CZ2018277A3

CZ2018277A3 - Pevné formy Roxadustatu

Info

Publication number: CZ2018277A3
Application number: CZ2018-277A
Authority: CZ
Inventors: Igor Čerńa; Filip Šembera; Lukáš Krejčík; Ondřej Dammer; Michal Zapadlo; Stefano Luca Giaffreda; Enrico MODENA; Cristina IANNI
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2018-06-08
Filing date: 2018-06-08
Publication date: 2019-12-18

Abstract

Předložené řešení se týká pevných forem roxadustatu, chemickým názvem (4-hydroxy-1-metyl-7-fenoxyisochinolin-3-karbonyl)glycinu vzorce I, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě. Tyto pevné formy roxadustatu vzorce I jsou připravovány reakcí volné kyseliny roxadustatu s vhodnými koformery (anorganickými nebo organickými kyselinami, bázemi, neutrálními molekulami, případně solemi či iontovými páry) ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel, přičemž koformer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří meglumin, N,N'-dibenzylethylendiamin, terc-butylamin, diethylamin, dicyklohexylamin, amoniak, lithium, draslík, vápník, hořčík, železo, 2-naftalensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, 3-ethyl-1-methyl-1-imidazol-3-ium acetát a kofein.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká pevných forem roxadustatu, chemickým názvem (4-hydroxy-l-metyl-7fenoxyisochinolin-3-karbonyl)glycinu vzorce I, způsobů jejich přípravy a použití v lékové formě.

Vzorec I

Dosavadní stav techniky

Roxadustat (CAS no. 808118-40-3 http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2009/MB cgi?term=936563-96-l&rn=l) je inhibitorem hypoxií indukovatelného faktoru prolyl hydroxylázy (HIF-PH). Roxadustat zvyšuje endogenní produkci erythropoetinu, který stimuluje tvorbu červených krvinek (erythropoéza). Léčivý přípravek obsahující roxadustat se nachází ve třetí fázi klinických testů na léčbu anémie.

Příprava roxadustatu a jeho izolace byla poprvé popsána v patentové přihlášce WO 2004/108681 (sloučenina 81). V patentové přihlášce WO 2014/014835 jsou popsány způsoby přípravy a charakterizace krystalických forem roxadustatu (forma A a metastabilní solváty, hydráty B-D) a její amorfní formy. Dále jsou zde popsány krystalická sodná sůl roxadustatu, amorfní draselná sůl, krystalická hemi-vápenatá a hemi-horečnatá sůl a také soli roxadustatu s L-argininem, Llysinem, ethanolaminem, diethanolaminem, tromethaminem, bistriethylaminem, kyselinou sírovou a methansulfonovou. Všechny připravené krystalické soli jsou charakterizovány RTG práškovou difrakcí, diferenční skenovací kalorimetrií (DSC) a termogravimetrií (TGA). Stechiometrie solí roxadustatu (iont roxadustatu:proti iont) byla určena pomocí nukleární magnetické rezonance (NMR), v případě anorganických solí pomocí iontové chromatografie.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou farmaceuticky akceptovatelné pevné formy roxadustatu (I) a způsob jejich přípravy. Tyto pevné formy roxadustatu vzorce I jsou připravovány reakcí volné kyseliny roxadustatu s vhodnými koformery (anorganickými nebo organickými kyselinami, bázemi, neutrálními molekulami, případně solemi či iontovými páry) ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel, případně jsou soli roxadustatu připravovány výměnou kationtu ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel, zejména pak výměnou kationtu sodné soli roxadustatu.

Připravené pevné formy mají vhodné fýzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.

Předmětem vynálezu je pevná forma roxadustatu s koformerem, kde koformer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří meglumin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, terc-butylamin, diethylamin, dicyklohexylamin, amoniak, lithium, draslík, vápník, hořčík, železo, 2-naftalensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, 3-ethyl-1 -methyl- IH-imidazol

- 1 CZ 2018 - 277 A3

3-ium acetát a kofein.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s megluminem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,3; 11,8; 16,8; 22,8; 25,1 a 27,7 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s megluminem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 181 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,0; 10,9; 13,3; 18,1; 19,8; 23,8 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 126 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 9,9; 17,1; 19,9; 24,1 a 26,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 115 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 10.5; 12,9; 16,3; 20,1 a 22,7 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 159 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 11,1; 18,1; 19,6; 21,7 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu terc-butylaminem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 169 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s diethylaminem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,0; 13,3; 15,7; 20,2; 24,0 a 29,1 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s diethylaminem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,9; 16,8; 19,8; 22,5; 24,4 a 29,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 190 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je dicyklohexylamin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,5; 9,9; 12,4; 18,7; 20,6; 23,8 a 27,5 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s dicyklohexylaminem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 189 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s amoniakem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,2; 9,7; 15.9; 18,8; 23,3 a 27,9 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s amoniakem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 159 °C.

-2CZ 2018 - 277 A3

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s amoniakem ve formě krystalické modifikace II vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,9; 11,6; 14,9; 16,7; 18,9 a 22,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s amoniakem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 164 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s lithiem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2.7; 5.5; 10.6; 17.6; 24.0 a 26.0 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s lithiem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 125 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s lithiem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2.6; 7.8; 10.3; 15.6; 20.7 a 26.5 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s lithiem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 226,1 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s lithiem ve formě krystalické modifikace III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2.7; 5,4; 8.4; 11.3; 14.8 a 22.4 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s lithiem ve formě krystalické modifikace III dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 227 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,6; 5,2; 10.8; 18,1; 20,8 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 63 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,0; 13,8; 18,2; 22,4 a 27,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 288 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5.0; 9.9; 13.0; 19.5 a 24.8 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 7.3; 17.0; 21.3 a 27.3 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace III dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 308,3 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace IV, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.9; 7.3; 11.9; 19.8 a 22.7 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 10.8; 15.1; 17.8 a 27.1 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s draslíkem ve formě krystalické modifikace IV dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 120,5 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s vápníkem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,5; 12,9; 16,6; 20,1; 23,7 a 26,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s vápníkem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací

-3CZ 2018 - 277 A3 kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s vápníkem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,9; 12,1; 16,6; 20,6 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s vápníkem ve formě krystalické modifikace III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,5; 9,5; 21,5; 27,0 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s vápníkem ve formě krystalické modifikace IV, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.9; 11.6; 16.4: 19.3; 22.5 a 27.7 ± 0.2° 2-theta, případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 15.3; 21.2; 24.1; 24.9 a 30.8 ± 0.2° 2-theta.

Dalším předmětem vynálezu je amorfní sůl roxadustatu s vápníkem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,6; 10,2 a 25,8 ± 0,5° 2-theta. V některých provedeních je amrofhí sůl roxadustatu s vápníkem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 205 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s hořčíkem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,1; 12,0; 14,0; 18,6; 25,5 a 28,0 ± 0,2° 2theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s hořčíkem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 85 °C.

Dalším předmětem vynálezu je amorfní sůl roxadustatu s hořčíkem, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,5; 5,2; 7,5; 12,0 a 25,4 ± 0,5° 2theta. V některých provedeních je amorfní sůl roxadustatu s hořčíkem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 62 °C.

Dalším předmětem vynálezu je semikrystalická sůl roxadustatu s železem, charakterizovaná difrakčním pikem v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa 6,5 ± 0,2° 2-theta a amorfním haló s maximem pásu 22,0° ± 1,0° 2-theta. V některých provedeních je semikrystalická sůl roxadustatu s železem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.

Dalším předmětem vynálezu je amorfní sůl roxadustatu s železem, vykazující charakteristické amorfní haló v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa v oblasti 4,5 až 21,0 ± 0,5° 2theta. V některých provedeních je amorfní sůl roxadustatu s železem dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 60 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 10,1; 18,2; 21,7; 25,2 a 27,8 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 147 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,4; 9,9; 13,5; 19,8; 22,0 a 26,5± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s 2-naftalensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 142 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s benzensulfonovou kyselinou, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,6; 10,5; 13,4;

-4CZ 2018 - 277 A3

20,2; 23,2; 26,1 a 28,3 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s benzensulfonovou kyselinou dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 155 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 11,7; 15,8; 18,4; 21,9 a 26,0 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace I dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 150 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 9,9; 14,1; 19,8; 22,0 a 26,8 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace II dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 149 °C.

Dalším předmětem vynálezu je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 10,9; 12,9; 17,3; 19,3 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. V některých provedeních je sůl roxadustatu s p-toluensulfonovou kyselinou ve formě krystalické modifikace III dále charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.

Dalším předmětem vynálezu je krystalický 3-cthyl-l-methyl-IH-imidazol-3-ium roxadustat vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5.1; 11.2; 15.6; 20.8; 23.1 a 25.7 ± 0.2° 2-theta, případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 9.8; 14.3; 17.2; 20.0 a 28.6 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je 3-ethyl-l-methyl-lř/-imidazol-3-ium roxadustat dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 160 °C.

Dalším předmětem vynálezu je kokrystal roxadustatu s kofeinem ve formě krystalické modifikace I, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8.2; 10.1; 13.1; 16.7; 19.7 a 26.0 ± 0.2° 2-theta, případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 9.6; 12.1; 17.4; 22.6 a 28.0 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je kokrystal roxadustatu s kofeinem ve formě krystalické modifikace I dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 177,2 °C.

Dalším předmětem vynálezu je kokrystal roxadustatu s kofeinem ve formě krystalické modifikace II, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7.8; 10.1; 12.8; 15.7; 19.4 a 26.0 ± 0.2° 2-theta, případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 11.3; 18.4; 23.2 a 27.2 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je kokrystal roxadustatu s kofeinem ve formě krystalické modifikace II dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 178 °C.

Dalším předmětem vynálezu je kokrystal roxadustatu s kofeinem ve formě krystalické modifikace III, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10.0; 11.8; 16.8; 20.1 a 26.6 ± 0.2° 2-theta, případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 14.8; 18.0; 21.4 a 24.9 ± 0.2° 2-theta. V některých provedeních je kokrystal roxadustatu s kofeinem ve formě krystalické modifikace III dále charakterizován diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 175,3 °C.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy pevných forem roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu, přičemž je volná kyselina roxadustatu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, který je vybrán ze skupiny sestávající z megluminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, terc-butylaminu, diethylaminu, dicyklohexylaminu, vodného amoniaku, hydroxidu lithného, hydroxidu draselného, 2-naftalensulfonové kyseliny,

-5CZ 2018 - 277 A3 benzensulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny, 3-ethyl-1 -methyl-1 H-imiclazol-3-ium acetátu a kofeinu.

Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy solí roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu, přičemž je sodná sůl roxadustatu rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, který je vybrán ze skupiny sestávající z chloridu vápenatého, chloridu hořečnatého, chloridu železnatého a chloridu železitého.

Vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, etherů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z tetrahydrofuranu, methanolu, acetonu, acetonitrilu, vody nebo z jejich směsi.

Dalším předmětem vynálezu je použití pevných forem roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující pevnou formu roxadustatu s koformerem podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.

Objasnění výkresů

Obrázek 1: RTG práškový záznam krystalické megluminové soli roxadustatu

Obrázek 2: DSC záznam krystalické megluminové soli roxadustatu

Obrázek 3: RTG práškový záznam krystalické herní Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 4: DSC záznam krystalické herní Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu forma I

Obrázek 5: RTG práškový záznam krystalické herní Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 6: DSC záznam krystalické herní Ν,Ν'-dibenzylethylendiamonné soli roxadustatu forma II

Obrázek 7: RTG práškový záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma I Obrázek 8: DSC záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 9: RTG práškový záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 10: DSC záznam krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 11: RTG práškový záznam krystalické diethylamonné soli roxadustatu

Obrázek 12: DSC záznam krystalické diethylamonné soli roxadustatu

Obrázek 13: RTG práškový záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 14: DSC záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 15: RTG práškový záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 16: DSC záznam krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 17: RTG práškový záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 18: DSC záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 19: RTG práškový záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 20: DSC záznam krystalické amonné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 21: RTG práškový záznam krystalické lithné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 22: DSC záznam krystalické lithné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 23: RTG práškový záznam krystalické lithné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 24: DSC záznam krystalické lithné soli roxadustatu - forma II

Obrázek 25: RTG práškový záznam krystalické lithné soli roxadustatu - forma III

Obrázek 26: DSC záznam krystalické lithné soli roxadustatu - forma III

Obrázek 27: RTG práškový záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 28: DSC záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma I

Obrázek 29: RTG práškový záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma II

-6CZ 2018 - 277 A3

DSC záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma II

RTG práškový záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma III DSC záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma III

RTG práškový záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma IV DSC záznam krystalické draselné soli roxadustatu - forma IV

RTG práškový záznam krystalické herní vápenaté soli roxadustatu - forma I DSC záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma I

RTG práškový záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma II RTG práškový záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma III RTG práškový záznam krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu - forma IV RTG práškový záznam amorfní hemi vápenaté soli roxadustatu

