CZ2016769A3 - Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy - Google Patents
Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016769A3 CZ2016769A3 CZ2016-769A CZ2016769A CZ2016769A3 CZ 2016769 A3 CZ2016769 A3 CZ 2016769A3 CZ 2016769 A CZ2016769 A CZ 2016769A CZ 2016769 A3 CZ2016769 A3 CZ 2016769A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- eltrombopag
- tromethamine
- salt
- dibenzylethylenediamine
- mixture
- Prior art date
Links
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical class CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 title claims abstract description 112
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- -1 3,4-dimethylphenyl Chemical group 0.000 abstract description 9
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 abstract description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol 3-[3-[[2-(3,4-dimethylphenyl)-5-methyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl]diazenyl]-2-hydroxyphenyl]benzoic acid Chemical class CC1=C(C=C(C=C1)N2C(=O)C(=C(N2)C)N=NC3=CC=CC(=C3O)C4=CC(=CC=C4)C(=O)O)C.C(CO)N.C(CO)N DJMJHIKGMVJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- ALNXECHRSMJENK-ROMGYVFFSA-N CC(/C(\C1=O)=N/NC(C(C(O)=O)=CC=C2)=C2C(C=CC=C2)=C2O)=NN1C1=CC(C)=C(C)C=C1 Chemical compound CC(/C(\C1=O)=N/NC(C(C(O)=O)=CC=C2)=C2C(C=CC=C2)=C2O)=NN1C1=CC(C)=C(C)C=C1 ALNXECHRSMJENK-ROMGYVFFSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových pevných forem solí eltrombopagu, chemicky 2-[1-(3,4-dimethylfenyl)-3-methyl-5-oxo-1,5-dihydro-4-pyrazol-4-ylidene]-hydrazino}-2´-hydroxy-3-bifenylkarboxylová kyselina, způsobu jejich přípravy a použití do lékové formy. Dobře využitelné jsou pevné formy eltrombopagu s aminy, například s diethylaminem, ethylendiaminem, 2-dimethylaminoethanolem, tromethaminem,´-dibenzylethylendiaminem, megluminem, ethanolaminem, diethanolaminem nebo-butylaminem. Předmětem tohoto vynálezu jsou konkrétně soli s tromethaminem a´-dibenzylethylendiaminem.
Description
Vynález se týká nových pevných forem solí eltrombopagu (I), 3{(2Z)-2-[ 1 -(3,4-dimethylphenyl)-3 -methyl-5 -oxo-1,5-dihydro-4//-pyrazol-4-ylidene] hydrazino}-2'-hydroxy-3-biphenylcarboxylic acid, způsobu jejich přípravy a použití do lékové formy. Dobře využitelné jsou pevné formy eltrombopagu s aminy, například s diethylaminem, ethylendiaminem, 2-dimethylaminoethanolem, tromethaminem, A/V-dibenzylethylendiaminem, megluminem, ethanolaminem, diethanolaminem nebo /erc-butylaminem. Tyto soli mohou být s výhodou použity pro zvýšení čistoty eltrombopagu a jeho stabilizaci z hlediska chemické i polymorfní čistoty. Předmětem tohoto vynálezu jsou konkrétně soli s tromethaminem a N,N'-dibenzylethylendiaminem.
(I)
Eltrombopag je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou imunitní (idiopatickou) trombocytopenickou purpurou (ITP), kteří absolvovali splenektomii a jsou refrakterní na jinou léčbu (např. kortikosteroidy, imunoglobuliny). Eltrombopag lze také zvážit jako léčbu druhé volby u dospělých pacientů s chronickou ITP bez splenektomie, u nichž je chirurgický zákrok kontraindikován.
Eltrombopag je perorálni agonista receptorů pro trombopoetin (TPO), který udržuje počet krevních destiček na úrovni hemostázy stimulováním diferenciace a proliferace buněk megakaryocytámi řady. Cílem léčby eltrombopagem je udržení počtu krevních destiček nad úrovní rizika krvácení (> 50 000/μ1).
