,414 | 75,1 |
| 28,26 | 3,155 | 14,2 |
| 29,28 | 3,048 | 30,5 |
- 10CZ 2019 - 357 A3
| 30,00 | 2,976 | 11,4 |
Příklad 5
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s benzatinem
Pevná forma bictegraviru s benzatinem byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit ethylacetát.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir : A'A'-dibcnzylcthan-l.2-diamin = 2:1. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4. DSC záznam je uveden na obrázku 5. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické benzatinové pevné formy bictegraviru 133 °C, tj. Tmp=133 °C.
Krystalická pevná forma bictegraviru s benzatinem je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 4
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,46 | 16,175 | 16,9 |
| 5,88 | 15,020 | 100,0 |
| 6,38 | 13,849 | 9,6 |
| 7,85 | 11,256 | 18,6 |
| 10,92 | 8,097 | 17,6 |
| 12,76 | 6,931 | 5,4 |
| 14,31 | 6,184 | 5,4 |
| 14,68 | 6,031 | 9,5 |
| 16,40 | 5,399 | 75,4 |
| 17,11 | 5,178 | 21,1 |
| 17,45 | 5,077 | 23,7 |
| 18,43 | 4,811 | 7,6 |
| 19,21 | 4,616 | 18,2 |
| 19,90 | 4,458 | 36,2 |
| 20,21 | 4,391 | 15,4 |
| 21,21 | 4,186 | 32,9 |
| 21,86 | 4,062 | 29,5 |
| 23,92 | 3,717 | 13,7 |
| 24,50 | 3,630 | 5,5 |
| 26,56 | 3,353 | 15,5 |
| 28,81 | 3,097 | 10,9 |
Příklad 6
K suspenzi bictegraviru (0.6 g, 98.13 %) v EtOAc (9 ml), byl přidán benzatin (0.32 ml, 1 ekvivalent). Suspenze se míchala 7 h při teplotě 50 °C, pak 17 h při teplotě 20 °C, 7h při teplotě 50 °C a nakonec 113 h při 20°C (i při 50°C jde stále o suspenzi.) Produkt byl izolován filtrací, po promytí EtOAc bylo získáno 0.46 g produktu ve formě světložlutého prášku (60% výtěžek, čistota
- 11 CZ 2019 - 357 A3
98.30 %). NMR poměr Bictegravir : benzatin = 2:1. RTG záznam byl shodný se záznamem podle příkladu 5.
Příklad 7
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s diethylaminem
Pevná forma bictegraviru s diethylaminem byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit aceton.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir: diethylamin =1:1. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.
Krystalická pevná forma bictegraviru s diethylaminem je charakterizována reflexemi uvedenými 15 v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 5
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,46 | 16,173 | 10,5 |
| 10,30 | 8,582 | 20,4 |
| 11,11 | 7,959 | 100,0 |
| 11,64 | 7,596 | 34,4 |
| 12,03 | 7,351 | 10,1 |
| 14,58 | 6,072 | 62,1 |
| 15,28 | 5,796 | 6,5 |
| 15,45 | 5,729 | 6,4 |
| 16,57 | 5,346 | 44,4 |
| 18,15 | 4,884 | 5,2 |
| 18,73 | 4,735 | 6,8 |
| 19,19 | 4,620 | 8,8 |
| 19,59 | 4,527 | 80,3 |
| 19,93 | 4,452 | 6,6 |
| 20,76 | 4,275 | 10,0 |
| 21,35 | 4,158 | 10,6 |
| 21,76 | 4,081 | 68,5 |
| 23,21 | 3,830 | 11,7 |
| 23,47 | 3,788 | 17,6 |
| 23,68 | 3,754 | 13,9 |
| 24,72 | 3,599 | 18,3 |
| 25,13 | 3,541 | 40,2 |
| 26,02 | 3,422 | 18,9 |
| 27,67 | 3,221 | 23,5 |
| 29,16 | 3,060 | 16,0 |
| 30,58 | 2,921 | 7,2 |
| 31,77 | 2,814 | 7,5 |
- 12CZ 2019 - 357 A3
| 34,25 | 2,616 | 6,7 |
Příklad 8
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy I
Pevná forma I bictegraviru s megluminem byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit methanol.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir : meglumin =1:1. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 7. DSC záznam je uveden na obrázku 8. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické megluminové pevné formy bictegraviru formy I 93 °C, tj. Tmp= 93 °C.