DSC záznam amorfní hemi vápenaté soli roxadustatu

RTG práškový záznam krystalické hemi horečnaté soli roxadustatu DSC záznam krystalické hemi horečnaté soli roxadustatu

RTG práškový záznam amorfní hemi horečnaté soli roxadustatu

DSC záznam amorfní hemi horečnaté soli roxadustatu

RTG práškový záznam krystalické trito železité soli roxadustatu DSC záznam krystalické trito železité soli roxadustatu

RTG práškový záznam amorfní hemi železnaté sole roxadustatu

DSC záznam amorfní hemi železnaté sole roxadustatu

RTG práškový záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma I DSC záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma I

Obrázek 30

Obrázek 31

Obrázek 32

Obrázek 33

Obrázek 34

Obrázek 35

Obrázek 36

Obrázek 37

Obrázek 38

Obrázek 39

Obrázek 40

Obrázek 41

Obrázek 42

Obrázek 43

Obrázek 44

Obrázek 45

Obrázek 46

Obrázek 47

Obrázek 48

Obrázek 49

Obrázek 50

Obrázek 51

Obrázek 4152: RTG práškový záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma II

Obrázek 53: DSC záznam krystalického napsylátu roxadustatu - forma II

Obrázek 54: RTG práškový záznam krystalického besylátu roxadustatu

Obrázek 55: DSC záznam krystalického besylátu roxadustatu

Obrázek 56: RTG práškový záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma I

Obrázek 57: DSC záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma I

Obrázek 58: RTG práškový záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma II

Obrázek 59: DSC záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma II

Obrázek 60: RTG práškový záznam krystalického tosylátu roxadustatu - forma III

Obrázek 61: DSC záznam krystalického tosylátu roxadustatu- forma III

Obrázek 62: RTG práškový záznam krystalického 3-cthyl-l -incthyl-lH-imidazol-3-ium roxadustatu

Obrázek 63: DSC záznam krystalického 3-ethyl-l-methyl-177-imidazol-3-ium roxadustatu

Obrázek 64: RTG práškový záznam krystalické formy kofeinového kokrystalů roxadustatu Forma I

Obrázek 65: DSC záznam krystalické formy kofeinového kokrystalů roxadustatu - Forma I

Obrázek 66: RTG práškový záznam krystalické formy kofeinového kokrystalů roxadustatu Forma II

Obrázek 67: DSC záznam krystalické formy kofeinového kokrystalů roxadustatu - Forma II

Obrázek 68: RTG práškový záznam krystalické formy kofeinového kokrystalů roxadustatu Forma III

Obrázek 69: DSC záznam krystalické formy kofeinového kokrystalů roxadustatu - Forma III

Podrobný popis vynálezu

Roxadustat je z pohledu možných interakcí strukturně velice zajímavou molekulou. Co se týče pKa, jedná se o poměrně silnou kyselinu, ochotnou tvořit sole s anorganickými i organickými bázemi (II), jsou zde ale přítomné i bazické regiony, zejména pak isochinolinový dusík, které mohou být zdrojem interakcí mezi roxadustatem a vhodnou kyselinou (III). Molekula obsahuje několik elektronově donomích a akceptomích skupin se sklonem k tvorbě vodíkových můstků a také isochinolinový heterocyklus a fenoxy skupinu vhodné pro aromatické interakce typu π-π stacking s vhodným koformerem při tvorbě kokrystalů.

-7CZ 2018 - 277 A3

MT;

Vzorec III

Předložený vynález poskytuje několik krystalických pevných forem roxadustatu a tři amorfní sole v tuhé fázi. V řešení jsou upřednostňovány krystalické pevné formy roxadustatu.

Předmětem vynálezu jsou pevné krystalické formy roxadustatu s megluminem, N,N'dibenzylethylendiaminem, terc-butylaminem, diethylaminem, dicyklohexylaminem a amoniakem, dále krystalické draselné sole, krystalické lithné sole, krystalické a amorfní formy vápenaté a horečnaté soli roxadustatu, železité a železnaté soli roxadustatu a soli roxadustatu s 2naftalensulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluen sul foliovou kyselinou, 3cthyl-l-mcthyl-lH-imidazol-3-icm a kofeinem v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molámí poměry 1:1, 2:1, 3:1 a 1:1,5 (roxadustatkoformer).

Pevné formy roxadustatu s těmito koformery mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické nebo amorfní formě.

Tyto pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve formě hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.

Připravené pevné formy roxadustatu mohou mít různé vnitřní uspořádání (polymorfismus) s odlišnými fýzikálně-chemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.

Tyto pevné formy jsou vhodné k přípravě roxadustatu o vysoké chemické čistotě.

Příprava pevných forem roxadustatu vzorce I podle předloženého vynálezu je provedena reakcí volné kyseliny roxadustatu s megluminem, /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamincm, terc-butylaminem, diethylaminem, dicyklohexylaminem, vodným amoniakem, hydroxidem lithným, hydroxidem draselným, 2-naltalensulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou, 3-ethyl-l-methyl-lř/-imidazol-3-iem a kofeinem.

Formy vápenaté, hořečnaté, železité a železnaté soli roxadustatu byly připraveny výměnou kationtu reakcí sodné soli roxadustatu s chloridem vápenatým, chloridem hořečnatým, chloridem železitým nebo chloridem železnatým. Místo chloridu je k přípravě uvedených solí možné alternativně použít též octan vápenatý, octan hořečnatý nebo octan železnatý.

Reakce jsou provedeny ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, ethery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické C1-C4 alkoholy, ketony, ethery, nitrily. voda nebo jejich směsi. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou THF, MeOH, aceton, ACN, voda nebo jejich směsi.

Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován, případně je roztok naočkován, typicky při teplotách v rozmezí -30 °C do bodu varu rozpouštědla.

-8CZ 2018 - 277 A3

Volná kyselina roxadustatu (forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentu WO 2004/108681 případně podle postupů uvedených v patentové přihlášce WO 2014/014835.

Pevné formy roxadustatu podle předloženého vynálezu, zejména pak soli s megluminem, N,N'dibenzylethylendiaminem, p-toluensulfonovou kyselinou, draselná, hemi vápenatá sůl a kokrystal roxadustatu s kofeinem se vyznačují lepší rozpustností v porovnání s termodynamicky nej stabilnější formou volné kyseliny roxadustatu (forma A), jako i ve srovnání se známými solemi popsanými v patentové přihlášce WO 2014/014835.

Další výhodou je zvýšená fotostabilita připravených solí roxadustatu ve srovnání s formou A volné kyseliny roxadustatu. Je totiž známo, že roxadustat podléhá fotodegradaci. Tato nestabilita byla podle literatury (WO2014197660) řešena volbou vhodného potahu, která účinky světla omezuje. Vhodný potah ovšem neřeší případnou degradaci v průběhu formulace. Snížená fotostabilita byla demonstrována ve srovnávacích pokusech, kdy roxadustat forma A a sole roxadustatu s megluminem, /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamincm, p-toluensulfonovou kyselinou a draselná sůl roxadustatu v pevné formě byli vystaveny UV/VIS záření po dobu jednoho až sedmi dnů kde byl sledován nárůst fotoisomeru IV.

Vzorec IV

Výsledky jsou shrnuty v tabulce:

Pokus	Látka	Obsah fotoisomeru IV (stanoveno HPLC)
Kontrolní vzorek	1 den	7 dní
1	Forma A roxadustatu	-	0.17%	0.19%
2	Megluminová sůl roxadustatu	<0,05%	<0,05%	<0,05%
3	Hemi N,N'- dibenzylethylendiamonná sůl roxadustatu		<0,05%	<0,05%
4	Draselná sůl roxadustatu	-	-	<0,05%
5	tosylát roxadustatu	-	-	-

Obdobně byla pozorována vyšší fotostabilita pevných forem roxadustatu podle předloženého vynálezu v porovnaní s formou A volné kyseliny roxadustatu v roztoku, případně suspenzi v různých rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel. Pro ukázku, v tabulce níže jsou shrnuty výsledky stabilit v isopropanolu po 3 hodinách a jednom dni, vzorky byli vystavené UV/VIS záření:

Látka	Obsah	Otoisomeru IV (stanoveno HPLC)
Kontrolní vzorek	zPrOH (3 hodiny)	zPrOH (1 den)
Forma A roxadustatu	-	0,75	7,26
Megluminová sůl roxadustatu	<0,05%	0,05	0,26
Hemi N,N'dibenzylethylendiamonná sůl roxadustatu		0,18	1,64

-9CZ 2018 - 277 A3

Draselná sůl roxadustatu	-	0,46	2,36
tosylát roxadustatu	-	0,05	0,34

Další výhodou je, že pevné formy roxadustatu podle předloženého vynálezu jsou vhodné k přípravě roxadustatu o vysoké chemické čistotě.

Čisticí efekt je demonstrován na několika příkladech, kdy byl roxadustat smíchán ve vhodném rozpouštědle případně směsi rozpouštědel a ve vhodném poměru s koformerem a izolován filtrací krystalického produktu ve formě sole nebo kokrystalu s megluminem, N,N'dibenzylethylendiaminem, hydroxidem draselným, p-toluensulfonovou kyselinou a kofeinem, kterých čistota byla mnohem vyšší než čistota výchozího roxadustatu. Příklady a výsledky čisticího efektu převodu roxadustatu na sůl nebo kokrystal jsou uvedeny v tabulce:

Pokus	koformer	Čistota výchozího materiálu	Čistota sole/kokrystalu	Výtěžek reakce
1	Meglumin	99,34%	99,80%	87%
2	/V,/V'-dibcnzylcthylcndiamin	99,34%	99,79%	87%
3	Hydroxid draselný	99,00%	99.71%	88%
4	p-tolucnsiilfonová kyselina	99,34%	99,94%	85%
5	Kofein	99,55%	99,86%	95%

Navíc bylo experimentálně prokázáno ze převod roxadustatu na vhodnou sůl nebo kokrystal a jeho následné uvolnění může být využito v procesu přípravy roxadustatu o požadované vysoké čistotě.

Použití přípravy krystalické sole nebo kokrystalu jako čisticího kroku pro přípravu roxadustatu o vysoké čistotě je demonstrováno na příkladech solí roxadustatu s megluminem, N,N'dibenylethylendiaminem, hydroxidem draselným, p-toluensulfonovou kyselinou a kokrystalu roxadustatu kofeinem. Příklady a výsledky čisticího efektu převodu roxadustatu na sůl nebo kokrystal a jeho následné uvolnění jsou uvedeny v tabulce:

Čistota výchozího materiálu	Převedení na súl/kokrystal	Uvolnění roxadustatu
koformer	Čistota	Podmínky	Čistota
99,55%	Meglumin	99,73%	aq. HC1(1:1)	99,60%
99,34%	/V,/V'-dibcnzylcthylcndiamin	99,79%	aq. HC1(1:1)	99,60%
99,00%	Hydroxid draselný	99,71%	aq. HC1(1:1)	99,71%
99,34%	p-toluensulfonová kyselina	99,94%	H₂O	99,81%
99,34%	p-toluensulfonová kyselina	99,94%	l)Na₂CO₃,2)HCl	99,81%
99,55%	Kofein	99,78%	aq. HC1(1:4)	99,63%

Krystalická forma megluminové soli roxadustatu (připravená podle příkladu 1) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy roxadustatu megluminové soli podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,3; 11,8; 16,8:22,8:25,1 a 27,7 ± 0,2° 2-theta.

- 10CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 1

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
3,31	26,703	100,0
10,77	8,206	37,3
11,75	7,525	49,1
13,48	6,566	12,4
15,46	5,726	18,9
16,28	5,439	13,9
16,82	5,268	20,7
17,70	5,006	7,2
18,29	4,846	11,5
18,98	4,671	11,6
19,55	4,538	6,5
21,55	4,120	26,9
22,80	3,897	35,2
23,35	3,806	27,0
24,07	3,695	19,2
25,14	3,540	37,4
26,13	3,407	18,1
26,54	3,356	20,6
27,68	3,220	31,1
29,21	3,055	9,3
29,55	3,021	10,9
30,39	2,939	12,1
31,26	2,859	5,6
33,15	2,700	8,6
36,19	2,480	4,0

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické formy 5 roxadustatu megluminové soli 181 °C.

Herní /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 2) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční 10 píky krystalické herní /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,0; 10,9; 13,3; 18,1; 19,8; 23,8 a 26.1 ± 0,2° 2-theta.

- 11 CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 2

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] \|Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
4,97	17,757	100,0
5,97	14,788	27,0
6,42	13,759	10,8
10,12	8,730	12,7
10,94	8,084	50,7
11,78	7,507	26,4
13,30	6,652	50,4
13,91	6,363	10,0
14,27	6,203	15,4
15,25	5,807	33.0
18,10	4,896	63,1
18,73	4,734	44,6
19,81	4,477	64,5
20,64	4,299	26,0
21,64	4,103	16,3
22,31	3,981	55,3
23,10	3,847	20,6
23,78	3,739	67,3
24,39	3,647	35,8
26,07	3,416	63,3
27,86	3,200	25,4
28,42	3,138	11,8
29,90	2,986	10,1
30,57	2,922	11,5

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické herní /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamonné soli roxadustatu 126 °C.

