CZ2016222A3 - Pevné formy solí obeticholové kyseliny - Google Patents
Pevné formy solí obeticholové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016222A3 CZ2016222A3 CZ2016-222A CZ2016222A CZ2016222A3 CZ 2016222 A3 CZ2016222 A3 CZ 2016222A3 CZ 2016222 A CZ2016222 A CZ 2016222A CZ 2016222 A3 CZ2016222 A3 CZ 2016222A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- obethicholic
- acid
- glass transition
- transition temperature
- Prior art date
Links
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 title claims description 95
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 title claims description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 64
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 56
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 30
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 10
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 10
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101000687448 Homo sapiens REST corepressor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100024864 REST corepressor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Pevné formy solí obeticholové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem solí obeticholové kyseliny vzorce I, chemickým názvem (3a,5p,6a,7a)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Tyto pevné formy mohou být s výhodou použity pro zvýšení čistoty obeticholové kyseliny, pro přípravu amorfu a také přímo pro výrobu lékové formy.
xch3 (I)
Obeticholová kyselina je semisyntetickým analogem žlučových kyselin s agonistickým účinkem na famesoid X receptor (FXR). Je určena pro léčbu jatemích onemocnění, např. primární biliámí cirhózy (PBC), nealkoholické steatohepatitidy (NASH) nebo primární sklerozující cholangitidy (PSC).
Dosavadní stav techniky
Poprvé byla obeticholová kyselina zmíněna v patentové přihlášce WO2002072598. Je zde popsána její izolace sloupcovou chromatografií, při které vznikají zpravidla amorfní látky, žádná bližší data k povaze produktu však v této patentové přihlášce zveřejněna nejsou.
Následují dvě procesní patentové přihlášky WO2006122977 a US20090062526 zabývající se syntézou obeticholové kyseliny.
Zatím poslední zveřejněná patentová přihláška WO2013192097 popisuje dvě pevné formy obeticholové kyseliny: krystalickou formu C a amorfní formu 1. Je zde popsána příprava krystalické formy C a následně její přesrážení na amorfní formu 1. V této patentové přihlášce jsou zmíněné ještě další krystalické formy obeticholové kyseliny, které však z různých důvodů nejsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých pevných formách, které se považují za polymorfy, hydráty/solváty, soli nebo kokrystaly mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii a rovněž termoanalytické metody.
Objevování nových pevných forem (polymorfu, solvátů/hydrátů, solí, kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů/hydrátů, solí, kokrystalů) obeticholové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou pevné formy solí obeticholové kyseliny. Jedná se o pevné formy solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin, organických kyselin a aminů. Z pevných forem solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin jsou to konkrétně sodná, draselná, vápenatá a hořečnatá sůl. Z organických kyselin je to zejména pevná forma obeticholové kyseliny s kyselinou stearovou. Z pevných forem solí aminů jsou to konkrétně soli s diethylaminem, ethanolaminem, diethanolaminem, N,N'-dibenzylethylendiaminem, tromethaminem a megluminem.
Principielně je jednou z hlavních vlastností solí jejich schopnost zvyšování chemické i optické čistoty, která vzrůstá s počtem rekrystalizací. Všechny uvedené protiionty solí jsou také běžně využívány v pevných formách aktivních farmaceutických substancí do lékových forem.
Amorfní formy solí mají v porovnání s krystalickými formami solí nespornou výhodu ve své vyšší rozpustnosti.
Předmětem vynálezu je sodná sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 174,1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je draselná sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 183,7 °C.
Dalším předmětem vynálezu je vápenatá sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 157,3 °C.
Dalším předmětem vynálezu je hořečnatá sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s kyselinou stearovou, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s diethylaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 72,9 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s ethanolaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 36,3 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s diethanolaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 38,4 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s N,N'-dibenzylethylendiaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 23,8 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s tromethaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 44,1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s megluminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 64,0 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy solí obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu zahrnující:
a/ rozpuštění nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle;
b/ přidání protiiontu ve formě roztoku nebo suspenze; c/ izolaci vzniklého produktu filtrací nebo odpařením.
Rozpouštědla mohou být vybrána ze skupiny rozpouštědel obecného vzorce ROH, RCN, RCOR, RCOOR nebo voda, kde R může být Cl až C4 uhlíkatý řetezec; výhodně etylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, 2-butanon nebo voda.