Dosavadní stav techniky
Molekula eltrombopagu byla poprvé zmíněna v patentové přihlášce WO2001/89457. V přihlášce W02003/098992 je poprvé zmíněna olaminová sůl eltrombopagu a v patentové přihlášce WO2010/114943 jsou pak popsány tři krystalické formy olaminové soli eltrombopagu, amorf a 15 krystalických forem volné kyseliny eltrombopagu. Další soli eltrombopagu jsou popsány vIP.com (IP.COM 000190390D, IP.COM 000204540D) , konkrétně se jedná o terč, butylaminovou sůl, sůl s megluminem, draselnou sůl a soli s diethylaminem, triethanolaminem, L-lysinem, piperazinem, ethylendiaminem, diethanolaminem a N,N-dimethylethanolaminem.
Podstata vynálezu
Eltrombopag tvoří velmi ochotně soli s aminy. Kromě již zmíněných aminů, které byly popsány v IP.com, tvoří eltrombopag sůl s tromethaminem a Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem. Sůl eltrombopagu s tromethaminem se může vyskytovat ve dvou pevných formách, sůl eltrombopagu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem v jedné pevné formě. Eltrombopag a amin jsou v obou solích zastoupené v molámím poměru 1:1 a všechny krystalické formy vynikají vysokou chemickou a fyzikální stabilitou.
Podrobný popis vynálezu
Eltrombopag se může vyskytovat buď ve formě volné kyseliny nebo ve formě soli. Eltrombopag ve formě soli lépe krystaluje a většina solí má čistící schopnost. Eltrombopag tvoří velmi ochotně soli s aminy. Jsou známé soli například s diethylaminem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, ethylendiaminem, terč, butylaminem nebo , 2-dimethylaminoethanolem. Byly připraveny další tři pevné formy solí s tromethaminem a s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem, které byly v rámci zátěžových testů za vyšších teplot a vyšších vlhkostech porovnávány se solemi již dříve popsanými. Předmětem tohoto vynálezu jsou zmíněné tři nové formy eltrombopagu, dvě pevné formy soli s tromethaminem a jedna pevná forma soli s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem. Tyto tři pevné formy vykazují fyzikální i chemickou stabilitu při porovnávaných podmínkách. Kromě solí eltrombopagu s tromethaminem a Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem byla připravena ještě sodná sůl eltrombopagu, ta však v porovnání s ostatními solemi nevykazuje tak vysokou fyzikální a chemickou stabilitu.
Soli eltrombopagu s tromethaminem i sůl eltrombopagu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem byly připraveny v molámím poměru 1:1. Všechny tři formy jsou krystalické.
Forma TI soli eltrombopagu s tromethaminem vykazuje krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 1. Charakteristické píky formy TI jsou 5,83; 8,56; 12,67; 15,71; 17,49; 26,29 °2Theta. Další charakteristické píky, vykazující forma TI, jsou 11,67; 20,98; 23,29; 26,29; 27,92 °2Theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Difrakční píky formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] | Rel. intenzita [%] |
| 5,83 | 15,152 | 75,6 |
| 7,95 | 11,114 | 10,2 |
| 8,56 | 10,320 | 100,0 |
| 11,67 | 7,577 | 82,3 |
| 12,48 | 7,085 | 29,1 |
| 12,67 | 6,981 | 48,1 |
| 13,46 | 6,572 | 21,9 |
| 15,71 | 5,635 | 16,8 |
| 17,49 | 5,066 | 46,5 |
| 18,91 | 4,689 | 11,2 |