Herní /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 3) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamonné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7,1; 9,9; 17,1; 19,9; 24,1 a 26,5 ± 0,2° 2theta

- 12 CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 3

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
5,88	15,022	19,3
6,27	14,083	17,9
7,15	12,361	77,8
9,88	8,942	13,8
11,88	7,444	5,7
12,62	7,010	4,7
15,10	5,863	10,4
16,18	5,474	8,4
17,06	5,193	49,6
17,94	4,941	43,4
18,50	4,792	8,3
19,11	4,641	16,5
19,95	4,448	100,0
20,44	4,341	25,0
21,48	4,133	11,5
22,03	4,032	10,3
22,78	3,901	6,8
23,44	3,793	6,3
24,11	3,688	98,0
24.94	3,567	7,5
26,46	3,366	19,1
27,72	3,216	5,1
28,80	3,098	4,2
30,20	2,957	5,9
31,22	2,863	5,7
33,00	2,712	2,4
34,30	2,612	7,4
36,43	2,464	3,0
37,06	2,424	5,1

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy II krystalické herní /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamonné soli roxadustatu 115 °C.

Terč-butylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 4) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž to hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické tercbutylamonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6.6; 10,5; 12,9; 16,3; 20,1 a 22,7 ± 0,2° 2-theta.

- 13 CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 4

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
4,00	22.049	17,2
6,28	14,068	79,8
6,55	13,481	95,6
7.07	12,487	48,3
8,08	10,937	25,7
10,08	8,764	25,0
10,48	8,437	30,6
10,76	8,217	24,9
12,90	6,856	100,0
13,85	6,390	18,1
14,29	6,194	17,4
16,26	5,448	19,6
17,19	5,154	11,6
17,87	4,959	15,2
18,46	4,801	14,3
19,00	4,666	19,0
19,34	4,586	19,5
20,06	4,422	29,8
20,50	4,328	15,8
20,99	4,230	23,0
22,66	3,921	24,2
23,85	3,728	16,1
24,58	3,618	8,9
25,07	3,549	14,2
25,86	3,442	13,4
26,47	3,365	9,5
27,63	3,226	5,9
29,02	3,075	5,7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické tercbutylamonné soli roxadustatu formy I 159 °C.

Terč-butylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu

5) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž 10 hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické tercbutylamonné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,7; 11,1; 18,1; 19,6; 21,7 a 26,1 ± 0,2° 2-theta.

- 14CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 5

Poloha	Mezirovinná	Rel. Intenzita
[°2Th.]	vzdálenost \|AJ [Á]=0,lnm	[%]
5,73	15,423	36,7
8,25	10,709	11,8
11,05	7,998	100,0
11,80	7,495	6,1
15,07	5,876	2,7
15,85	5,586	8,2
16,60	5,335	5,1
17,43	5,083	9,5
18,07	4,904	14,3
19,59	4,527	12,1
21,06	4,216	10,2
21,75	4,083	10,7
22,86	3,887	2,2
23,88	3,723	3,9
24,76	3,593	5,0
26,14	3,406	6,2
26,77	3,327	2,8
27,59	3,230	2,3
28,77	3,101	2,7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota taní krystalické terc5 butylamonné soli roxadustatu formy II 169 °C.

Krystalická diethylamonná sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 6) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické ditrakční píky krystalické diethylamonné soli roxadustatu 10 podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 10,0; 13,3; 15,7; 20,2; 24.0 a 29,1 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 6

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,37	10,557	52,0
10,03	8,815	100,0
10,89	8,116	22,2
12,44	7,109	5,7
13,34	6,634	50,4
15,02	5,896	42,0
15,69	5,645	51,5
16,68	5,309	15,6

- 15 CZ 2018 - 277 A3

18,34	4,833	8,7
18,78	4,722	16,9
19,40	4,572	4,9
20,16	4,402	29,6
20,50	4,329	10,7
20,84	4,260	22,2
21,14	4,199	7,2
21,97	4,042	4,5
23,98	3,708	59,6
24,73	3,597	18,6
25,17	3,536	15,3
25,84	3,445	22,4
27,00	3,300	8,9
27,91	3,194	6,4
29,05	3,072	16,6
30,83	2,898	15,4
34,43	2,603	3,1

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické diethylamonné soli roxadustatu 183 °C.

Dicyklohexylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 7) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 9,9; 16,8; 19,8; 22,5; 24,4 an 29,9 ± 0,2° 2-theta,

Tabulka 7

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,74	11,413	7,0
9,02	9,795	12,1
9,87	8,956	100,0
11,63	7,603	6,9
12,35	7,164	13,0
14,67	6,033	6,2
15,60	5,676	12,4
16,78	5,280	31,8
17,84	4,967	10,0
18,24	4,859	14,0
18,46	4,803	11,6
19,30	4,596	14,8
19,82	4,476	32,5
22,46	3,955	44,3

- 16CZ 2018 - 277 A3

23,58	3,770	6,0
24,38	3,648	17,8
24,95	3,565	3,7
25,96	3,430	7,6
26,46	3,366	7,5
28,54	3,125	3,0
29,92	2,984	7,7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy I 190 °C.

Dicyklohexylamonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 8) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,5; 9,9; 12,4; 18,7; 20,6; 23,8 a 27,5 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 8

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,18	14,301	18,8
7,70	11,469	14,9
8,50	10,388	50,3
9,12	9,686	63,4
9,91	8,914	87,0
11,00	8,038	37,0
12,38	7,145	100,0
14,29	6,192	8,1
15,17	5,837	7,6
15,59	5,678	4,0
17,55	5,048	23,6
18,09	4,900	9,4
18,65	4,753	30,3
19,52	4,544	15,2
20,20	4,392	51,7
20,64	4,300	69,4
22,39	3,967	9,4
23,07	3.852	9,4
23,82	3,732	15,5
25,69	3,465	7,4
26,41	3,372	3,5
27,47	3,244	16,8
28,19	3,163	4,4
29,47	3,028	4,8

- 17 CZ 2018 - 277 A3

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy II 189 °C.

Amonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 9) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické amonné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,2; 9,7; 15,9; 18,8; 23,3 a 27,9 ± 0,2° 2-theta.

o

Tabulka 9

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel intenzita [%]
3,07	28,766	53,0
6,20	14,248	100,0
7,87	11,223	6,3
9,37	9,434	10,6
9,70	9,111	62,3
10,20	8,665	15,0
10,54	8,387	5,9
11,54	7,663	14,6
12,51	7,068	4,8
13,47	6,570	3,9
14,95	5,923	3,0
15,90	5,569	14,1
16,72	5,299	1,8
17,10	5,180	1,3
17,81	4,977	1,7
18,48	4,797	8,0
18,78	4,722	14,3
19,76	4,488	4,4
20,58	4,311	1,7
21,49	4,132	4,0
22,02	4,034	4,5
22,56	3,938	3,7
23,32	3,811	6,6
24,11	3,688	4,1
24,72	3,598	2,4
25,32	3,514	3,1
26,61	3,347	7,3
27,88	3,197	10,5
35,31	2,540	1,7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické 15 amonné soli roxadustatu 159 °C.

- 18 CZ 2018 - 277 A3

Amonná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 10) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 10. Tabulka 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické amonné soli 5 roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4,9; 11,6; 14,9;

16,7; 18,9 a 22,4 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 10

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
4,03	21,921	31,9
4,95	17,841	58,5
7,88	11,210	3,5
9,90	8,929	3,5
10,75	8,220	16,3
11,24	7,869	12,6
11,57	7,641	45,1
12,84	6,892	12,4
14,86	5,957	14,5
16,24	5,452	4,8
16,71	5,300	13,4
18,23	4,862	14,7
18,91	4,690	29,9
19,87	4,465	9,0
20,33	4,365	3,2
22,43	3,961	22,3
24,41	3,644	9,5
24,81	3,585	9,3
26,40	3,373	100,0
27,73	3,214	6,2
28,48	3,131	3,3
30,73	2,907	2,9
32,55	2,748	4,2

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy II krystalické amonné soli roxadustatu 164 °C.

Lithná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 11) je 15 charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 11. Tabulka 11 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické lithné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 2.7; 5.5; 10.6; 17.6; 24.0 a 26.0 ± 0.2° 2-theta.

- 19CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 11

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,72	32,452	100,0
5,45	16,189	10,6
8,25	10,712	3,6
8,55	10,337	1,5
10,63	8,315	27,6
10,92	8,098	4,8
11,32	7,813	6,5
11,84	7,472	2,9
13,68	6,470	2,4
14,35	6,166	2,8
16,61	5,334	1,5
17,36	5,106	6,8
17,59	5,038	7,4
18,40	4,817	1,4
19,11	4,639	1,1
19,70	4,503	1,8
20,00	4,436	1,8
21,76	4,082	1,8
22,58	3,935	1,6
23,29	3,817	2,4
24,02	3,702	10,3
24,57	3,621	2,8
25,06	3,551	3,0
26,02	3,422	9,2
26,36	3,378	6,6
27,84	3,202	0,9
30,04	2,973	1,3
30,90	2,892	0,7
32,10	2,786	1,6

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické lithné soli roxadustatu 125 °C.

Lithná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 12 ) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 12. Tabulka 12 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota 10 relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické lithné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 2.6; 7.8; 10.3; 15.6; 20.7 a 26.5 ±0.2° 2-theta.

-20CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 12

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,63	33,566	100,0
4,67	18,905	2,9
5,25	16,817	17,3
5,72	15,428	2,7
6,81	12,972	4,8
7,84	11,267	17,2
9,25	9,552	4,2
9,46	9,344	3,6
10,34	8,547	45,5
10,73	8,242	6,6
12,52	7,066	4,4
13,87	6,381	3,2
14,22	6,225	3,3
14,60	6,062	2,2
15,57	5,687	3,8
16,23	5,456	3.8
16,56	5,347	4,9
17,44	5,080	1,6
17,98	4,930	1,9
18,66	4,751	2,7
19,98	4,439	2,3
20,66	4,296	3,2
21,69	4.094	1,5
22,50	3,948	2,5
23,78	3,739	2,9
24,71	3,600	6,8
25,30	3,517	3,2
25,95	3,431	4,0
26,50	3,360	10,7
27,74	3,213	2,0
30,62	2,917	1,2

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy II krystalické lithné soli roxadustatu 226,1 °C.

Lithná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace III (připravená podle příkladu 13) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 13. Tabulka 13 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota 10 relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické lithné soli roxadustatu formy III podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 2.7; 5,4; 8.4; 11.3; 14.8 a 22.4 ±0.2° 2-theta.

-21 CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 13

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,70	32,735	100,0
4,13	21,383	3,9
4,99	17,686	3,7
5,39	16,381	8,5
5,93	14,892	0,9
7,16	12,345	3,6
7,46	11,838	1,3
8,36	10,574	9,8
10,01	8,826	2,3
11,29	7,833	6,3
11,54	7,665	3,0
12,12	7,295	0,5
14,81	5,976	1,0
15,88	5,577	0,3
16,38	5,407	0,8
17,02	5,206	0,7
18,61	4,765	0,4
19,13	4,637	0,4
20,00	4,433	0,6
22,35	3,974	3,0
24,13	3,685	0,9
25,37	3,507	1,4

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy III krystalické lithné soli roxadustatu 227 °C.

Draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 14) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 14. Tabulka 14 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota 10 relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické draselné soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 2,6; 5,2; 10,8; 18,1; 20,8 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 14

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,60	34,009	100,0
5,16	17,114	27,4
7,77	11,370	2,0
10,80	8,184	12,7

-22 CZ 2018 - 277 A3

11,44	7,729	2,1
12,57	7,039	4,8
15,88	5,576	9,9
16,29	5,436	2,5
16,98	5,219	1,9
18,09	4,899	2,9
20,17	4,399	1,3
20,84	4,260	3,3
21,68	4,096	1,3
22,36	3,972	1,4
23,03	3,859	1,6
24,42	3,642	7,0
25,12	3,542	4,5
26,37	3,377	2,5
27,04	3,295	2,5
28,89	3,088	1,8

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické draselné soli roxadustatu 63 °C.

Draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 15) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 15. Tabulka 15 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické draselné soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,0; 11,0; 13.8; 18,2; 22,4 a 27,8 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 15

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel intenzita [%]
2,99	29,536	100,0
6,02	14,663	1,9
10,61	8,333	7,0
10,96	8.065	13,3
13,78	6,421	16,1
15,21	5,821	3,9
15,85	5,586	3,6
18,22	4,865	5,8
18,92	4,686	2,9
20,87	4,253	4,0
22,37	3,972	5,7
23,56	3,773	5,5
24,00	3,705	2,1
25,99	3,426	5,3
26,53	3,357	2,8

-23 CZ 2018 - 277 A3

27,36	3,257	8,7
27,76	3,211	9,1
28,54	3,125	2,4
29,23	3,052	2,8
30,75	2,906	1,5
32,20	2,778	1,2
37,13	2,420	1,2
37,77	2,380	1,3

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy II krystalické draselné soli roxadustatu 288 °C.

Draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace III (připravená podle příkladu 16) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 16. Tabulka 16 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické draselné soli roxadustatu formy III podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5.0; 9.9; 13.0; 19.5 a 24.8 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další 10 difrakční píky: 7.3; 17.0; 21.3 a 27.3 ± 0.2° 2-theta.

Tabulka 16

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
5,02	17,595	100,0
5,91	14,944	8,1
7,03	12,558	14,1
7,35	12,019	33,2
8,02	11,012	18,6
8,33	10,607	12,6
9,89	8,932	31,6
11,07	7,988	9,8
11,83	7,473	7,3
13,02	6,793	28,7
13,94	6,348	7,1
14,76	5,999	3,7
15,10	5,864	9,1
15,36	5,763	6,7
15,55	5,694	7,5
16,99	5,215	8,2
19,49	4,551	8,9
21,29	4,171	12,5
24,09	3,691	5,2
24,83	3,583	28,8
26,07	3,415	11,9

27,31 | 3,263 [ 163

-24CZ 2018 - 277 A3

27,70	3,218	6,0
28,61	3,118	11,9

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy III krystalické draselné soli roxadustatu 308,3 °C.

Draselná sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace IV (připravená podle příkladu 17) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 17. Tabulka 17 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické draselné soli roxadustatu formy IV podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 4.9; 7.3; 11.9; 19.8 a 22.7 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další 10 difrakční píky: 10.8; 15.1; 17.8 a 27.1 ± 0.2° 2-theta.

Tabulka 17

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,56	34,484	5,8
4,89	18,053	100,0
7,28	12,129	43,0
9,86	8,965	2,6
10,79	8,190	6,5
11,25	7,859	3,1
11,87	7,447	20,9
13,43	6,590	1,6
14,09	6,282	1,4
15,14	5,846	3,5
17,85	4,966	3,6
19,05	4,654	2,8
19,84	4,471	6,5
20,89	4,250	1,8
22,66	3,921	7,9
24,25	3,668	3,7
24,82	3,585	3,0
26,00	3,425	3,7
26,64	3,343	3,2
27,14	3,283	8,0
29,79	2,997	1,2
31,08	2,875	3,8
33,08	2,706	2,7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy IV krystalické draselné soli roxadustatu 120,5 °C.

Hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravená podle příkladu 18) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 18. Tabulka 18 zahrnuje reflexe, jejichž

-25 CZ 2018 - 277 A3 hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické herní vápenaté soli roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,0; 11,5; 12,9; 16,6; 20,1; 23,7 a 26,3 ± 0.2° 2-theta.

Tabulka 18

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,99	29,534	100,0
5,86	15,071	12,3
8,71	10,142	6,6
11,52	7,674	41,3
12,93	6,842	57,7
14,54	6,087	26,0
16,60	5,335	45,7
17,43	5,083	8,7
18,40	4,818	13,9
20,13	4,408	34,4
20,89	4,249	5,8
21,71	4,091	8,4
23,68	3,755	25,1
24,74	3,595	12,9
26,32	3,384	43,5
26,79	3,325	18,4
27,62	3,227	22,2
28,51	3,129	8,8
31,40	2,846	6,9
31,80	2,812	7,8
37,31	2,408	3,6

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání formy I krystalické herní vápenaté soli roxadustatu 96 °C.

Herní vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravená podle příkladu 19) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 19. Tabulka 19 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické herní vápenaté soli roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 15 2,9; 12,1; 16,6; 20,6 a 25,9 ± 0,2° 2-theta.

-26CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 19

Poloha [°2Th]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
2,90	30,414	100,0
8,74	10,109	3,3
10,13	8,728	6,7
10,77	8,211	6,4
12,07	7,326	17,2
12,89	6,861	2,0
14,59	6,066	3,0
15,97	5,544	2,9
16,61	5,332	7,0
17,92	4,946	1,5
20,59	4,311	3,1
21,08	4,212	2,0
21,60	4,111	1,4
22,77	3,902	2,3
24,47	3,635	3,8
25,35	3,511	4,2
25,92	3,434	8,1
26,57	3,353	2,8
27,08	3,290	1,4

Hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace III (připravená podle příkladu 20) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 20. Tabulka 20 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu formy III podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3,5; 9,5; 21,5; 27,0 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.

o

Tabulka 20

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
3,48	25,371	100,0
7,10	12,437	4,2
9,52	9,282	20,9
9,79	9,025	24,2
10,52	8,404	17,5
11,21	7,888	4,1
12,58	7,029	8,3
13,43	6,587	7,4
15,27	5,799	2,9

-27 CZ 2018 - 277 A3

15,98	5,542	2,7
19,18	4,623	1,5
19,74	4,493	1,7
21,49	4,132	7,7
22,55	3,939	1,6
23,06	3,854	3,6
25,75	3,457	6,3
26,96	3,304	15,7
28,84	3,093	8,9
30,93	2,889	2,1
32,27	2,772	1,4
33,49	2,674	1,1
38,69	2,326	4,0

Hemi vápenatá sůl roxadustatu ve formě krystalické modifikace IV (připravená podle příkladu 21) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 21. Tabulka 21 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi 5 vápenaté soli roxadustatu formy IV podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 3.9; 11.6; 16.4; 19.3; 22.5 a 27.7 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 15.3; 21.2; 24.1; 24.9 a 30.8 ± 0.2° 2-theta.

Tabulka 21

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
3,85	22,940	100,0
11,60	7,623	20,1
11,95	7,398	3,8
13,15	6,728	3,1
15,28	5,793	4,1
16,37	5,412	7,9
17,44	5,080	3,4
18,04	4,914	1,2
18,49	4,795	1,3
19,28	4,600	14,8
19,97	4,444	4,0
20,66	4,296	3,1
21,15	4,197	6,1
21,88	4,060	2,9
22,49	3,950	5,9
23,03	3,859	2,6
23,80	3,735	4,5
24,10	3,689	6,5
24,49	3,632	6,7
24,90	3,573	7,1

-28 CZ 2018 - 277 A3

26,55	3,355	4,8
27,00	3,300	2,5
29,58	3,018	3,3
30,75	2,906	10,3
32,59	2.745	1,3
34,12	2,626	2,3
35,68	2,515	1,8
39,70	2,269	1,3

Amorfní herní vápenatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 22) je charakterizována difrakčními píky s použitím záření CuKa: 3,6; 10,2 a 25,8 ± 0,5° 2-theta.

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní hemi vápenaté soli roxadustatu soli 205 °C.

Krystalická hemi hořečnatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 23) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 22. Tabulka 22 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické hemi hořečnaté soli roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8,1; 12,0; 14,0; 18.6; 25,5 a 28,0 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 22

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
3,98	22,157	4,7
8,05	10,981	100,0
10,63	8,315	1,6
12,01	7,363	4,2
13,96	6,337	3,5
15,17	5,838	1,5
16,02	5,527	2,1
17,17	5,160	3,2
18,58	4,771	10,2
19,80	4,480	2,0
21,07	4,212	2,1
24,28	3,662	2,0
25,50	3,490	4,0
26,23	3,395	1,8
27,14	3,283	1,8
27,98	3,186	4,9

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické hemi horečnaté soli roxadustatu 85 °C.

Amorfní hemi horečnatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 24) je charakterizována difrakčními píky s použitím záření CuKa: 2,5; 5,2; 7,5; 12,0 a 25,4 ± 0,5° 2-theta.

-29CZ 2018 - 277 A3

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní hemi hořečnalé soli roxadustatu 62 °C.

Semikrystalická trito železitá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 25) je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 23. Tabulka 23 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Semikrystalická forma trito železité soli roxadustatu je charakterizována difrakčním pikem s použitím záření CuKa 6,5 t 0,2 °2-theta a amorfním haló s maximem pásu 22,0° ± 1,0° 2-theta.

Tabulka 23

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
3,68	24,017	14,6
6,49	13,605	100,0
10,82	8,169	19,6
12,55	7,049	16,2
14,40	6,144	25,5
16,48	5,376	6,6
31,80	2,811	13,0

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalické trito železité soli roxadustatu 183 °C.

Amorfní hemi železnatá sůl roxadustatu (připravená podle příkladu 26) je charakterizována amorfním haló v oblasti 4,5 až 21,0 ± 0,5° 2-theta.

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota skelného přechodu amorfní hemi železnaté soli roxadustatu soli 60 °C.

Napsylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravený podle příkladu 27) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 24. Tabulka 24 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického napsylátu roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 10,1; 18,2; 21,7; 25.2 a 27,8 ± 0.2° 2-theta.

Tabulka 24

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,623	13,335	100,0
7,847	11,258	24,2
10,098	8,753	40,8
10,421	8,482	25,8
12,277	7,204	23,5
13,491	6,558	18,5
14,373	6,157	12,8

-30CZ 2018 - 277 A3

18,170	4,878	23,9
18,968	4,675	17,7
19,415	4,568	14,7
20,468	4,336	14,7
21,713	4,090	26,0
23,239	3,825	13,3
25,186	3,533	18,8
27,784	3,208	24,8

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického napsylátu roxadustatu formy I 147°C.

Napsylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravený podle příkladu 28) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 25. Tabulka 25 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického napsylátu roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,4; 9,9; 13,5; 19,8; 22,0 a 26,5 ± 0,2° 2-theta.

o

Tabulka 25

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,43	13,727	100,0
8,42	10,496	12,7
9,90	8,931	50,9
11,51	7,680	5,6
12,28	7,203	5,9
12,96	6,826	11,7
13,47	6,567	25,4
14,12	6,267	3,5
14,47	6,118	5,2
15,85	5,587	2,9
17,76	4,989	8,6
18,72	4,737	16,1
19,38	4,575	30,1
19,82	4,476	31,5
20,59	4,309	12,8
22,02	4,033	16,1
22,51	3,947	8,6
24,24	3,668	13,3
25,02	3,556	8,7
26,47	3,364	37,0
28,33	3,147	17,7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického

-31 CZ 2018 - 277 A3 napsylátu roxadustatu formy II 142 °C.

Krystalický besylát roxadustatu (připravený podle příkladu 29) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 26. Tabulka 26 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší 5 než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického besylátu roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,6; 10,5; 13,4; 20,2; 23,2; 26,1 a 28,3 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 26

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,61	13,360	100,0
10,46	8,449	25.8
12.03	7,351	14,3
13,40	6,601	16,9
14,46	6,121	7,0
15,26	5,801	6,2
16,40	5,400	2,4
18,78	4,722	6,5
20,23	4,386	10,8
20,68	4,292	7,6
21,57	4,116	7,8
23,21	3,830	15,6
24,58	3,618	2,1
25,52	3,487	4,6
26,12	3,409	8,6
28,28	3,153	7,2
29,87	2,988	3,9

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického besylátu roxadustatu 155 °C.

Tosylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace I (připravený podle příkladu 30) je 15 charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 27. Tabulka 27 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického tosylátu roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,7; 11,7; 15,8; 18,4; 21,9 a 26,0 ± 0,2° 2-theta.

-32CZ 2018 - 277 A3

Tabulka 27

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
5,73	15,412	100,0
6,22	14,190	7,0
9,66	9,147	3,1
11,09	7,971	8.5
11,67	7,579	11,1
13,33	6.639	8,5
14,81	5,978	7,0
15,78	5,611	9,9
16,47	5,379	2,9
17,41	5,091	3,0
17,83	4,972	9,5
18,43	4,811	12,4
19,32	4,591	11,2
21,15	4,198	6,8
21,88	4,060	17,8
23,86	3,727	8,5
25,54	3,485	6,2
25,97	3,428	13,7
27,79	3,208	9,8

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického tosylátu formy I roxadustatu 150 °C.

Tosylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace II (připravený podle příkladu 31) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 28. Tabulka 28 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota 10 relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického tosylátu roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5,8; 9,9; 14,1; 19,8; 22,0 a 26,8 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 28

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel intenzita [%]
5,83	15,160	100,0
8,61	10,263	5,9
9,90	8,931	57,7
10,46	8,450	5,9
11,85	7,460	16,6
13,43	6,590	5,1
14,09	6,282	12,1

-33 CZ 2018 - 277 A3

16,63	5,327	6,7
17,53	5,054	5,9
17,91	4,947	11,0
19,81	4,479	15,2
20,80	4,267	19,8
21,19	4,189	20,2
22,02	4,033	20,4
22,75	3,906	7,9
24,11	3,688	5,8
24,87	3,578	15,7
26,12	3,409	8,3
26,75	3,330	19,1
28,69	3,109	5,3
29,92	2,984	3,7
30,80	2,901	6,4

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického tosylátu formy II roxadustatu 149 °C.

Tosylát roxadustatu ve formě krystalické modifikace III (připravený podle příkladu 32) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 29. Tabulka 29 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického tosylátu roxadustatu formy III podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 6,3; 10,9; 12,9; 17,3; 19,3 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.

