CZ2016222A3 - Pevné formy solí obeticholové kyseliny - Google Patents
Pevné formy solí obeticholové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016222A3 CZ2016222A3 CZ2016-222A CZ2016222A CZ2016222A3 CZ 2016222 A3 CZ2016222 A3 CZ 2016222A3 CZ 2016222 A CZ2016222 A CZ 2016222A CZ 2016222 A3 CZ2016222 A3 CZ 2016222A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- salt
- obethicholic
- acid
- glass transition
- transition temperature
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Pevné formy solí obeticholové kyseliny
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem solí obeticholové kyseliny vzorce I, chemickým názvem (3a,5p,6a,7a)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Tyto pevné formy mohou být s výhodou použity pro zvýšení čistoty obeticholové kyseliny, pro přípravu amorfu a také přímo pro výrobu lékové formy.
xch3 (I)
Obeticholová kyselina je semisyntetickým analogem žlučových kyselin s agonistickým účinkem na famesoid X receptor (FXR). Je určena pro léčbu jatemích onemocnění, např. primární biliámí cirhózy (PBC), nealkoholické steatohepatitidy (NASH) nebo primární sklerozující cholangitidy (PSC).
Dosavadní stav techniky
Poprvé byla obeticholová kyselina zmíněna v patentové přihlášce WO2002072598. Je zde popsána její izolace sloupcovou chromatografií, při které vznikají zpravidla amorfní látky, žádná bližší data k povaze produktu však v této patentové přihlášce zveřejněna nejsou.
Následují dvě procesní patentové přihlášky WO2006122977 a US20090062526 zabývající se syntézou obeticholové kyseliny.
Zatím poslední zveřejněná patentová přihláška WO2013192097 popisuje dvě pevné formy obeticholové kyseliny: krystalickou formu C a amorfní formu 1. Je zde popsána příprava krystalické formy C a následně její přesrážení na amorfní formu 1. V této patentové přihlášce jsou zmíněné ještě další krystalické formy obeticholové kyseliny, které však z různých důvodů nejsou vhodné pro použití ve farmaceutickém průmyslu.
Mnohé farmaceutické pevné sloučeniny mohou existovat v různých pevných formách, které se považují za polymorfy, hydráty/solváty, soli nebo kokrystaly mající rozdílné krystalové jednotky a tudíž rozdílné fyzikálně chemické vlastnosti, jako je teplota tání, rozpustnost, rychlost rozpouštění a také biodostupnost. Pro rozlišení jednotlivých pevných fází sloučeniny je možno použít několik analytických metod v pevném stavu, například rentgenovou práškovou difrakci, NMR v pevném stavu, Ramanovu spektroskopii a rovněž termoanalytické metody.
Objevování nových pevných forem (polymorfu, solvátů/hydrátů, solí, kokrystalů) farmaceuticky účinné sloučeniny nabízí příležitost zvolit vhodnou modifikaci s žádoucími fyzikálně chemickými vlastnostmi a zpracovatelností a zlepšit charakteristiky farmaceutického produktu. Z tohoto důvodu existuje zřejmá potřeba nových pevných forem (polymorfů, solvátů/hydrátů, solí, kokrystalů) obeticholové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou pevné formy solí obeticholové kyseliny. Jedná se o pevné formy solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin, organických kyselin a aminů. Z pevných forem solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin jsou to konkrétně sodná, draselná, vápenatá a hořečnatá sůl. Z organických kyselin je to zejména pevná forma obeticholové kyseliny s kyselinou stearovou. Z pevných forem solí aminů jsou to konkrétně soli s diethylaminem, ethanolaminem, diethanolaminem, N,N'-dibenzylethylendiaminem, tromethaminem a megluminem.
Principielně je jednou z hlavních vlastností solí jejich schopnost zvyšování chemické i optické čistoty, která vzrůstá s počtem rekrystalizací. Všechny uvedené protiionty solí jsou také běžně využívány v pevných formách aktivních farmaceutických substancí do lékových forem.
Amorfní formy solí mají v porovnání s krystalickými formami solí nespornou výhodu ve své vyšší rozpustnosti.
Předmětem vynálezu je sodná sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 174,1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je draselná sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 183,7 °C.
Dalším předmětem vynálezu je vápenatá sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 157,3 °C.