| 20,34 | 4,362 | 7,3 |
| 20,98 | 4,231 | 24,0 |
| 21,66 | 4,099 | 9,4 |
| 22,90 | 3,880 | 4,2 |
| 23,29 | 3,817 | 3,1 |
| 24,22 | 3,673 | 7,0 |
| 25,05 | 3,552 | 6,0 |
| 25,33 | 3,513 | 5,4 |
| 26,29 | 3,388 | 15,0 |
| 27,92 | 3,193 | 10,1 |
| 28,38 | 3,142 | 4,6 |
| 29,57 | 3,019 | 2,3 |
| 30,12 | 2,965 | 2,6 |
| 33,36 | 2,684 | 5,4 |
| 35,77 | 2,508 | 2,0 |
| 36,49 | 2,460 | 1,8 |
| 38,61 | 2,330 | 2,1 |
Forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem vykazuje krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 2. Charakteristické píky formy T2 jsou 7,19; 10,85; 14,47; 16,96; 25,15 °2Theta. Další charakteristické píky, vykazující forma T2, jsou 8,86; 12,05; 16,00; 18,58; 24,54 °2Theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Difrakční píky formy T2 soli eltrombopagu s tromethaminem
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] | Rel. intenzita [%] |
| 4,49 | 19,651 | 2,6 |
| 7,19 | 12,291 | 100,0 |
| 8,86 | 9,975 | 16,3 |
| 10,85 | 8,144 | 39,7 |
| 12,05 | 7,340 | 20,7 |
| 13,41 | 6,599 | 19,5 |
| 14,47 | 6,118 | 26,6 |
| 15,49 | 5,717 | 18,1 |
| 16,00 | 5,536 | 21,5 |
| 16,96 | 5,225 | 15,2 |
| 17,89 | 4,953 | 10,3 |
| 18,58 | 4,773 | 12,8 |
| 19,00 | 4,666 | 5,5 |
| 20,71 | 4,285 | 10,0 |
| 21,60 | 4,110 | 4,4 |
| 22,52 | 3,945 | 3,0 |
| 23,61 | 3,765 | 12,9 |
| 24,54 | 3,624 | 17,9 |
| 25,15 | 3,538 | 25,3 |
| 26,93 | 3,308 | 13,2 |
| 27,08 | 3,290 | 9,2 |
| 27,97 | 3,188 | 4,8 |
Sůl eltrombopagu s Λζ/V-dibenzylethylendiaminem vykazuje krystalickou povahu. RTG práškový záznam této soli je uveden na obrázku 3. Charakteristické píky jsou 4,80; 7,58; 10,97; 14,58; 18,41; 25,06; 27,35 °2Theta. Další charakteristické píky, vykazující tato sůl, jsou 8,64; 13,36; 17,50; 26,41 °2Theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15 % jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Difrakční píky soli eltrombopagu s N, M-dibenzylethylendiaminem
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] | Rel. intenzita [%] |
| 4,80 | 18,387 | 100,0 |
| 6,52 | 13,542 | 3,0 |
| 7,58 | 11,650 | 50,8 |
| 8,64 | 10,222 | 45,3 |
| 10,97 | 8,056 | 76,1 |
| 12,44 | 7,110 | 5,2 |
| 13,36 | 6,622 | 36,7 |
| 14,58 | 6,071 | 23,7 |
| 14,71 | 6,017 | 11,4 |
| 15,24 | 5,810 | 7,9 |
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] | Rel. intenzita [%] |
| 15,93 | 5,559 | 3,1 |
| 16,90 | 5,243 | 7,5 |
| 17,50 | 5,063 | 14,7 |
| 18,41 | 4,815 | 19,8 |
| 18,86 | 4,701 | 6,0 |
| 19,87 | 4,465 | 8,8 |
| 20,22 | 4,388 | 8,7 |
| 20,56 | 4,317 | 8,0 |
| 21,11 | 4,205 | 11,2 |
| 21,89 | 4,057 | 11,7 |
| 22,66 | 3,922 | 3,6 |
| 23,93 | 3,715 | 8,5 |
| 25,06 | 3,550 | 19,9 |
| 26,41 | 3,373 | 9,7 |
| 27,35 | 3,259 | 14,8 |
Forma TI soli eltrombopagu s tromethaminem má teplotu tání 227 °C (podle DSC analýzy), obsahuje 0,09 % vody a při DVS analýze absorbuje 0,45 % vody (při 90 % relativní vlhkosti a teplotě 25 °C).
Forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem má teplotu tání 149 °C, při teplotě 175 °C pak dochází k její rekrystalizaci na formu TI s teplotou tání 227 °C. Forma T2 obsahuje 2,6 - 2,8 % vody a při DVS analýze absorbuje dalších 3,4 % vody (při 90 % relativní vlhkosti a teplotě 25 °C).