Tabulka 29

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,26	14,110	100,0
10,91	8,107	11,5
11,33	7,807	3,8
12,48	7,085	8,8
12,90	6,857	11,3
16,44	5,387	4,9
17,28	5,129	19,3
17,99	4,928	16,5
18,71	4,738	3,7
19,31	4,594	22,5
20,86	4,254	9,6
21,53	4,123	11,4
22,28	3,987	10,4
23,17	3,836	8,7
24,36	3,651	5,9
24,90	3,573	5,3

-34CZ 2018 - 277 A3

25,37	3,507	65,7
25,87	3,441	9,0
26,91	3,310	6,4
27,98	3,186	4,2
28,83	3,094	7,8
38,58	2,332	10,9

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického tosylátu formy III roxadustatu 183 °C.

Krystalický 3-ethyl-l-methyl-Lř/-imidazol-3-ium roxadustat (připravený podle příkladu 33) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 30. Tabulka 30 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického 3-ethyl-1methyl-Lř/-imidazol-3-ium roxadustatu podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 5.1; 11.2; 15.6; 20.8; 23.1 a 25.7 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky 10 být doplněny o další difrakční píky: 9.8; 14.3; 17.2; 20.0 a 28.6 ± 0.2° 2- theta.

Tabulku 30

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
5,143	17,169	100,0
9,848	8,974	21,2
11,158	7,924	33,8
14,329	6,176	12,5
15,560	5,690	14,5
17,189	5,155	9,5
18,011	4,921	2,4
18,181	4,875	2,6
18,430	4,810	2,2
19,981	4,440	6,7
20,363	4,358	3,2
20,830	4,261	12,1
21,494	4,131	2,0
22,504	3,948	10,4
23,123	3.843	15,9
24,140	3,684	2,9
25,676	3,467	16,8
26,302	3,386	11,5
27,073	3,291	4,3
27,976	3,187	5,0
28,557	3,123	8,2
32,770	2,731	1,1
33,083	2,706	1,4
33,700	2,657	0,7

-35 CZ 2018 - 277 A3

34,414	2,604	0,9
38,090	2,361	2,5

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického 3ethyl-l-methyl-lřř-imidazol-3-ium roxadustatu 160 °C.

Krystalický kofeinový kokry stal roxadustatu formy I (připravený podle příkladu 34) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 31. Tabulka 31 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického kofeinového kokrystalu roxadustatu formy I podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 8.2; 10.1; 13.1; 16.7; 19.7 a 26.0 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky být to doplněny o další difrakční píky: 9.6; 12.1; 17.4; 22.6 a 28.0 ± 0.2° 2- theta.

Tabulka 31

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
8,18	10,799	47,0
9,64	9,166	23,7
10,12	8,735	83,1
12,05	7,340	13,7
13,09	6,756	34,3
15,33	5,775	3,5
15,59	5,681	2,8
16,01	5,532	2,6
16,65	5,320	19,2
17,16	5,164	5,3
17.44	5,081	13,2
18,12	4,892	5,0
19,74	4,495	25,3
20,72	4,284	6,9
21,36	4,157	7,6
22,09	4,021	3,8
22,59	3,933	15,1
23,97	3,710	3,0
25,13	3,541	15,8
26,00	3,424	100,0
27,35	3,259	2,0
28,01	3,183	19,2
29,44	3,031	2,0
33,06	2,707	2,1
8,18	10,799	47,0
9,64	9,166	23,7

Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota tání krystalického kofeinového kokrystalu roxadustatu formy I 177,2 °C.

-36CZ 2018 - 277 A3

Krystalický kofeinový kokrystal roxadustatu formy II (připravený podle příkladu 35) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 32. Tabulka 32 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického kofeinového 5 kokrystalu roxadustatu formy II podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 7.8;

10.1; 12.8; 15.7; 19.4 a 26.0 ± 0.2° 2-theta případné můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 11.3; 18.4; 23.2 a 27.2 ± 0.2° 2- theta.

Tabulka 32

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,36	13,889	3,7
7,81	11,306	56,2
10,12	8,735	100,0
11,29	7,830	16,1
12,83	6,893	51,6
13,47	6,570	3,4
14,48	6,114	2,2
15,12	5,857	3,5
15,73	5,630	31,3
16,27	5,444	6,8
18,44	4,808	14,2
19,35	4,585	15,1
20,32	4,367	9,4
20,77	4,273	7,2
21,71	4,090	3,8
22,03	4,032	3,4
23,27	3,819	8,1
23,99	3,707	2,8
24,74	3,596	3,1
25,25	3,524	7,1
26,02	3,422	71,5
27,25	3,270	9,4
27,84	3,202	7,3
28,26	3,156	5,8
29,36	3,040	1,4
31,21	2,863	2,9
33,20	2,697	2,3
35,97	2,495	1,9
37,83	2,376	1,3
38,41	2,341	1,5
39,63	2,273	2,2

-37CZ 2018 - 277 A3 kofeinového kokrystalu roxadustatu formy II 178,0 °C.

Krystalický kofeinový kokrystal roxadustatu formy III (připravený podle příkladu 36) je charakterizován reflexemi uvedenými v tabulce 33. Tabulka 33 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota 5 relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalického kofeinového kokrystalu roxadustatu formy III podle předloženého vynálezu s použitím záření CuKa jsou: 10.0; 11.8; 16.8; 20.1 a 26.6 ± 0.2° 2-theta případně můžou tyto charakteristické píky být doplněny o další difrakční píky: 14.8; 18.0; 21.4 a 24.9 ± 0.2° 2-theta.

to Tabulka 33

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
6,48	13,627	3,4
8,55	10,338	7,5
8,83	10,003	9,0
9,98	8,859	100,0
11,81	7,489	72,2
12,40	7,130	4,1
14,45	6,127	3,2
14,78	5,988	11,1
15,09	5,865	3,0
16,30	5,435	2,1
16,84	5,260	11,4
17,09	5,184	9,3
17,99	4,926	9,7
18,48	4,798	2,6
20,12	4,410	9,7
20,46	4,338	5,1
21,00	4,227	6,9
21,42	4,146	10,5
22,50	3,949	3,9
24,46	3,637	13,0
24,92	3,570	33,9
25,91	3,435	15,3
26,32	3,383	19,7
26,61	3,348	45,4
29,04	3,072	1,7
30,59	2,921	1,7
31,31	2,854	1,4
32,09	2,787	2,2
33,25	2,693	1,8
34,50	2,598	1,9

-38 CZ 2018 - 277 A3 kofeinového kokrystalu roxadustatu formy III 175,3 °C.

Připravené pevné formy solí roxadustatu podle předloženého vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet nebo kapslí. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Sůl nebo kokrystal roxadustatu může být smíchán s uvedenými excipienty, prosítován přes síto a výsledná směs může být ztabletována nebo naplněna do kapslí. Tablety mohou být dále potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem roxadustatu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

Seznam zkratek

meglumin	V-Methyl-D-glukamin
THF	Tetrahydro furan
MeTHF	2-Methyltetrahydrofuran
ACN	Acetonitril
besylát	Benzensulfonát
tosylát	p-toluensulfonát
napsy lát	2-naftalensulfonát
MeOH	Methanol
h	Hodin
koformer	Organická nebo anorganická kyselina či báze schopna slabší nebo silnější interakce, která vede k tvorbě kokrystalu nebo sole
RTG	Rentgen
DSC	Diferenční skenovací kalorimetrie
UHPLC	Ultra účinná kapalinová chromatografie
NMR	Nukleární magnetická rezonance
IC	Infračervená spektroskopie
TGA	T ermogr avimetrie
T_t	Teplota tání
Tg	Teplota skelného přechodu

-39CZ 2018 - 277 A3

RTG prášková difrakce

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.

Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3 5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.

Formy I, II, III kofeinového kokrystalu roxadustatu byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 2-3 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 250°C rychlostí ohřevu 10°C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.

Ultra účinná kapalinová chromatografie (UHPLC)

Chemikálie:

Kolona:

velikost: stacionární fáze: teplota:

Mobilní fáze:

eluce:

acetonitril R1

Voda pro chromatografii R

Dihydrogenfosforečnan amonný R

Kyselina fosforečná R délka = 100 mm, vnitřní průměr 4.6 mm

Ascentis Express Phenyl-Hexyl, 100x4,6 mm; 2.7pm (Supelco) 30 °C

A: 10 mM fosfátový pufr- pH 2.5

B: acetonitril R gradient

čas [min]	Mobilní fáze A [% V/V]	Mobilní fáze B [% V/V]
0	60	40
7	20	80
8	20	80
9	60	40
10	60	40

-40CZ 2018 - 277 A3

Průtoková rychlost:

Detekce:

nástřik: teplota vzorku: délka:

1.0 ml/min spektrofotometr při 220 nm 1.0 pl °C min

Nukleární magnetická rezonance (NMR)

Pro strukturní charakterizaci byly použity spektroskopie Ή NMR při 500 MHz a ¹³C NMR při 125.8 MHz. Měření probíhala při teplotě 298 K na spektrometru Bruker Avance 500 od firmy Bruker. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný í/6-dimethylsulfoxid.

Infračervená spektroskopie (IC)

IC spektra byla měřena na FTIR spektrometru Nicolet 6700 (Thermo, USA) technikou jednoodrazového ATR (ZnSe). Každé spektrum bylo akumulováno 12 skeny s rozlišením 4 cm⁴. Spektra byla sbírána a zpracována v programu Opus 8.2 (Thermo, USA).

Termogravimetrie (TGA)

Záznamy termogravimetrické analýzy byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 13-20 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 15 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.

Příklady uskutečnění vynálezu

Volná kyselina roxadustatu (krystalická forma A) byla připravena podle postupu uvedeného v patentu WO 2004/108681 případně podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/014835.

Sodná sůl roxadustatu byla připravena podle postupu uvedeného v patentové přihlášce WO 2014/014835.

Příklad 1

Příprava krystalické formy roxadustatu megluminové soli

Roxadustat (40 mg, forma A) byl rozpuštěn v THF (1 ml) při 50 °C. Do roztoku byl přidán meglumin (1,1 ekvivalentu, ve formě roztoku 25 mg megluminu v 1 ml vody) a roztok byl míchán podobu 20 min při 50 °C. Roztok byl následně ponechán volně zchladnout na 25 °C a míchán při této teplotě v otevřené vialce. Pevný podíl byl zfiltrován, promyt vodou a sušen 0,5 h při teplotě 45 °C ve vakuu. Produkt byl izolován ve výtěžku 86 % (53 mg) ve formě bílého prášku. Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustatmeglumin =1:1 stanoveno pomocí NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-r/e): 8.78 (1H, t, J = 4.5 Hz, ΝΉ), 8.30 (1H, d, J = 9.1 Hz, ArH), 7.63 (1H, s, Arfl), 7.54 (1H, d, J = 9.1 Hz, Arfl), 7.49 (2H, t, J = 7.7 Hz, Arfl), 7.26 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 5.81 (2H, br. s), 4.73 (1H, br. s, OH), 3.87 (1H, m, CH), 3.73 (2H, d, J =4.5 Hz, CHf, 3.68 (1H, d, 7=4.9 Hz, CH), 3.60 (1H, dd, J= 10.8, 2.7 Hz, CH^aH^b), 3.50 (1H, m, CH), 3.44 (1H, d, J= 8.8 Hz, CH), 3.41 (1H, dd, 7= 10.8, 5.6 Hz, CHW⁶), 2.99 (1H, dd, 7 = 12.3, 2.7 Hz, C/7H^d), 2.89 (1H, dd, 7 = 12.3, 9.1 Hz, CH^cH^d), 2.70 (3H, s, CH₃), 2.51 (3H, s, CH₃).

-41 CZ 2018 - 277 A3 ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-t/6): 170.84, 168.68, 157.58, 155.59, 152.70, 146.59, 131.25,

130.35, 125.17, 124.47, 123.66, 122.39, 119.77, 119.43. 112.19, 71.24, 70.31(2x), 68.78, 63.39,51.24,42.81,33.36,21.55.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 1, DSC záznam je uveden naobr. 2, T_t= 181 °C

Příklad 2

Příprava krystalické hemi Λ'.Λ''-dibcnzylcthylcndiamonné soli roxadustatu formy I

Roxadustat (10 mg, forma A) byl rozpuštěn v THF a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C. Poté byl přidán /V,/V'-dibcnzylcthylcndiamin ve formě roztoku v methanolu (1 ekvivalent, 341 μΐ zásobního roztoku o koncentraci 0.0832M) a rozpouštědlo bylo znovu odpařeno ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C. Do připravené směsi byl přidán 1 ml rozpouštědla (aceton nebo acetonitril) a směs byla rozmíchána do vytvoření roztoku. Roztok byl následně ponechán krystalovat po dobu 20 h při 7-8 °C. Poté bylo rozpouštědlo odpařováno proudem dusíku po dobu 48 h při teplotě 25 °C a následně 22 h při teplotě 25 °C ve vakuu. Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 3, DSC záznam je uveden na obr. 4, T_t = 126 °C.