Dalším předmětem vynálezu je použití solí obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující soli obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient. V některých provedních je alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient vybrán ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý a jejich kombinace. V některých provedeních je farmaceutická kompozice ve formě tablety.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam sodné soli obeticholové kyseliny
Obr. 2: XRPD záznam draselné soli obeticholové kyseliny
Obr. 3: XRPD záznam vápenaté soli obeticholové kyseliny
Obr. 4: XRPD záznam hořečnaté soli obeticholové kyseliny
Obr. 5: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou
Obr. 6: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s megluminem
Obr. 7: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s diethylaminem
Obr. 8: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s ethanolaminem
Obr. 9: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s diethanolaminem
Obr. 10: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s N,N'-dibenzylethylendiaminem Obr. 11: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s tromethaminem
Podrobný popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou pevné formy solí obeticholové kyseliny v amorfní podobě. RTG práškové záznamy solí jsou zobrazeny na obrázcích 1 až 11. Všechny záznamy vykazují klasické amorfní haló. Konkrétně to jsou záznamy sodné soli obeticholové kyseliny (Obr. 1), draselné soli obeticholové kyseliny (Obr. 2), vápenaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 3), hořečnaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 4), pevné formy obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou (Obr. 5), pevné formy obeticholové kyseliny s megluminem (Obr. 6), pevné formy obeticholové kyseliny s diethylaminem (Obr. 7), pevné formy obeticholové kyseliny s ethanolaminem (Obr. 8), pevné formy obeticholové kyseliny s diethanolaminem (Obr. 9), pevné formy obeticholové kyseliny s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem (Obr. 10) a záznam pevné formy obeticholové kyseliny s tromethaminem (Obr. 11).
Všechny uvedené amorfní soli obeticholové kyseliny byly také analyzovány na diferenční skenovací kalorimetrii. Pevná forma sodné soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 174,1 °C. Pevná forma draselné soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 183.7 °C. Pevná forma vápenaté soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 157,3 °C. Pevná forma hořečnaté soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 193,6 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou vykazuje teplotu skelného přechodu 131,7 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s megluminem vykazuje teplotu skelného přechodu 64,0 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s diethylaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 72,9 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s ethanolaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 36,3 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s diethanolaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 38,4 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 23,8 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s tromethaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 44,1 °C.
Obeticholová kyselina patří podle BCS klasifikace mezi velmi málo rozpustné látky. Amorfní formy solí, které jsou předmětem tohoto vynálezu, nabízí v porovnání s krystalickými formami solí vyšší rozpustnost.
Příprava amorfních forem obeticholové kyseliny může probíhat také přímo při formulačním procesu, např. sprej ovým sušením nebo ve fluid bed reaktoru.
Všechny připravené formy solí obeticholové kyseliny podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Příprava pevných forem solí obeticholové kyseliny podle tohoto vynálezu zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění a/nebo disperze obeticholové kyseliny v rozpouštědle/rozpouštědlech;
b/ přidání protiiontu, který může být ve formě roztoku nebo suspenze;
c/ odstranění rozpouštědla/rozpouštědel ze směsi.
Rozpouštění nebo dispergování v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel může probíhat v rozmezí od 10 °C po teplotu varu rozpouštědel. Následně může být směs ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C. V kroku b/ dojde ke smíchání obeticholové kyseliny s protiiontem, který může být ve formě roztoku nebo suspenze. Pevný produkt může být izolován buď přímo filtrací nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Rozpouštědla mohou být vybrána ze skupiny rozpouštědel obecného vzorce ROH, RCN, RCOR, RCOOR nebo voda, kde R může být Cl až C4 uhlíkatý řetezec; výhodně etylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, 2-butanon nebo voda.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 5 °C / min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml / min.
Příklady provedení
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah. Obeticholová kyselina byla připravena podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO2002072598.
Příklad 1
Příprava sodné soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1 g, 2,38 mmol) byla rozpuštěna ve 4 ml methanolu. K tomuto roztoku byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1 molámí ekvivalent). Čirý roztok byl míchán 20 h a následně nechán zvolna odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma sodné soli obeticholové kyseliny (Obr. 1).
Příklad 2
Příprava draselné soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (500 mg, 1,19 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml methanolu. K tomuto roztoku byl přidán vodný roztok hydroxidu draselného (1 molámí ekvivalent). Čirý roztok byl míchán 20 h a následně nechán zvolna odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma draselné soli obeticholové kyseliny (Obr. 2).
Příklad 3
Příprava vápenaté soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1 g, 2,38 mmol) byla spolu s hydroxidem vápenatým (177 mg) navážena do vialky. Po přidání 2 ml methanolu byla vzniklá suspenze míchána za laboratorní teploty 40 h. Filtrací byla izolována amorfní forma vápenaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 3).
Příklad 4
Příprava hořečnaté soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1 g, 2,38 mmol) byla spolu s hydroxidem hořečnatým (148 mg) navážena do vialky. Po přidání 2 ml methanolu byla vzniklá suspenze míchána za laboratorní teploty 40 h.
Filtrací byla izolována amorfní forma hořečnaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 4).