Soli eltrombopagu s aminy byly také studovány pomocí zátěžových testů a následné kontroly chemické a fyzikální čistoty. Výsledky těchto testů jsou shrnuty v tabulce 4 (chemická čistota) a tabulce 5 (fyzikální čistota). Testy byly provedeny na solích eltrombopagu s ethanolaminem (forma I) (ELT*EA), 2-dimethylaminoethanolem (deanol) (ELT*DA), formě TI s tromethaminem (TI), formě T2 s tromethaminem (T2), N,V-dibenzylethylendiaminem (ELT*BE) a sodné soli eltrombopagu (ELT*Na).
Tabulka 4: Chemická čistota (HPLC) solí eltrombopagu před a po zátěžových testech - nárůsty nečistot • · ···· · · · • · · · · · ·
| ELT*EA (Form I) | ELT*DA | Tl | T2 | ELT*BE | ELT*Na | |
| 60 °C, 10%RV, 7dní | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | 1,17% |
| 60 °C, 75%RV, 7 dní | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | 0,25 % |
| 80 °C, 10 % RV, 3 dny | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | 4,59 % |
| 80 °C, 75 % RV, 3 dny | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | <0,05 % | 0,81 % |
Tabulka 5: Fyzikální čistota (XRPD) solí eltrombopagu před a po zátěžových testech
| ELT*EA (Form I) | ELT*DA | Tl | T2 | ELT*BE | ELT*Na | |
| 60 °C, 10%RV, 7 dní | bez změny | bez změny | bez změny | bez změny | bez změny | bez změny |
| 60 °C, 75%RV, 7 dní | bez změny | změna formy | bez změny | bez změny | bez změny | změna formy |
| 80 °C, 10%RV, 3 dny | bez změny | bez změny | bez změny | bez změny | bez změny | bez změny |
| 80 °C, 75 %RV, 3 dny | změna formy | změna formy | změna formy | bez změny | bez změny | změna formy |
Forma I soli eltrombopagu s ethanolaminem vykazuje při kombinaci teploty 80 °C a vlhkosti 75 % změnu pevné formy. Podobně se chová forma Tl soli eltrombopagu s tromethaminem, která po třech dnech při 80 °C a 75 % relativní vlhkosti částečně přechází na formu T2. Pevná forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem je stabilní za všech studovaných podmínek. Stejně tak sůl eltrombopagu s Λζ/V-dibenzylethylendiaminem je stabilní za všech studovaných podmínek. Sůl eltrombopagu s 2-dimethylaminoethanolem a sodná sůl eltrombopagu jsou nestabilní ve vlhkém prostředí a v obou podmínkách (60 °C / 75 % relativní vlhkost a 80 °C / 75 % relativní vlhkost) dochází ke změně pevné formy.
Příprava solí eltrombopagu s aminem podle varianty A zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění a/nebo disperze směsi eltrombopagu a aminu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;
b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
Příprava soli eltrombopagu s aminem podle varianty B zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění a/nebo disperze eltrombopagu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;
b/ přidání aminu v pevné formě nebo ve formě roztoku;
······ « ·· · ·w • · · · · · · ··· ··· · · · · · • · · ······· 4·· ·· c/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku b/.
Příprava soli eltrombopagu s aminem podle varianty C zahrnuje následující kroky: a/ rozpuštění a/nebo disperze aminu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel; b/ přidání eltrombopagu v pevné formě nebo ve formě roztoku;
c/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku b/.
Rozpouštění nebo dispergování může ve variantách přípravy A,B a C probíhat v organickém rozpouštědle vybraného z ClažC8 uhlovodíků (alifatických nebo aromatických), Cl až C4 alkoholů, Cl až C8 esterů, Cl až C8 ketonů, Cl ažC6 etherů (acyklických nebo cyklických), Cl až C4 nitrilů, vody nebo v jejich směsích v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla, případně rozpouštědel. S výhodou probíhá v methanolu, ethanolu, 1-propanolu,
2-propanolu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích. Amin může být v kroku b/ ve variantě přípravy B přidán v pevné formě nebo ve formě roztoku, sůl s eltrombopagu vzniká stejně ochotně v obou případech. Eltrombopag může být v kroku b/ ve variantě přípravy C přidán v pevné formě nebo ve formě roztoku, sůl s eltrombopagu vzniká stejně ochotně v obou případech. Následně je směs obvykle ochlazena, s výhodou na rozmezí 20 °C až 30 °C a nechána krystalovat. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Příprava soli eltrombopagu s aminem podle varianty D probíhá přímo při formulačním procesu, s výhodou přímo při vlhké granulaci. Do homogenizátoru se kromě samotného eltrombopagu a excipientů předloží i příslušný ekvivalentní podíl aminu. Při vlhké granulaci dochází k tvorbě soli.