Příklad 3

Příprava krystalické hemi Λ'.Λ''-dibcnzylcthylcndiamonné soli roxadustatu formy II

Roxadustat (0,50 g, forma A) byl rozpuštěn v THF (15 ml) a následně byl přidán N,N'dibenzylethylendiamin (1,1 ekvivalentu, 0.37 ml). Roztok byl zkoncentrován na zhruba 2/3 objemu a ponechán krystalovat za míchání po dobu 20 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát, promyt minimem THF a sušen při teplotě 45 °C po dobu 20 h ve vakuu. Byla získána forma II ve výtěžku 0,44g (66 %).

Poměr roxadustat: N,N'-dibenzylethylendiamin = 2:1 stanoveno pomocí NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-í/6): 8.94 (1H, 1,7 = 5.0 Hz, Nfl), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz, Ar H), 7.62 (1H, d, J= 2.1 Hz, Arfl), 7.54 (1H, dd, J= 9.0. 2.1 Hz, Arfl), 7.49 (211, t, J= 7.7 Hz, Arfl), 7.41 (2H, d, J = 7.3 Hz, ArH), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz, ArH), 7.29 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArH), 7.26 (1H, t, J= 7.7 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 3.89 (2H, d, J= 5.4 Hz, CH₂), 3.88 (2H, s, CH₂), 2.84 (2H, s, CH₂), 2.70 (3H, s, CH₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-76): 170.75, 169.20, 157.65, 155.56, 152.78, 146.66, 137.06, 131.30, 130.35, 128.76, 128.28, 127.47, 125.20. 124.49, 123.60, 122.39. 119.62, 119.44, 112.15,51.36,45.43,41.86,21.50.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 5, DSC záznam je uveden na obr. 6, T_t = 115 °C.

Příklad 4

Příprava krystalické terč-butylamonné soli roxadustatu formy I

Do baňky byl navážen roxadustat (0,10 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (1,3 ml), a následně byl přidán terč-butylamin (1,3 ekvivalentu, 0,038 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 20 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2x1 ml) a sušen při teplotě 45 °C po dobu 18 h ve vakuu. Produkt byl získán ve výtěžku 0,11 g (94 %). Poměr roxadustat:terc-butylamin = 1:1, obsah rozpouštědel: 0,09

-42 CZ 2018 - 277 A3 molámího ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rie).· 9.40 (3H, br. s, NH₃ ⁺), 8-75 (1H, t, J = 4.5 Hz, NH), 8.28 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 7.61 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz, ArH), 7.47 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz, ArH), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 3.64 (2H, d, J = 4.5 Hz, CH₂), 2.68 (3H, s, CH₃), 1.26 (9H, s, C(CH₃)₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-7₆): 169.94, 168.47, 157.53, 155.63, 152.67, 146.51, 131.22,

130.36, 125.16, 124.47, 123.69, 122.38, 119.86, 119.41, 112.20, 50.40,43.23,27.39,21.58.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 7, DSC záznam je uveden na obr. 8, T_t = 159 °C.

Příklad 5

Příprava krystalické terc-butylamonné soli roxadustatu formy II

Do baňky byl navážen roxadustat (1,00 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (13 ml), a následně byl přidán terc-butylamin (1,3 ekvivalentu, 0,38 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 20 h při 25 °C. Reakční směs přes noc prakticky zatuhla. Krystalický produkt byl rozmíchán a odsát na fritě, promyt minimem ACN (2x3 ml) a sušen při teplotě 40 °C po dobu 18 h ve vakuu. Byla získána forma II terč-butylamonné soli roxadustatu o čistotě 99,2 % ve výtěžku 1,07 g (89 %). NMR záznam ve shodě s formou I. Poměr roxadustat:terc-butylamin = 1:1, obsah zbytkových rozpouštědel: 0,13 molámího ekvivalentu ACN, stanoveno pomocí NMR.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 9, DSC záznam je uveden na obr. 10, T_t = 169 °C.

Příklad 6

Příprava krystalické diethylamonné soli roxadustatu

Do baňky byl navážen roxadustat (0,20 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (2,6 ml), a následně byl přidán diethylamin (1,3 ekvivalentu, 0,076 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za intenzivního míchání po dobu 20 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2x2 ml) a sušen při teplotě 40 °C po dobu 18 h ve vakuu. Byla získána diethylamonná sůl roxadustatu o čistotě 99,9 % ve výtěžku 0,18 g (73 %). NMR záznam odpovídá struktuře. Poměr roxadustat:diethylamin = 1:1, obsah zbytkových rozpouštědel: 0,01 molámího ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-76): 10.73 (2H, br. s, NH₂ ⁺), 8.76 (1H, t, 7=4.8 Mz, Nfl), 8.28 (1H, d, 7=9.0 Hz. Ar#), 7.61 (1H, d, 7=2.2 Hz, Ar#), 7.52 (1H, dd, 7 = 9.0, 2.2 Hz, Ar#), 7.47 (2H, t, 7= 7.7 Hz, ArH), 7.25 (1H, t, 7= 7.4 Hz, ArH), 7.18 (2H, d, 7= 8.0 Hz, ArH), 3.68 (2H, d, 7 = 4.8 Hz, CH₂), 2.87 (4H, q, 7= 7.3 Hz, 2xCH₂), 2.69 (3H, s, CH₃), 1.17 (6H, t, 7=7.3 Hz, 2xCH₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-7₆): 170.43, 168.58, 157.56, 155.61, 152.68, 146.55, 131.24, 130.35, 125.16, 124.47, 123.67, 122.39, 119.81, 119.42, 112.20, 42.97,41.16,21.56, 11.33. RTG práškový záznam je uveden na obr. 11, DSC záznam je uveden na obr. 12, T_t= 183 °C.

Příklad 7

Příprava krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy I

Do baňky byl navážen roxadustat (0.10 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (1.3 ml) a následně byl přidán dicyklohexylamin (1.3 ekvivalentu, 0.073 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 20h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2x1 ml) a sušen při 45 °C po dobu 24h za vakua. Produkt byl získán ve výtěžku

-43 CZ 2018 - 277 A3

0.14 g (92 %). Poměr API: dicyklohexylamin =1:1, obsah rozpouštědel: 1 molámí ekvivalent THF, stanoveno pomoci NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rie): 8.77 (1H, br. s, NH), 8.29 (1H, d, J= 8.9 Hz, Arfí), 7.61 (1H, s, Arfl), 7.52 (1H, d, J= 8.9 Hz, Arfl), 7.47 (2H, t, J= 7.7 Hz, Arfl), 7.25 (1H, t, J= 7.4 Hz, Arfl), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 3.68 (2H, d, J = 4.7 Hz, CH₂), 2.99 (2H, m, 2xCH), 2.69 (3H, s, CH₃), 1.99 (4H, m, 2xCH₂), 1.73 (411, m, 2xCH₂), 1.59 (2H, m, CH₂), 1.28 (8H, m, 4xCH₂). 1.09 (211, m, CH₂).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ri₆): 169.73, 168.59, 157.55, 155.61, 152.68, 146.55, 131.23,

130.35, 125.17, 124.47, 123.67, 122.39, 119.83, 119.42, 112.21,51.86, 42.99, 29.43, 25.00, 24.08,21.56.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 13, DSC záznam THF solvátu dicyklohexylamonné soli roxadustatu je uveden na obr. 14, T_t = 190 °C.

Příklad 8

Příprava krystalické dicyklohexylamonné soli roxadustatu formy II

Do baňky byl navážen roxadustat (0,20 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (2,6 ml), a následně byl přidán dicyklohexylamin (1,3 ekvivalentu, 0,146 ml). Roztok byl ponechán krystalovat za míchání po dobu 18 h při 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2 ml), vodou (2 ml), vakuově sušen 12 h při teplotě 45 °C a následně 24 h při 80 °C. Byla získána dicyklohexylamonná sůl forma II o čistotě 99,5 % ve výtěžku 0,30 g (99 %). NMR záznam ve shodě s formou I. Poměr roxadustat:dicyklohexylamin =1:1, obsah zbytkových rozpouštědel: 0,13 molámího ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 15, DSC záznam je uveden na obr. 16, T_t = 189 °C.

Příklad 9

Příprava krystalické amonné soli roxadustatu formy I

Roxadustat (1,0 g, forma A) byl suspendován ve směsi rozpouštědel (acetonitril:voda=35:65) při teplotě 50 °C. Do směsi byl následně přikapán vodný roztok amoniaku (25%, 0.44 ml). Roztok byl dále míchán při teplotě 25 °C po dobu 20 h a poté zkoncentrován na 1/2 původního objemu. Žlutá suspenze byla zfiltrována a promyta minimálním množstvím vody. Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Termogravimetrií byl stanoven 7,4% obsah vody (dihydrát teorie: 8,9 %). Poměr roxadustatamoniak = cca 1:1, stanoveno pomocí NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-ri6): 8.77 (lil, br. s, Nfl), 8.46 (4H, br. s, NH₄ ⁺), 8.28 (1H, d, J= 9.0 Hz, Arfl),7.61 (1H, d, J =2.2 Hz, Ar#),7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz, ArH), 7.47(2H, t, J = 7.7 liz, ArH), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz, ArH), 7.17 (2H, d, J = 8.0 Hz, ArH), 3.64 (2H, d, J = 3.8 Hz, CH₂), 2.68 (3H, s, CH₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ri₆): 169.90, 168.52, 157.54, 155.63, 152.69, 146.53, 131.23,

130.36, 125.17, 124.47, 123.69. 122.38, 1 19.85, 119.42, 112.21,43.12,21.58.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 17, DSC záznam je uveden na obr. 18, T_t = 159 °C.

Příklad 10

-44CZ 2018 - 277 A3

Příprava krystalické amonné soli roxadustatu formy II

Do baňky byl navážen roxadustat (0,50 g, forma A), který byl rozpuštěn v minimu THF (5,5 ml), a následně byl přidán vodný amoniak (25% roztok, 1,5 ekvivalentu, 0,16 ml). Okamžitě po přídavku došlo k vysrážení produktu. Směs byla míchána po dobu 2 h při teplotě 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem THF (2 x 2,5 ml) a sušen při teplotě 45 °C po dobu 18 h ve vakuu. Byla získána forma II ve výtěžku 0,35 g (66 %). Poměr roxadustat:amoniak = cca 1:1, obsah rozpouštědel: 0,08 molárních ekvivalentů THF, stanoveno NMR. NMR záznam ve shodě s příkladem 9.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 19, DSC záznam je uveden na obr. 20, T_t = 164 °C.

Příklad 11

Příprava krystalické lithné soli roxadustatu formy I

Do baňky byl navážen roxadustat (1,0 g, forma A), který byl rozpuštěn ve směsi ethanolu a tetrahydrofůranu v poměru 8:3 (celkový objem 30 ml) při teplotě 80 °C, a následně byl přidán vodný LiOH (1,5 ekvivalentu, 0,102 g LiOH rozpuštěno v 3 ml vody). Poté byl roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti (25 °C) a při teto teplotě míchán ještě 48 hodin. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem vychlazeného ethanolu a sušen volné při teplotě 25 °C. Byl získán produkt ve formě béžového prášku ve výtěžku 0.367 g (34 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 21, DSC záznam je uveden na obr. 22, T_t = 125 °C.

Příklad 12

Příprava krystalické lithné soli roxadustatu formy II

Do baňky byl navážen roxadustat (1,0 g, forma A), který byl rozpuštěn ve směsi acetonu a tetrahydrofůranu v poměru 8:2 (celkový objem 27 ml) při teplotě 85 °C, a následně byl přidán vodný LiOH (1.5 ekvivalentu, 0,102 g LiOH rozpuštěno v 5 ml vody). Poté byl roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti (25 °C) a při této teplotě michan ještě 48 hodin. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem acetonu a sušen volně při teplotě 25 °C. Byl získán produkt ve formě béžového prášku ve výtěžku 0.484 g (47 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Pomoci TGA naměřeno 13.3% vody.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 23, DSC záznam je uveden na obr. 24, T_t = 226 °C.

Příklad 13

Příprava krystalické lithné soli roxadustatu formy III

Lithná sůl roxadustatu (0.1 g, forma II z předcházejícího příkladu) byla sušena při 60°C ve vakuu (200mbar) po dobu 22 hodin. Byl získán produkt ve formě béžového prášku ve výtěžku 0.09 g (90 %). Pomoci TGA naměřeno 4,2 % vody.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 25, DSC záznam je uveden na obr. 26, T_t = 227 °C.

Příklad 14

Příprava krystalické draselné soli roxadustatu formy I

Do baňky byl navážen roxadustat (1,0 g, forma A), který byl rozpuštěn v acetonu (66 ml) při

-45 CZ 2018 - 277 A3 teplotě 50 °C, a následně byl přidán vodný KOH (cca 1,5 ekvivalentu, 0,2 g KOH rozpuštěno v 6 ml vody). Okamžitě po přídavku došlo k vysrážení produktu. Poté byla suspenze míchána pň teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě 3 h při teplotě 25 °C. Krystalický produkt byl odsát na fritě, promyt minimem acetonu a sušen při teplotě 35-40 °C po dobu 1 h ve vakuu. Byl získán produkt ve formě žlutého prášku ve výtěžku 0,87 g (78 %) chemické čistoty 99,5 % (měřeno UHPLC). Obsah draslíku byl titračně stanoven na 8,6 % (10 % teoreticky). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 27, DSC záznam je uveden na obr. 28, T_t = 6.3 °C.