Krystalická pevná forma bictegraviru s megluminem forma I je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 0/ 1 /o.
Tabulka 6
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,97 | 14,803 | 8,6 |
| 7,88 | 11,215 | 18,8 |
| 9,17 | 9,638 | 22,6 |
| 10,38 | 8,518 | 16,3 |
| 11,19 | 7,900 | 22,2 |
| 13,23 | 6,687 | 12,5 |
| 14,02 | 6,313 | 18,2 |
| 15,56 | 5,691 | 36,0 |
| 16,20 | 5,466 | 100,0 |
| 16,74 | 5,292 | 36,8 |
| 17,93 | 4,944 | 56,0 |
| 18,55 | 4,778 | 67,9 |
| 20,35 | 4,360 | 21,4 |
| 20,98 | 4,231 | 49,1 |
| 22,39 | 3,967 | 18,6 |
| 22,83 | 3,893 | 21,0 |
| 23,40 | 3,799 | 20,6 |
| 23,82 | 3,733 | 20,9 |
| 25,25 | 3,524 | 27,5 |
| 27,35 | 3,258 | 13,6 |
| 27,97 | 3,187 | 8,9 |
| 30,39 | 2,938 | 6,8 |
| 31,58 | 2,831 | 8,9 |
- 13 CZ 2019 - 357 A3
Příklad 9
Ke směsi bictegraviru (1.0 g, 98.13 %) a megluminu (0.434 g, 1 ekvivalent) byl přidán MeOH (10 ml). Vzniklá suspense zahřátím na teplotu 50 °C přešla na žlutý roztok. Roztok byl ponechán samovolně vychladnout na 20°C. Během 16 h došlo k vykrystalování produktu. Filtrací bylo získáno 1.3 g produktu ve formě bílého prášku (90 % výtěžek, čistota 99.07 %). NMR poměr Bictegravir : meglumin =1:1. RTG záznam byl shodný se záznamem formy 1 podle příkladu 8.
Příklad 10
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy II
Pevná forma II bictegraviru s megluminem byla připravena obecným postupem číslo 2, kde jako rozpouštědlo byla použita směs 2-propanolu a vody v poměru 9:1.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir : meglumin =1:1. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 9. DSC záznam je uveden na obrázku 10. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické megluminové pevné formy bictegraviru formy II 85 °C.
Krystalická pevná forma bictegraviru s megluminem forma II je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 0/ 1 /o.
Tabulka 7
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,34 | 20,367 | 7,5 |
| 7,90 | 11,177 | 19,0 |
| 8,20 | 10,768 | 41,3 |
| 8,69 | 10,168 | 13,5 |
| 9,74 | 9,074 | 28,3 |
| 10,49 | 8,425 | 75,3 |
| 12,91 | 6,850 | 59,8 |
| 13,84 | 6,392 | 24,0 |
| 15,52 | 5,704 | 12,0 |
| 15,83 | 5,595 | 8,0 |
| 16,65 | 5,320 | 100,0 |
| 16,88 | 5,248 | 75,0 |
| 17,50 | 5,065 | 15,7 |
| 17,68 | 5,014 | 14,2 |
| 18,46 | 4,802 | 77,5 |
| 20,47 | 4,335 | 70,9 |
| 21,13 | 4,202 | 18,6 |
| 21,91 | 4,053 | 19,9 |
| 22,69 | 3,916 | 9,4 |
| 23,89 | 3,722 | 19,8 |
| 24,96 | 3,565 | 7,7 |
| 25,57 | 3,481 | 7,4 |
- 14CZ 2019 - 357 A3
| 26,93 | 3,308 | 10,7 |
| 27,23 | 3,272 | 12,2 |
| 27,80 | 3,206 | 12,5 |
| 28,18 | 3,164 | 14,4 |
| 29,61 | 3,015 | 17,2 |
| 30,21 | 2,956 | 9,6 |
| 31,41 | 2,846 | 10,0 |
| 32,50 | 2,753 | 7,9 |
| 34,19 | 2,621 | 5,0 |
Příklad 11
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru s megluminem formy III
Pevná forma III bictegraviru s megluminem byla připravena obecným postupem číslo 2, kde jako rozpouštědlo byl použit cyklohexan.