Příklad 5
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s kyselinou stearovou
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla spolu se stearovou kyselinou (67,7 mg) navážena do vialky. Po přidání 0,4 ml methanolu byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty 24 h a následně nechán volně odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou (Obr. 5).
Příklad 6
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s megluminem
Obeticholová kyselina (500 mg, 1,19 mmol) byla spolu s megluminem (232 mg) navážena do vialky. Po přidání 2 ml methanolu byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty 24 h a následně nechán volně odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s megluminem (Obr. 6).
Příklad 7
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s diethylaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent diethylaminu. Směs byla míchána h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s diethylaminem (Obr. 7).
Příklad 8
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s ethanolaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent ethanolaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s ethanolaminem (Obr. 8).
Příklad 9
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s diethanolaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent diethanolaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s diethanolaminem (Obr. 9).
Příklad 10
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s N,N'-dibenzylethylendiaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent N,N'-dibenzylethylendiaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem (Obr. 10).
Příklad 11
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s tromethaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent tromethaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s tromethaminem (Obr. 11).
Příklad 12
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Experimenty farmaceutických kompozic byly provedeny s amorfními formami pevných forem obeticholové kyseliny.
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| Obeticholová kyselina | 10 |
| Laktóza monohydrát | 170 |
| Mikrokrystalická celulóza | 60 |
| Kroskarmelóza sodná | 40 |
| Stearát hořečnatý | 3 |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: obeticholová kyselina, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 minuty při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tableto vina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 280 mg.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl obeticholové kyseliny s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin, organickou kyselinou nebo aminem v pevné formě.
- 2. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 1, je ve formě amorfu.
- 3. Sůl obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 2, kde alkalický kov nebo kov alkalických zemin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří sodík, draslík, vápník a hořčík.
- 4. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde alkalickým kovem je sodík, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 174,1 °C.
- 5. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde alkalickým kovem je draslík, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 183,7 °C.
- 6. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde kovem alkalických zemin je vápník, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 157,3 °C.
- 7. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde kovem alkalických zemin je hořčík, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
- 8. Sůl obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 2, kde organickou kyselinou je kyselina stearová.
- 9. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 8, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
- 10. Sůl obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 2, kde amin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří diethylamin, ethanolamin, diethanolamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, tromethamin a meglumin.
- 11. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je diethylamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 72,9 °C.
- 12. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je ethanolamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 36,3 °C.
- 13. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je diethanolamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 38,4 °C.
- 14. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je Ν,Ν'-ibenzylethylendiamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 23,8 °C.
- 15. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je tromethamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 44,1 °C.
- 16. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je meglumin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 64,0 °C.
- 17. Způsob přípravy soli obeticholové kyseliny definované v nárocích 1 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje a/ rozpuštění nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle;b/ přidání protiiontu ve formě roztoku nebo suspenze;c/ izolaci vzniklého produktu filtrací nebo odpařením.
- 18. Způsob přípravy podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny, kterou tvoří ROH, RCN, RCOR, RCOOR a voda, kde R je Cl až C4 uhlíkatý řetězec, s výhodou je rozpouštědlem etylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, 2-butanon nebo voda.
- 19. Použití soli obeticholové kyseliny definované v nárocích 1 až 16 pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 20. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sůl obeticholové kyseliny definovanou v nárocích 1 až 16 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý a jejich kombinace.
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároků 20 a 21, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-222A CZ2016222A3 (cs) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-222A CZ2016222A3 (cs) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016222A3 true CZ2016222A3 (cs) | 2017-10-25 |
Family
ID=60084144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-222A CZ2016222A3 (cs) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016222A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10611793B1 (en) | 2017-11-27 | 2020-04-07 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of obeticholic acid salts |
-
2016
- 2016-04-15 CZ CZ2016-222A patent/CZ2016222A3/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10611793B1 (en) | 2017-11-27 | 2020-04-07 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of obeticholic acid salts |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
| US11427571B2 (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
| NZ718744A (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
| CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ20165A3 (cs) | Způsoby přípravy amorfního apremilastu | |
| US20150166524A1 (en) | Crystalline form of masitinib | |
| US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN114206445B (zh) | 咪唑吡啶甲酰胺类化合物的不同形式 | |
| CZ201599A3 (cs) | Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| CZ2017125A3 (cs) | Pevné formy lesinuradu | |
| CZ2015277A3 (cs) | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy | |
| JP2025504134A (ja) | イソクロマン－イミダゾール構造のアルファ２ａアドレナリン受容体アンタゴニストの新規な塩形態 | |
| CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| CZ2016769A3 (cs) | Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy | |
| CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru | |
| CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| CZ2017390A3 (cs) | Pevné formy apremilastu a způsob jejich přípravy |