Příklad 15

Příprava krystalické draselné soli roxadustatu formy II

Mateční louh z předchozího experimentu (obsahující 3,80 g draselné soli roxadustatu) byl zakoncentrován na vakuové odparce a do tohoto vodního roztoku byl přikapán ethanol. Výsledná směs byla zakoncentrována na rotační vakuové odparce a suspenze zfiltrována a promyta ethanolem. Byl získán produkt ve formě zeleného prášku ve výtěžku 3,78 g (99 %) chemické čistoty 99,0 % (měřeno UHPLC).

RTG práškový záznam je uveden na obr. 29, DSC záznam je uveden na obr. 30, T_t = 288 °C.

Příklad 16

Příprava krystalické draselné soli roxadustatu formy III

Do baňky byla navážena draselná sůl roxadustatu (0.15 g, forma I), která byla rozpuštěna ve směsi methanol voda v poměru 9:1 (5,55 ml) při teplotě refluxu. Poté byl roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti (25 °C) a při této teplotě dále míchán po dobu 22h. Následně byla suspenze zfiltrována přes fritu a promyta minimálním množstvím methanolu. Získaný produkt ve formě intenzivně žlutého prášku byl sušen 2h ve vakuu (200mbar) při teplotě 45 °C a bylo získáno 0.68 g produktu. TGA prokázalo přítomnost 8.8 % vody.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 31, DSC záznam je uveden na obr. 32, T_t = 308,3 °C.

Příklad 17

Příprava krystalické draselné soli roxadustatu formy IV

Do baňky byla navážena draselná sůl roxadustatu (0.15 g, forma I), která byla rozpuštěna ve směsi ethanol voda v poměru 6:1 (5,8 ml) při teplotě refluxu. Poté byl roztok ponechán volně zchladnout na teplotu místnosti (25 °C) a při této teplotě dále míchán po dobu 22h. Následně byla suspenze zfiltrována přes fritu a promyta minimálním množstvím ethanolu. Získaný produkt ve formě nažloutlého prášku byl sušen 2h ve vakuu (200mbar) při teplotě 45 °C a bylo získáno 0.6 g produktu. TGA prokázalo přítomnost 8 % vody.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 33, DSC záznam je uveden na obr. 34, T_t = 120,5 °C.

Příklad 18

Příprava krystalické herní vápenaté soli roxadustatu formy I

Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu vápenatého (0,35 g CaCk v 3,3 ml methanolu). Suspenze byla míchána, následně zfiltrována a čirý mateční louh ponechán

-46CZ 2018 - 277 A3 krystalovat při teplotě 25 °C po dobu 13 dnů. Produkt byl izolován filtrací, promyt vodou a následně sušen po dobu 17 h při teplotě 30 °C ve vakuu. Byl získán krystalický produkt ve formě šedožlutého prášku ve výtěžku 0,25 g (26 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 35, DSC záznam je uveden na obr. 36, T_t = 96 °C.

Příklad 19

Příprava krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu formy II

Do vialky bylo naváženo 0,040 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) při teplotě 50 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu vápenatého (0,008 g CaCk v 0,3 ml methanolu, nebo směsi 0,3 ml metanolu a 0,1 ml vody). Suspenze byla míchána po dobu 48 h při laboratorní teplotě a následně zfiltrována. Byl získán krystalický produkt ve formě béžového prášku ve výtěžku 0,038 g. Měření IC potvrdilo tvorbu soli. RTG práškový záznam je uveden na obr. 37.

Příklad 20

Příprava krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu formy III

Sodná sůl roxadustatu (10 g) byla rozpuštěna při 50 °C ve směsi methanokvoda v poměru 1:1 (280 ml). Do tohoto roztoku byl přikapán během 45 min roztok chloridu vápenatého (CaCh 2H2O, 0,6 ekvivalentu, 2,36 g) ve směsi methanokvoda v poměru 1:1 (100 ml) při teplotě 50 °C. Směs byla následně pozvolna ochlazena na laboratorní teplotu a míchána 22 h. Produkt byl izolován filtrací a promyt 100 ml směsi methanokvoda v poměru 1:1a sušen ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C po dobu 20 h. Byl získán krystalický produkt ve formě jemně žlutozeleného prášku ve výtěžku 6,4 g chemické čistoty 99,74 % (měřeno UHPLC).

RTG práškový záznam je uveden na obr. 38.

Příklad 21

Příprava krystalické hemi vápenaté soli roxadustatu formy IV

Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna ve vodě (20 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán během 45 minut roztok chloridu vápenatého (1,96 g CaCk v 7 ml vody; 5 ekvivalentů). Suspenze byla míchána za teploty místnosti (25 °C) po dobu 48h. Produkt byl izolován filtrací, promyt důkladně vodou a následně sušen po dobu 22 h při teplotě 45 °C ve vakuu (200mbar). Byl získán krystalický produkt ve výtěžku 1.0 g (100 %). Měření TGA potvrdilo přítomnost 12.4% vody.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 39.

Příklad 22

Příprava amorfní hemi vápenaté soli roxadustatu

Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu vápenatého (0,35g CaCk v 3,3 ml methanolu). Okamžitě po přídavku došlo k vysrážení produktu. Poté byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě dalších 17 h při teplotě 25 °C. Produkt byl odsát na fritě a sušen při teplotě 35 °C ve vakuu. Byl získán amorfní produkt ve formě jemného nažloutlého prášku ve výtěžku 0,46 g (46 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

-47 CZ 2018 - 277 A3

RTG práškový záznam je uveden na obr. 40, DSC záznam je uveden na obr. 41, T_g = 205 °C.

-48 CZ 2018 - 277 A3

Příklad 23

Příprava krystalické hemi horečnaté soli roxadustatu

Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu hořečnatého (0,64 g MgCh 6Η₂Ο v 3,3 ml methanolu). Poté byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě dalších 17 h při teplotě 25 °C. Produkt byl odsát na fritě a sušen při teplotě 35 °C ve vakuu. Byl získán produkt ve formě jemného bílého prášku ve výtěžku 0,81 g (84 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 42, DSC záznam je uveden na obr. 43, T_t = 85 °C.

Příklad 24

Příprava amorfní hemi horečnaté soli roxadustatu

Do baňky bylo naváženo 1,0 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (125 ml) při teplotě 55 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu hořečnatého (0,64 g MgCl₂ 6H₂O v 3,3 ml methanolu). Dále byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 17 h a následně ještě dalších 17 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a čirý mateční louh ponechán krystalovat při teplotě 25 °C po dobu 7 dnů. Filtrací byl získán produkt ve formě jemného hnědožlutého prášku ve výtěžku 0,18 g (19 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 44, DSC záznam je uveden na obr. 45, T_g = 62 °C.

Příklad 25

Příprava krystalické trito železité soli roxadustatu

Do vialky bylo naváženo 0,040 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) při teplotě 50 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu železitého (0,35 ekvivalentů, 200 μΐ 0.2M FeCl₃ v MeTHF) a 0,1 ml vody. Dále byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu 1 h a následně ještě dalších 48 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a krystalický produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 25 °C minimálně 0,5 h. Byl získán produkt ve formě červenočemého prášku ve výtěžku 0,013 g (31 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 46, DSC záznam je uveden na obr. 47, T_t = 183 °C.

Příklad 26

Příprava amorfní hemi železnaté soli roxadustatu

Do vialky bylo naváženo 0,040 g sodné soli roxadustatu, která byla rozpuštěna v methanolu (5 ml) při teplotě 50 °C, a následně byl přikapán roztok chloridu železnatého (0,6 ekvivalentů, 0,009 g FeCl₂ v 0,4 ml methanolu a 0,1 ml vody). Dále byla suspenze míchána při teplotě 50 °C po dobu lha následně ještě dalších 48 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 25 °C minimálně 0,5 h. Byl získán produkt ve formě černého prášku ve výtěžku 0,029 g (67 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 48, DSC záznam je uveden na obr. 49, T_g = 60 °C

-49CZ 2018 - 277 A3

Příklad 27

Příprava krystalického napsylátu roxadustatu formy I

Do baňky bylo naváženo 0,50 g roxadustatu formy A a 0,47g 2-naftalensulfonové kyseliny (1,1 ekvivalentu). Následně byl přidán THF (15 ml) a směs byla míchána po dobu 0,5 h při teplotě 50 °C a dále byla suspenze míchána ještě 17 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfíltrována, promyta minimálním množstvím THF a produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 40 °C minimálně 0,5 h. Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 0,56 g (70 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustat:2-naftalensulfonová kyselina = 1:1, obsah rozpouštědel: 0,45 molámího ekvivalentu THF, stanoveno pomocí NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-rie): 9.15 (1H, t, J = 6.1 Hz, Nfl), 8.32 (1H, d, J = 9.1 Hz, ArH), 8.15 (1H, s, ArH), 7.98 (1H, m, ArH), 7.91 (1H, m, ArH), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz, ArH), 7.72 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz, ArH), 7.64 (1H, d. J = 2.3 Hz, ArH), 7.56 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz, ArH), 7.53 (2H, m. ArH), 7.49 (2H, t, J= 8.0 Hz, ArH), 7.27 (1H, t, J= 7.5 Hz, ArH), 7.20 (2H, d, J= 8.0 Hz, ArH), 4.06 (2H, d, J= 6.1 Hz, CH₂), 2.72 (3H, s, CH₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ri₆): 170.76, 169.85, 157.80, 155.51, 152.91, 146.83, 145.62. 132.67, 132.12, 131.41, 130.38, 128.43, 127.42, 127.26, 126.38, 126.25, 125.28, 124.55, 123.98, 123.97, 123.57, 122.56, 119.48, 119.41, 112.17,40.61,21.44.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 50, DSC záznam je uveden na obr. 51, T_t = 147 °C.

Příklad 28

Příprava krystalického napsylátu roxadustatu formy II

Do petriho misky bylo naváženo 70 mg napsylátu roxadustatu formy I z předchozího experimentu a sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 80 °C po dobu 24 h. Tímto způsobem se podařilo zbavit vzorek rozpouštědla (stanoveno pomocí NMR) a připravit tak formu II.

RTG práškový záznam napsylátu roxadustatu formy II je uveden na obr. 52, DSC záznam je uveden na obr. 53, jedná se o ne sol vato vanou formu s bodem tání 142 °C.

Příklad 29

Příprava krystalického besylátu roxadustatu

Do baňky bylo naváženo 0,50 g roxadustatu formy A a 0,25g benzensulfonové kyseliny (1,1 ekvivalentu). Následně byl přidán THF (15 ml) a směs byla míchána po dobu 0,5 h při teplotě 50 °C a dalších 48 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfíltrována, promyta minimálním množstvím THF a produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 45 °C po dobu 20 h. Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 0,64 g (88 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustatbenzensulfonová kyselina =1:1, stanoveno pomocí NMR.

Ή-NMR (500 MHz, DMSO-Ú6): 9.14 (1H, t, J = 6.1 Hz, NH), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 7.64 (1H, d, J= 2.2 Hz, ArH), 7.61 (2H, dd, J= 7.6, 2.1 Hz, ArH), 7.55 (1H, dd, J= 9.2, 2.2 Hz, ArH), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.33 (3H, m, ArH), 7.27 (III, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J = 7.8 Hz, ArH), 4.06 (2H, d, J = 6.1 Hz, CH₂), 2.72 (3H, s, CH₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ri₆): 170.75, 169.80, 157.79, 155.50, 152.89, 148.19, 146.83, 131.39, 130.37, 128.42, 127.62, 125.44, 125.27, 124.55, 123.57, 122.46, 119.48, 119.39, 112.15,40.61,21.41.

-50CZ 2018 - 277 A3

RTG práškový záznam je uveden na obr. 54, DSC záznam je uveden na obr. 55, T_t = 155 °C.

Příklad 30

Příprava krystalického tosylátu roxadustatu formy I

Do baňky bylo naváženo 0,200 g roxadustatu formy A a 0,108 g p-toluensulfonové kyseliny (1,1 ekvivalentu). Následně byl přidán THF (6 ml) a směs byla míchána po dobu 0,5 h při teplotě 50 °C a dalších 17 h při teplotě 25 °C. Poté byla suspenze zfiltrována a promyta minimálním množstvím THF. Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 0,205 g (69 %). Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustatp-toluensulfonová kyselina =1:1, obsah rozpouštědel: 0,6 molámích ekvivalentů THF, stanoveno pomocí NMR.