Pomocí NMR byl stanoven poměr bictegravir : meglumin =1:1. RTG práškový záznam je uveden ίο na obrázku 11. DSC záznam je uveden na obrázku 12. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické megluminové pevné formy bictegraviru formy III 107 °C.
Krystalická pevná forma bictegraviru s megluminem forma III je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než
Tabulka 8
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,99 | 14,751 | 29,5 |
| 6,93 | 12,750 | 20,0 |
| 7,45 | 11,860 | 74,0 |
| 7,74 | 11,418 | 100,0 |
| 11,64 | 7,599 | 15,3 |
| 12,04 | 7,342 | 8,8 |
| 13,59 | 6,512 | 4,8 |
| 14,39 | 6,151 | 23,2 |
| 14,95 | 5,921 | 8,5 |
| 15,65 | 5,656 | 22,4 |
| 16,55 | 5,353 | 6,7 |
| 17,02 | 5,204 | 7,3 |
| 17,60 | 5,034 | 12,3 |
| 18,15 | 4,883 | 35,0 |
| 19,90 | 4,458 | 38,2 |
| 21,96 | 4,045 | 5,4 |
| 24,10 | 3,689 | 8,4 |
| 25,28 | 3,520 | 10,1 |
- 15 CZ 2019 - 357 A3
| 27,35 | 3,258 | 5,5 |
| 30,98 | 2,885 | 3,0 |
Příklad 12
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru hydrochloridu formy A
Pevná forma A bictegraviru hydrochloridu byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit aceton. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 13. DSC záznam je uveden na obrázku 14. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy A bictegraviru hydrochloridu 149 °C.
Krystalický bictegravir hydrochlorid forma A je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 9
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 6,20 | 14,233 | 24,6 |
| 7,48 | 11,811 | 14,2 |
| 8,83 | 10,003 | 80,5 |
| 12,48 | 7,085 | 12,9 |
| 13,38 | 6,614 | 17,5 |
| 15,08 | 5,872 | 35,2 |
| 15,76 | 5,620 | 6,6 |
| 16,35 | 5,418 | 10,9 |
| 17,33 | 5,113 | 50,3 |
| 17,96 | 4,935 | 41,0 |
| 19,01 | 4,664 | 9,4 |
| 21,45 | 4,139 | 41,0 |
| 21,97 | 4,043 | 94,2 |
| 22,70 | 3,915 | 17,4 |
| 23,10 | 3,848 | 7,8 |
| 23,97 | 3,710 | 28,5 |
| 25,94 | 3,432 | 100,0 |
| 26,99 | 3,301 | 25,1 |
| 28,77 | 3,101 | 10,7 |
| 30,20 | 2,957 | 33,2 |
| 30,80 | 2,901 | 8,5 |
| 31,73 | 2,818 | 17,3 |
| 35,12 | 2,553 | 12,6 |
| 35,60 | 2,520 | 17,6 |
Příklad 13
K roztoku bictegraviru (1.1 g, 98.13 %) v acetonu (11 ml), byla přidána 2 M HC1 (1.23 ml, 1 ekvivalent). Roztok byl zahřát na 50 °C a míchán při této teplotě po dobu 5 h, pak ponechán
- 16CZ 2019 - 357 A3 samovolně vychladnout. Rozpouštědlo bylo následně oddestilováno za vakua, odparek rozmíchán v 7 ml acetonu. Vzniklá suspense byla míchána 24 h při 20 °C, poté zfiltrována. Takto bylo získáno 548 mg světložlutého prášku (výtěžek 46 %). RTG záznam byl shodný se záznamem formy A podle příkladu 12.