Dalším předmětem vynálezu je hořečnatá sůl obeticholové kyseliny, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s kyselinou stearovou, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s diethylaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 72,9 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s ethanolaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 36,3 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s diethanolaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 38,4 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s N,N'-dibenzylethylendiaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 23,8 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s tromethaminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 44,1 °C.
Dalším předmětem vynálezu je sůl obeticholové kyseliny s megluminem, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 64,0 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy solí obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu zahrnující:
a/ rozpuštění nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle;
b/ přidání protiiontu ve formě roztoku nebo suspenze; c/ izolaci vzniklého produktu filtrací nebo odpařením.
Rozpouštědla mohou být vybrána ze skupiny rozpouštědel obecného vzorce ROH, RCN, RCOR, RCOOR nebo voda, kde R může být Cl až C4 uhlíkatý řetezec; výhodně etylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, 2-butanon nebo voda.
Dalším předmětem vynálezu je použití solí obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující soli obeticholové kyseliny podle předloženého vynálezu a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient. V některých provedních je alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient vybrán ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý a jejich kombinace. V některých provedeních je farmaceutická kompozice ve formě tablety.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam sodné soli obeticholové kyseliny
Obr. 2: XRPD záznam draselné soli obeticholové kyseliny
Obr. 3: XRPD záznam vápenaté soli obeticholové kyseliny
Obr. 4: XRPD záznam hořečnaté soli obeticholové kyseliny
Obr. 5: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou
Obr. 6: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s megluminem
Obr. 7: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s diethylaminem
Obr. 8: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s ethanolaminem
Obr. 9: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s diethanolaminem
Obr. 10: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s N,N'-dibenzylethylendiaminem Obr. 11: XRPD záznam pevné formy obeticholové kyseliny s tromethaminem
Podrobný popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou pevné formy solí obeticholové kyseliny v amorfní podobě. RTG práškové záznamy solí jsou zobrazeny na obrázcích 1 až 11. Všechny záznamy vykazují klasické amorfní haló. Konkrétně to jsou záznamy sodné soli obeticholové kyseliny (Obr. 1), draselné soli obeticholové kyseliny (Obr. 2), vápenaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 3), hořečnaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 4), pevné formy obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou (Obr. 5), pevné formy obeticholové kyseliny s megluminem (Obr. 6), pevné formy obeticholové kyseliny s diethylaminem (Obr. 7), pevné formy obeticholové kyseliny s ethanolaminem (Obr. 8), pevné formy obeticholové kyseliny s diethanolaminem (Obr. 9), pevné formy obeticholové kyseliny s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem (Obr. 10) a záznam pevné formy obeticholové kyseliny s tromethaminem (Obr. 11).
Všechny uvedené amorfní soli obeticholové kyseliny byly také analyzovány na diferenční skenovací kalorimetrii. Pevná forma sodné soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 174,1 °C. Pevná forma draselné soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 183.7 °C. Pevná forma vápenaté soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 157,3 °C. Pevná forma hořečnaté soli obeticholové kyseliny vykazuje teplotu skelného přechodu 193,6 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou vykazuje teplotu skelného přechodu 131,7 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s megluminem vykazuje teplotu skelného přechodu 64,0 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s diethylaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 72,9 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s ethanolaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 36,3 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s diethanolaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 38,4 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 23,8 °C. Pevná forma obeticholové kyseliny s tromethaminem vykazuje teplotu skelného přechodu 44,1 °C.
Obeticholová kyselina patří podle BCS klasifikace mezi velmi málo rozpustné látky. Amorfní formy solí, které jsou předmětem tohoto vynálezu, nabízí v porovnání s krystalickými formami solí vyšší rozpustnost.
Příprava amorfních forem obeticholové kyseliny může probíhat také přímo při formulačním procesu, např. sprej ovým sušením nebo ve fluid bed reaktoru.
Všechny připravené formy solí obeticholové kyseliny podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.
Příprava pevných forem solí obeticholové kyseliny podle tohoto vynálezu zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění a/nebo disperze obeticholové kyseliny v rozpouštědle/rozpouštědlech;
b/ přidání protiiontu, který může být ve formě roztoku nebo suspenze;
c/ odstranění rozpouštědla/rozpouštědel ze směsi.