'H-NMR (500 MHz, DMSO-rie): 9.15 (III, t, J = 6.2 Hz, Nfl), 8.32 (1H, d, J = 9.1 Hz, Arfl), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.55(1 H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz, ArH), 7.49 (2H, t, J = 7.5 Hz, ArH), 7.48 (2H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.27 (1H, t, J= 7.3 Hz, ArH), 7.19 (2H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.13 (2H, d, J= 7.9 Hz, ArH), 4.06 (2H, d, J= 6.2 Hz, CHf, 2.72 (3H, s, CH₃), 2.30(3H, s, CH₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ri₆): 170.75, 169.85, 157.80, 155.51, 152.90, 146.83, 145.74, 137.54, 131.41, 130.38, 128.01, 125.46, 125.28, 124.55, 123.56, 122.46, 119.48, 119.41, 0020112.17, 40.61,21.44, 20.75.

RTG práškový záznam je uveden na obr. 56, DSC záznam je uveden na obr. 57, jedná se o solvát s bodem tání 150 °C.

Příklad 31

Příprava krystalického tosylátu roxadustatu formy II

Do petriho misky bylo naváženo 70 mg tosylátu roxadustatu formy I z předchozího experimentu a sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 80 °C po dobu 24 h. Tímto způsobem se podařilo zbavit vzorek rozpouštědla (stanoveno pomocí NMR) a připravit tak formu II.

RTG práškový’ záznam tosylátu roxadustatu formy II je uveden na obr. 58, DSC záznam je uveden na obr. 59, jedná se o ne sol vato vanou formu s bodem tání 149 °C.

Příklad 32

Příprava krystalického tosylátu roxadustatu formy III mg tosylátu roxadustatu formy I bylo zatíženo na teplotu 188 °C. Tímto způsobem se podařilo připravit formu III.

RTG práškový záznam tosylátu roxadustatu formy III je uveden na obr. 60, DSC záznam je uveden na obr. 61, jedná se o ne sol vato vanou formu s bodem tání 183 °C.

Příklad 33

Příprava krystalického 3-ethyl-l-methyl-lH-imidazol-3-ium roxadustatu

Do baňky byl navážen 1,0 g roxadustatu formy A a rozpuštěn ve 30 ml TMF. Následně byl během 20 minut přikapán roztok 3-ethyl-l-methyl-lH-imidazol-3-ium acetátu v dichlormethanu (30 ml) a směs byla míchána po dobu 22 h při teplotě místnosti (25 °C). Po odpaření přibližně půlky objemu reakční směsi byla suspenze zfiltrována a promyta minimálním množstvím THF.

-51 CZ 2018 - 277 A3

Byl získán produkt ve formě bílého prášku ve výtěžku 0.59 g (51 %) a čistoty 99,8% (stanoveno UMPLC). Měření IC potvrdilo tvorbu soli. Poměr roxadustat: 3-ethyl-l-methyl-lH-imidazol-3ium = 2:1, obsah rozpouštědel: 0.05 molámích ekvivalentů THF a 0.05 molámích ekvivalentů dichlormethanu, stanoveno pomocí NMR.

’H-NMR (500 MHz, DMSO-ri6): 9.16 (0.5II, s, ArH), 8.90 (1H, t, J = 4.8 Hz, Nfl). 8.29 (1H, d, J = 9.2 Hz, Arfl), 7.77 (0.5 H, t, J = 1.8 Hz, ArH), 7.69 (0.5 H, t, J = 1.8 Hz, ArH), 7.61 (1H, d, J =2.3 Hz, ArH), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz, ArH), 7.48 (2H, ~t, J = 7 A Hz, ArH), 7.25 (1H, ~t, J = 7 A Hz, ArH), 7.18 (2H, ~d, J= 8.6 Hz, ArH), 4.18 (1H, q, J= 7.2 Hz, CH₂), 3.84 (1.5H, s, CH₃), 3.81 (2H, d, J= 5.2 Hz, CHý), 2.69 (3H, s, CH₃), 1.40 (1.5H, t, CH₃).

¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ri₆): 169.95, 169.06, 157.64, 155.60, 152.75, 146.67, 136.32, 131.30, 130.37, 125.21, 124.50, 123.64, 123.57, 122.40, 121.97, 119.71, 119.46, 112.18, 44.10,42.13,35.68,21.53, 15.11.

Měření TGA potvrdilo přítomnost 2,2 % vody.

RTG práškový záznam 3-ethyl-l-methyl-lH-imidazol-3-ium roxadustatu je uveden na obr. 62, DSC záznam je uveden na obr. 63, jedná se o krystalickou formu s bodem tání 160 °C.

Příklad 34

Příprava krystalické formy kofeinového kokrystalu roxadustatu formy I

Do baňky byl navážen Roxadustat (0.060 g, čistota 99,55 %) a kofein (0,0363 g, 1,1 ekv.) a následně suspendován v acetonu (5 ml). Reakční směs byla zahřívána k refluxu, což způsobilo její kompletní rozpuštění. Směs byla míchána 2h za nepřístupu světla, následně volně ochlazena k laboratorní teplotě a průběžně očkována formou I dokud se očka nepřestala rozpouštět (45 °C). Při 37 °C se začaly vylučovat krystaly. Směs byla míchána 22 hodin za teploty místnosti (25 °C). Následně byly krystaly odsáty na fritě, promyty acetonem (2x1 ml) a sušeny volně na vzduchu. Takto bylo získáno 0,054 g (58 %) produktu o čistotě 99,87 %. Poměr roxadustatrkofein =1:1, stanoveno pomocí NMR.

’H-NMR (500 MHz, DMSO-ri6): 13.31 (1H, s, COOH), 9.11 (1H, t, J= 6.4 Hz, NH), 8.29 (1H, d, J= 9.1 Hz, ArH), 7.99 (1H, s, ArH), 7.62 (1H, d, J =2.2 Hz, ArH), 7.53 (1H, dd, J= 9.1, 2.2 Hz, ArH), 7.48 (2H, t, J = 7.9 Hz, ArH), 7.25 (1H, t, J = 7.4 Hz, ArH), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 4.05 (2H, d, J = 6.1 Hz, CH₃), 3.87 (3H, s, CH₃), 3.40 (3H, s, CH₃), 3.21 (3H, s, CH₃), 2.70 (3H, s, CH₃) ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-ri₆): 170.80, 169.95. 157.83, 155.55. 154.59, 152.84. 151.08. 148.14, 146.94, 142.81, 131.44, 130.42, 125.28, 124.59, 123.51, 122.45, 119.53, 119.49, 112.16, 106.65, 40.66, 33.15,29.40, 27.50, 21.53.

Měření TGA nepotvrdilo přítomnost vody ani jiných rozpouštědel.

RTG práškový záznam kofeinového kokrystalu roxadustatu formy I je uveden na obr. 64, DSC záznam je uveden na obr. 65, jedná se o krystalickou formu s bodem tání 177,2 °C.

Příklad 35

Příprava krystalické formy kofeinového kokrystalu roxadustatu formy II

Do baňky byl navážen Roxadustat (10 g, čistota 99,55 %) a kofein (6,06 g, 1,1 ekv.) a následně suspendován v acetonu (120 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 22 hodin za nepřístupu světla při teplotě místnosti (25°C). Následně byly krystaly odsáty na fritě, promyty acetonem (5

-52CZ 2018 - 277 A3 ml) a sušeny při 45 °C ve vakuu (200 mbar) po dobu 18 hodin. Takto bylo získáno 14,46 g (93 %) produktu o čistotě 99,78 %. Poměr roxadustatkofein =1:1, stanoveno pomocí NMR. Měření TGA nepotvrdilo přítomnost vody ani jiných rozpouštědel.

RTG práškový záznam kofeinového kokrystalu roxadustatu formy lije uveden na obr. 66, DSC záznam je uveden na obr. 67, jedná se o krystalickou formu s bodem tání 178 °C.

Příklad 36

Příprava krystalické formy kofeinového kokrystalu roxadustatu formy III

Do baňky byl navážen Roxadustat (500 mg, čistota 99,34 %) a kofein (303 mg, 1,1 ekv.) a následně suspendován v acetonitrilu (5 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 22 hodin za nepřístupu světla při teplotě místnosti (25°C). Následně byly krystaly odsáty na fritě, promyty acetonitrilem (1 ml) a při 45 °C ve vakuu (200 mbar) po dobu 18 hodin. Takto bylo získáno 715 mg (92 %) produktu o čistotě 99,64 %. Poměr roxadustatkofein =1:1, stanoveno pomocí NMR. Měření TGA nepotvrdilo přítomnost vody ani jiných rozpouštědel.

RTG práškový záznam kofeinového kokrystalu roxadustatu formy III je uveden na obr. 68, DSC záznam je uveden na obr. 69, jedná se o krystalickou formu s bodem tání 175,3 °C.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Sůl roxadustatu s koformerem v pevné formě, kde koformer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří meglumin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, terc-butylamin, diethylamin, dicyklohexylamin, amoniak, lithium, draslík, vápník, hořčík, železo, naftalensulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, ethyl-1 -methyl-lH-imidazol-3-ium a kofein.

2. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1, přičemž koformerem je meglumin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,3; 11,8; 16,8; 22,8; 25,1 a 27,7 ±0,2° 2-theta.

3. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 2, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 181 °C.

4. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,0; 10,9; 13,3; 18,1; 19,8; 23,8 a 26,1 ±0,2° 2theta.

5. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 4, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 126 °C.

6. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 9,9; 17,1; 19,9; 24,1 a 26,5 ± 0,2° 2-theta.

7. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 6, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 115 °C.

8. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je draslík, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,6; 5,2; 10,8; 18,1; 20,8 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.

-53 CZ 2018 - 277 A3

9. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 8, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 63 °C.

10. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je draslík, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,0; 13,8; 18,2; 22,4 a 27,8 ± 0,2° 2-theta.

11. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 10, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 288 °C.

12. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž koformerem je draslík, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5.0; 9.9; 13.0; 19.5 a 24.8 ± 0.2° 2-theta.

13. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 12, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 308,3 °C.

14. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace IV, přičemž koformerem je draslík, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4.9; 7.3; 11.9; 19.8 a 22.7 ± 0.2° 2-theta.

15. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 14, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 120,5 °C.

16. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je vápník, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,0; 11,5; 12,9; 16,6; 20,1; 23,7 a 26,3 ± 0,2° 2- theta.

17. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 16, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 96 °C.

18. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je vápník, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,9; 12,1; 16,6; 20,6 a 25.9 ± 0,2° 2-theta.

19. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž koformerem je vápník, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,5; 9,5; 21,5; 27,0 a 28,8 ± 0,2° 2-theta.

20. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace IV, přičemž koformerem je vápník, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3.9; 11.6; 16.4; 19.3; 22.5 a 27.7 ± 0.2° 2-theta.

21. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je p-toluensulfonová kyselina, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 11,7; 15,8; 18,4; 21,9 a 26,0 ± 0,2° 2-theta.

22. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 21, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 150 °C.

23. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je p-toluensulfonová kyselina, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 9,9; 14,1; 19,8; 22,0 a 26,8 ± 0,2° 2-theta.

-54CZ 2018 - 277 A3

24. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 23, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 149 °C.

25. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž koformerem je p-toluensulfonová kyselina, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,3; 10,9; 12,9; 17,3; 19,3 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.

26. Sůl roxadustatu s koformerem podle nároku 25, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 183 °C.

27. Kokrystal roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace I, přičemž koformerem je kofein, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8.2; 10.1; 13.1; 16.7; 19.7 a 26.0 ± 0.2° 2-theta.

28. Kokrystal roxadustatu s koformerem podle nároku 27, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 177,2 °C.

29. Kokrystal roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace II, přičemž koformerem je kofein, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7.8; 10.1; 12.8; 15.7; 19.4 a 26.0 ± 0.2° 2-theta.

30. Kokrystal roxadustatu s koformerem podle nároku 29, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 178 °C.

31. Kokrystal roxadustatu s koformerem podle nároku 1 ve formě krystalické modifikace III, přičemž koformerem je kofein, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10.0; 11.8; 16.8; 20.1 a 26.6 ± 0.2° 2-theta.

32. Kokrystal roxadustatu s koformerem podle nároku 31, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s bodem tání při teplotě 175.3 °C.

33. Způsob přípravy soli roxadustatu s koformerem definované v nárocích 2 až 9 nebo 16 až 21, vyznačující se tím, že volná kyselina roxadustatu je rozpuštěna nebo suspendována ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, který je vybrán ze skupiny sestávající z megluminu, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminu, hydroxidu draselného, p-toluensulfonové kyseliny a kofeinu.

34. Způsob přípravy soli roxadustatu s koformerem definované v nárocích 16 až 20, vyznačující se tím, že sodná sůl roxadustatu je rozpuštěna ve vhodném rozpouštědle a následně je přidán koformer, kterým je chlorid vápenatý.

35. Způsob přípravy podle nároku 33 nebo 34, vyznačují se tím, že vhodným rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny sestávající z alifatických C1-C4 alkoholů, ketonů, etherů, nitrilů, vody nebo z jejich směsi, výhodně z tetrahydrofůranu, methanolu, acetonu, acetonitrilu, vody nebo z jejich směsi.

36. Použití soli roxadustatu s koformerem definované v nárocích 1 až 32 pro přípravu farmaceutické kompozice.

37. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sůl roxadustatu s koformerem definovanou v nárocích 1 až 32 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.