Příklad 14
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru hydrochloridu formy B
Pevná forma B bictegraviru hydrochloridu byla připravena obecným postupem číslo 2, kde jako rozpouštědlo byla použita směs dioxanu a vody v poměru 1:1. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 15. DSC záznam je uveden na obrázku 16. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy B bictegraviru hydrochloridu 112 °C.
Krystalický bictegravir hydrochlorid forma B je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 10. Tabulka 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 10
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,11 | 17,295 | 100,0 |
| 7,87 | 11,232 | 56,0 |
| 10,18 | 8,681 | 10,4 |
| 11,33 | 7,806 | 18,1 |
| 14,64 | 6,046 | 9,0 |
| 15,15 | 5,843 | 33,2 |
| 15,67 | 5,652 | 27,6 |
| 16,12 | 5,495 | 21,1 |
| 17,34 | 5,111 | 8,9 |
| 18,00 | 4,925 | 9,0 |
| 18,65 | 4,753 | 17,1 |
| 19,64 | 4,515 | 19,2 |
| 20,66 | 4,297 | 26,0 |
| 23,88 | 3,724 | 12,1 |
| 24,46 | 3,636 | 21,5 |
| 24,78 | 3,590 | 11,4 |
| 26,35 | 3,380 | 14,5 |
| 26,76 | 3,329 | 9,8 |
| 28,48 | 3,131 | 7,3 |
| 29,37 | 3,039 | 6,5 |
| 30,84 | 2,897 | 7,6 |
Příklad 15
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru hydrochloridu formy C
Pevná forma C bictegraviru hydrochloridu byla připravena obecným postupem číslo 2, kde jako rozpouštědlo byla použita voda. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 17. DSC záznam je
- 17CZ 2019 - 357 A3 uveden na obrázku 18. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalické formy C bictegraviru hydrochloridu 192 °C.
Krystalický bictegravir hydrochlorid forma C je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 11. Tabulka 11 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 11
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 8,80 | 10,042 | 5,2 |
| 9,83 | 8,993 | 93,6 |
| 10,55 | 8,380 | 9,9 |
| 12,73 | 6,951 | 34,6 |
| 13,10 | 6,753 | 100,0 |
| 13,76 | 6,429 | 74,3 |
| 16,69 | 5,307 | 55,9 |
| 17,68 | 5,014 | 8,9 |
| 20,36 | 4,357 | 29,7 |
| 21,08 | 4,210 | 41,5 |
| 22,33 | 3,979 | 49,3 |
| 24,39 | 3,647 | 66,9 |
| 26,48 | 3,363 | 50,6 |
| 26,97 | 3,303 | 28,4 |
| 27,99 | 3,185 | 30,3 |
| 30,07 | 2,970 | 11,2 |
Příklad 16
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru fosfátu
Pevná forma bictegraviru fosfátu byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit ethylacetát. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 19. DSC záznam je uveden na obrázku 20. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalického bictegraviru fosfátu 155 °C.
Krystalický bictegravir fosfát je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 12. Tabulka 12 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 12
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,88 | 15,019 | 10,4 |
| 8,06 | 10,957 | 23,3 |
| 12,87 | 6,875 | 18,5 |
| 14,50 | 6,103 | 17,7 |
| 15,02 | 5,894 | 41,7 |
- 18 CZ 2019 - 357 A3
| 16,01 | 5,530 | 47,0 |
| 16,90 | 5,242 | 14,9 |
| 17,88 | 4,956 | 20,1 |
| 18,56 | 4,777 | 37,5 |
| 19,21 | 4,617 | 100,0 |
| 20,21 | 4,390 | 11,2 |
| 21,03 | 4,221 | 66,6 |
| 21,95 | 4,047 | 23,7 |
| 22,82 | 3,893 | 59,1 |
| 23,62 | 3,764 | 69,1 |
| 24,02 | 3,701 | 17,6 |
| 24,51 | 3,630 | 15,3 |
| 24,75 | 3,595 | 14,3 |
| 25,37 | 3,507 | 39,7 |
| 26,19 | 3,400 | 14,4 |
| 27,47 | 3,245 | 41,3 |
| 28,08 | 3,175 | 8,6 |
| 29,17 | 3,059 | 11,4 |
| 29,53 | 3,022 | 12,8 |
| 31,04 | 2,879 | 8,9 |
Příklad 17
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru /J-toluensulfonátu
Pevná forma bictegraviru p-toluensulfonátu byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit acetonitril. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 21. DSC záznam je uveden na obrázku 22. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalického bictegraviru ptoluensulfonátu 206 °C.