Rozpouštění nebo dispergování v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel může probíhat v rozmezí od 10 °C po teplotu varu rozpouštědel. Následně může být směs ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 20 °C až 25 °C. V kroku b/ dojde ke smíchání obeticholové kyseliny s protiiontem, který může být ve formě roztoku nebo suspenze. Pevný produkt může být izolován buď přímo filtrací nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Rozpouštědla mohou být vybrána ze skupiny rozpouštědel obecného vzorce ROH, RCN, RCOR, RCOOR nebo voda, kde R může být Cl až C4 uhlíkatý řetezec; výhodně etylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, 2-butanon nebo voda.
Pojmem „laboratorní teplota“ se pro účely následujícího i předchozího textu rozumí rozmezí teplot od 22 °C do 26 °C.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,02° 20, doba setrvání na kroku: 200 s, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3-5 mg a rychlost ohřevu 5 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 5 °C / min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml / min.
Příklady provedení
Následující příklady mají za cíl dále osvětlit vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah. Obeticholová kyselina byla připravena podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO2002072598.
Příklad 1
Příprava sodné soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1 g, 2,38 mmol) byla rozpuštěna ve 4 ml methanolu. K tomuto roztoku byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1 molámí ekvivalent). Čirý roztok byl míchán 20 h a následně nechán zvolna odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma sodné soli obeticholové kyseliny (Obr. 1).
Příklad 2
Příprava draselné soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (500 mg, 1,19 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml methanolu. K tomuto roztoku byl přidán vodný roztok hydroxidu draselného (1 molámí ekvivalent). Čirý roztok byl míchán 20 h a následně nechán zvolna odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma draselné soli obeticholové kyseliny (Obr. 2).
Příklad 3
Příprava vápenaté soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1 g, 2,38 mmol) byla spolu s hydroxidem vápenatým (177 mg) navážena do vialky. Po přidání 2 ml methanolu byla vzniklá suspenze míchána za laboratorní teploty 40 h. Filtrací byla izolována amorfní forma vápenaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 3).
Příklad 4
Příprava hořečnaté soli obeticholové kyseliny
Obeticholová kyselina (1 g, 2,38 mmol) byla spolu s hydroxidem hořečnatým (148 mg) navážena do vialky. Po přidání 2 ml methanolu byla vzniklá suspenze míchána za laboratorní teploty 40 h.
Filtrací byla izolována amorfní forma hořečnaté soli obeticholové kyseliny (Obr. 4).
Příklad 5
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s kyselinou stearovou
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla spolu se stearovou kyselinou (67,7 mg) navážena do vialky. Po přidání 0,4 ml methanolu byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty 24 h a následně nechán volně odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny se stearovou kyselinou (Obr. 5).
Příklad 6
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s megluminem
Obeticholová kyselina (500 mg, 1,19 mmol) byla spolu s megluminem (232 mg) navážena do vialky. Po přidání 2 ml methanolu byl vzniklý roztok míchán za laboratorní teploty 24 h a následně nechán volně odpařit. Vzniklý pevný podíl byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s megluminem (Obr. 6).
Příklad 7
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s diethylaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent diethylaminu. Směs byla míchána h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s diethylaminem (Obr. 7).
Příklad 8
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s ethanolaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent ethanolaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s ethanolaminem (Obr. 8).
Příklad 9
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s diethanolaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent diethanolaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s diethanolaminem (Obr. 9).
Příklad 10
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s N,N'-dibenzylethylendiaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent N,N'-dibenzylethylendiaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem (Obr. 10).
Příklad 11
Příprava pevné formy soli obeticholové kyseliny s tromethaminem
Obeticholová kyselina (100 mg, 0,24 mmol) byla navážena do vialky a rozpuštěna v 0,5 ml methanolu. Následně byl přidán 1 molámí ekvivalent tromethaminu. Směs byla míchána 24 h za laboratorní teploty a poté bylo necháno volně odpařit rozpouštědlo. Získaný produkt byl analyzován a identifikován jako amorfní forma obeticholové kyseliny s tromethaminem (Obr. 11).
Příklad 12
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Experimenty farmaceutických kompozic byly provedeny s amorfními formami pevných forem obeticholové kyseliny.