Krystalický bictegravir p-toluensulfonát je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 13.
Tabulka 13 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 13
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 4,80 | 18,377 | 84,0 |
| 7,69 | 11,494 | 16,4 |
| 8,75 | 10,099 | 100,0 |
| 14,17 | 6,244 | 14,2 |
| 14,83 | 5,968 | 5,2 |
| 16,00 | 5,535 | 21,9 |
| 16,51 | 5,365 | 26,8 |
| 17,62 | 5,030 | 23,1 |
| 18,54 | 4,781 | 6,4 |
| 20,36 | 4,358 | 6,8 |
- 19CZ 2019 - 357 A3
| 20,75 | 4,278 | 47,5 |
| 21,53 | 4,124 | 12,1 |
| 22,50 | 3,948 | 33,9 |
| 23,71 | 3,749 | 13,7 |
| 25,09 | 3,546 | 31,5 |
| 28,02 | 3,182 | 9,8 |
| 28,51 | 3,128 | 6,5 |
| 29,03 | 3,073 | 7,9 |
| 30,10 | 2,967 | 7,9 |
| 31,30 | 2,855 | 3,7 |
Příklad 18
K roztoku bictegraviru (0.690 g, 98.13 %) v acetonu (6 ml), byl přidán roztok pTSA thO (0.292 g, 1 ekvivalent) v acetonu (6 ml). Vzniklá sraženina byla naředěna acetonem (5 ml).
Suspenze byla míchána 48 h při 50 °C, 96 h při 20 °C. Po filtraci a promytí acetonem (1.5 ml) bylo získáno 0.768 g bílého prášku (výtěžek 80 %, čistota 98.01 %). NMRpoměr Bictegravir : pTSA = 1:1. RTG záznam byl shodný se záznamem formy podle příkladu 17.
Příklad 19
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru benzensulfonátu
Pevná forma bictegraviru benzensulfonátu byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit ethylacetát. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 23. DSC záznam je uveden na obrázku 24. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalického bictegraviru benzensulfonátu 193 °C.
Krystalický bictegravir benzensulfonát je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 14. Tabulka 14 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 14
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,06 | 17,468 | 76,3 |
| 7,13 | 12,395 | 23,7 |
| 7,48 | 11,817 | 47,8 |
| 8,74 | 10,108 | 44,3 |
| 9,30 | 9,503 | 46,9 |
| 14,68 | 6,030 | 21,9 |
| 15,73 | 5,628 | 35,9 |
| 16,37 | 5,409 | 72,3 |
| 17,64 | 5,022 | 17,6 |
| 18,50 | 4,791 | 13,2 |
| 20,42 | 4,346 | 13,3 |
| 20,81 | 4,265 | 13,2 |
| 21,30 | 4,168 | 14,8 |
-20CZ 2019 - 357 A3
| 21,57 | 4,117 | 12,8 |
| 22,10 | 4,018 | 100,0 |
| 22,92 | 3,877 | 10,2 |
| 24,64 | 3,610 | 24,6 |
| 25,05 | 3,552 | 51,3 |
| 26,11 | 3,410 | 27,1 |
| 27,04 | 3,295 | 13,8 |
| 28,04 | 3,180 | 17,1 |
| 28,94 | 3,083 | 7,3 |
| 29,68 | 3,008 | 7,0 |
| 30,09 | 2,967 | 11,7 |
| 30,50 | 2,929 | 7,4 |
| 32,85 | 2,724 | 6,3 |
Příklad 20
Příprava krystalické pevné formy bictegraviru methansulfonátu
Pevná forma bictegraviru methansulfonátu byla připravena obecným postupem číslo 1, kde jako rozpouštědlo byl použit ethylacetát. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 25. DSC záznam je uveden na obrázku 26. Pomocí DSC byla naměřena teplota tání krystalického bictegraviru methansulfonátu 168 °C.
Krystalický bictegravir methansulfonát je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 15. Tabulka 15 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %.
Tabulka 15
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Ál=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 5,54 | 15,926 | 100,0 |
| 7,59 | 11,633 | 20,9 |
| 8,98 | 9,836 | 24,2 |
| 10,95 | 8,076 | 5,2 |
| 14,40 | 6,145 | 6,7 |
| 15,18 | 5,831 | 11,9 |
| 16,64 | 5,324 | 5,5 |
| 18,09 | 4,900 | 39,0 |
| 19,82 | 4,476 | 39,1 |
| 20,74 | 4,280 | 5,4 |
| 21,24 | 4,179 | 6,7 |
| 21,88 | 4,060 | 25,0 |
| 22,24 | 3,995 | 15,1 |
| 22,78 | 3,900 | 7,7 |
| 24,02 | 3,702 | 17,5 |
| 25,46 | 3,496 | 5,0 |
| 26,07 | 3,415 | 4,0 |
-21 CZ 2019 - 357 A3
| 26,40 | 3,373 | 4,6 |
| 27,79 | 3,208 | 5,2 |
| 28,79 | 3,098 | 6,0 |
| 29,54 | 3,022 | 1,9 |
| 31,37 | 2,849 | 3,8 |
| 34,36 | 2,608 | 8,0 |
| 35,69 | 2,513 | 2,7 |
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná forma bictegraviru s koformerem vybraným ze skupiny zahrnující olamin, benzatin, diethylamin, meglumin, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu ptoluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu methansulfonovou.
- 2. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická pevná forma 1 bictegraviru s olaminem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,2; 11,8; 22,5 a 27,1 ± 0,2° 2-theta, s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,0; 17,8; 18,8; 19,7 a 23,6 ± 0,2° 2theta.
- 3. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická pevná forma 2 bictegraviru s olaminem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 11,7; 17,9 a 23,5 ± 0,2° 2-theta, s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa:8,7; 14,3; 20,6 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.
- 4. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická pevná forma 3 bictegraviru s olaminem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,8; 13,6; 17,7; 22,4 a 26,1 ± 0,2° 2-theta, s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,1; 14,4; 19,7 a 20,7 ± 0,2° 2-theta.
- 5. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická pevná forma bictegraviru s benzatinem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,9; 16,4; 19,9; 21,9 a 26,6 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,8; 10,9; 21,2; 23,9 a 28,8 ± 0,2° 2theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 133 ± 1 °C.
- 6. Pevná forma podle nároku 1, kterou j e krystalická pevná forma bictegraviru s diethylaminem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,1; 14,6; 19,6 a 21,8 ± 0,2° 2-theta, s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,6; 16,6; 25,1 a 27,7 ± 0,2° 2-theta.
- 7. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická pevná forma I bictegraviru s megluminem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 16,2; 18,6; 21,0 a 25,3 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,2; 14,0; 17,9 a 27,4 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 93 ± 1 °C.
- 8. Pevná forma podle nároku 1, kterou j e krystalická pevná forma II bictegraviru s megluminem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,5; 16,7; 18,5 a 20,5 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,2; 12,9; 21,9 a 23,9 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 85 ± 1 °C.
- 9. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická pevná forma III bictegraviru s megluminem, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 14,4; 18,2 a 19,9 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,0; 11,6; 15,7 a 25,3 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 107 ± 1 °C.-23 CZ 2019 - 357 A3
- 10. Pevná fonna podle nároku 1, kterou j e krystalická pevná forma A bictegraviru hydrochloridu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,8; 17,3; 22,0 a 25,9 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,1; 18,0; 21,5; 24,0 a 30,2 ± 0,2° 2theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 149 ± 1 °C.
- 11. Pevná forma podle nároku 1, kterou j e krystalická pevná forma B bictegraviru hydrochloridu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 7,9; 15,2; 20,7 a 24,5 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 11,3; 18,7; 26,4 a 30,8 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 112 ± 1 °C.
- 12. Pevná forma podle nároku 1, kterou j e krystalická pevná forma C bictegraviru hydrochloridu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,8; 13,1; 16,7 a 24,4 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa:13,7; 21,1; 22,3 a26,5 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 192 ± 1 °C.