Substance | Množství - jádro /mg/ |
Obeticholová kyselina | 10 |
Laktóza monohydrát | 170 |
Mikrokrystalická celulóza | 60 |
Kroskarmelóza sodná | 40 |
Stearát hořečnatý | 3 |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: obeticholová kyselina, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 minuty při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tableto vina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 280 mg.
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl obeticholové kyseliny s alkalickým kovem, kovem alkalických zemin, organickou kyselinou nebo aminem v pevné formě.
- 2. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 1, je ve formě amorfu.
- 3. Sůl obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 2, kde alkalický kov nebo kov alkalických zemin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří sodík, draslík, vápník a hořčík.
- 4. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde alkalickým kovem je sodík, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 174,1 °C.
- 5. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde alkalickým kovem je draslík, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 183,7 °C.
- 6. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde kovem alkalických zemin je vápník, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 157,3 °C.
- 7. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 3, kde kovem alkalických zemin je hořčík, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
- 8. Sůl obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 2, kde organickou kyselinou je kyselina stearová.
- 9. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 8, charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 131,7 °C.
- 10. Sůl obeticholové kyseliny podle nároků 1 a 2, kde amin je vybrán ze skupiny, kterou tvoří diethylamin, ethanolamin, diethanolamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, tromethamin a meglumin.
- 11. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je diethylamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 72,9 °C.
- 12. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je ethanolamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 36,3 °C.
- 13. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je diethanolamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 38,4 °C.
- 14. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je Ν,Ν'-ibenzylethylendiamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 23,8 °C.
- 15. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je tromethamin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 44,1 °C.
- 16. Sůl obeticholové kyseliny podle nároku 10, kde aminem je meglumin, a sůl je charakterizovaná diferenční skenovací kalorimetrickou křivkou s teplotou skelného přechodu 64,0 °C.
- 17. Způsob přípravy soli obeticholové kyseliny definované v nárocích 1 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje a/ rozpuštění nebo disperzi obeticholové kyseliny v rozpouštědle;b/ přidání protiiontu ve formě roztoku nebo suspenze;c/ izolaci vzniklého produktu filtrací nebo odpařením.
- 18. Způsob přípravy podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je rozpouštědlo vybrané ze skupiny, kterou tvoří ROH, RCN, RCOR, RCOOR a voda, kde R je Cl až C4 uhlíkatý řetězec, s výhodou je rozpouštědlem etylacetát, isopropylacetát, butylacetát, acetonitril, 2-butanon nebo voda.
- 19. Použití soli obeticholové kyseliny definované v nárocích 1 až 16 pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 20. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sůl obeticholové kyseliny definovanou v nárocích 1 až 16 a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
- 21. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient je vybrán ze skupiny, kterou tvoří laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý a jejich kombinace.
- 22. Farmaceutická kompozice podle nároků 20 a 21, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-222A CZ2016222A3 (cs) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2016-222A CZ2016222A3 (cs) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2016222A3 true CZ2016222A3 (cs) | 2017-10-25 |
Family
ID=60084144
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2016-222A CZ2016222A3 (cs) | 2016-04-15 | 2016-04-15 | Pevné formy solí obeticholové kyseliny |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ2016222A3 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10611793B1 (en) | 2017-11-27 | 2020-04-07 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of obeticholic acid salts |
-
2016
- 2016-04-15 CZ CZ2016-222A patent/CZ2016222A3/cs unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10611793B1 (en) | 2017-11-27 | 2020-04-07 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of obeticholic acid salts |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
US11427571B2 (en) | Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production | |
NZ718744A (en) | Salt and crystal forms of plk-4 inhibitor | |
CZ201589A3 (cs) | Pevné formy soli Palbociclibu | |
CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
US9458148B2 (en) | Crystalline form of masitinib | |
CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
CZ20165A3 (cs) | Způsoby přípravy amorfního apremilastu | |
CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
US20220098206A1 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
CZ201599A3 (cs) | Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy | |
CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
CZ2017125A3 (cs) | Pevné formy lesinuradu | |
CZ2015277A3 (cs) | Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy | |
CZ2015522A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
CZ2016769A3 (cs) | Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy | |
CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru | |
JP2022547785A (ja) | さまざまな形態の6-クロロ-2-エチル-N-(4-(4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン-1-イル)ベンジル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド | |
CZ2017390A3 (cs) | Pevné formy apremilastu a způsob jejich přípravy |