- 13. Pevná forma podle nároku 1, kterou je krystalická pevná forma bictegraviru fosfátu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 16,0; 19,2; 21,0 a 23,6 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 15,0; 18,6; 22,8; 25,4 a 27,5 ± 0,2° 2theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 155 ± 1 °C.
- 14. Pevná forma podle nároku 1, kterouje krystalická pevná forma bictegraviru p-toluensulfonátu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 16,5; 20,7 a 25,1 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,8; 14,2; 17,6; 22,5 a 30,1 ± 0,2° 2theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 206 ± 1 °C.
- 15. Pevná forma podle nároku 1, kterou j e krystalická pevná forma bictegraviru benzensulfonátu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 7,5; 16,4; 22,1 a 25,1 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,7; 9,3; 15,7 a 26,1 ± 0,2° 2-theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 193 ± 1 °C.
- 16. Pevná forma podle nároku 1, kterou j e krystalická pevná forma bictegraviru methansulfonátu, vyznačující se tím, že vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,5; 8,9; 18,1; 19,8 a 24,0 ± 0,2° 2-theta; s výhodou dále vykazuje i charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,6; 15,2; 21,9; 27,8 a 28,8 ± 0,2° 2theta; popřípadě je dále charakterizována diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 168 ± 1 °C.
- 17. Způsob přípravy pevných forem bictegraviru s koformerem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se volný bictegravir podrobí reakci s koformerem, vybraným ze skupiny zahrnující olamin, benzatin, diethylamin, meglumin, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel.-24CZ 2019 - 357 A3
- 18. Způsob přípravy pevných forem bictegraviru s koformerem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že se pevná forma bictegraviru s koformerem, vybraným ze skupiny zahrnující olamin, benzatin, diethylamin, meglumin, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu 5 methansulfonovou, rozpustí nebo suspenduje v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, a podrobí krystalizaci nebo rekrystalizaci.
- 19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že roztok nebo suspenze se podrobí režimu střídání teplot, s výhodou střídání teploty v rozmezí 15 až 30 °C s teplotou v rozmezí 40 °C ίο až bod varu rozpouštědla; a výsledný produkt se pak z roztoku či suspenze precipituje nebo krystalizuje, případně se roztok naočkuje.
- 20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 17 až 19, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny zahrnující ketony, estery, ethery, amidy, nitrily, karboxylové kyseliny, alkoholy, 15 alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, vodu, a jejich směsi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-357A CZ2019357A3 (cs) | 2019-06-07 | 2019-06-07 | Pevné formy bictegraviru |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019-357A CZ2019357A3 (cs) | 2019-06-07 | 2019-06-07 | Pevné formy bictegraviru |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019357A3 true CZ2019357A3 (cs) | 2020-12-16 |
Family
ID=73744358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019-357A CZ2019357A3 (cs) | 2019-06-07 | 2019-06-07 | Pevné formy bictegraviru |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2019357A3 (cs) |
-
2019
- 2019-06-07 CZ CZ2019-357A patent/CZ2019357A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2745157T3 (es) | Un método para la preparación, aislamiento y purificación de formas farmacéuticamente aplicables de AHU-377 | |
| TW201331164A (zh) | 製備ａｔｒ抑制劑之方法 | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
| CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| NZ718744A (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| AU2018205995B2 (en) | Solid forms of [(1S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-te trahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| EA035133B1 (ru) | Кристаллическая форма соединения (s)-3-{4-[5-(2-циклопентил-6-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2-этил-6-метилфенокси}пропан-1,2-диола | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| EA024825B1 (ru) | Сокристалл тикагрелора с 3-гидрокси-2-нафтойной кислотой, способ его получения и применение | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ31155U1 (cs) | Kokrystal krystalové formy baricitinibu a koformeru | |
| AU2019388805B2 (en) | Solid form, crystalline form, and crystal form A of FXR agonist, and preparation method therefor and application thereof | |
| US11787819B2 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| CZ2019358A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CZ2018277A3 (cs) | Pevné formy Roxadustatu |