Eltrombopag tvoří soli v molárních poměrech amin k eltrombopagu v rozmezí 2:1 až 1:4, ideálně však 1:1 až 1:2.
Sůl eltrombopagu a aminu vzniká zpravidla v minimálně 80 % výtěžku, s výhodou v 90 % výtěžku, přičemž chemická čistota, měřena HPLC, není nižší než chemická čistota vstupního eltrombopagu. Zpravidla se naopak stává, že chemická čistota soli je výrazně vyšší než čistota vstupního eltrombopagu. Sůl eltrombopagu s aminem lze tudíž s výhodou použít k čištění surového eltrombopagu.
·»···· · »· · ·· ·· · ···· ··» • · · · ® ···· ··· · · ··· • · · ······· ··· ·«
Pokud probíhá příprava těchto solí samostatně, v roztoku, s výhodou při krystalizaci, zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění a/nebo disperze eltrombopagu s aminem v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;
b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
S výhodou probíhá příprava solí v methanolu, ethanolu, 1 -propanolu, 2-propanolu, acetonu, vodě nebo v jejich směsích při teplotách 20 °C po teplotu varu zvoleného rozpouštědla/směsi rozpouštědel. Následně je směs obvykle ochlazena, s výhodou na rozmezí -20 °C až 30 °C a nechána krystalovat. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Přehled obrázků
Obr. 1: XRPD záznam formy Tl soli eltrombopagu s tromethaminem
Obr. 2: XRPD záznam formy T2 soli eltrombopagu s tromethaminem
Obr. 3: XRPD záznam soli eltrombopagu s Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem
Příklady provedení
Eltrombopag byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO200189457. Chemická čistota takto připraveného eltrombopagu byla 98,2 % (HPLC). NMR a hmotnostní spektrum odpovídá struktuře.
Sůl eltrombopagu s ethanolaminem byla připravena podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02003/098992. Chemická čistota takto připravené soli eltrombopagu s ethanolaminem byla 99,5 % (HPLC).
Příklad 1
Příprava soli eltrombopagu s 2-dimethylaminoethanolem
Eltrombopag (200 mg; 0,452 mmol) byl spolu s 2-dimethylaminoethanolem (40,3 mg; 0,455 mmol) zahříván v ethanolu k mírnému refluxu. Po postupném ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zfiltrována a promyta ethanolem. Po vysušení za sníženého tlaku bylo získáno 225 mg krystalické soli eltrombopagu s 2-dimethylaminoethanolem v molámím poměru 1:1 (’HNMR).
Příklad 2
Příprava formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem
Eltrombopag (1 g; 2,26 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml směsi THF : voda (10 : 1). K roztoku byl přidán roztok trisu (0,3 g; 2,5 mmol) v destilované vodě (2 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při 25 °C. Po filtraci a sušení za sníženého tlaku bylo získáno 0,82 g formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem v molárním poměru 1 : 1 (1 H NMR).
Příklad 3
Příprava formy TI soli eltrombopagu s tromethaminem
Eltrombopag (7 g; 15,82 mmol) se suspenduje v60ml suchého methanolu při 4 °C. Za intenzivního míchání (magnetická míchačka) se k této suspenzi naráz přidá horký (40-45 °C) roztok tris(hydroxymethyl)methylaminu (2,01 g; 16,61 mmol; 1,05 mol ekviv.) ve 100 ml suchého methanolu. Vzniklá objemná sraženina se nechá vychladnout na laboratorní teplotu (20 °C) během asi 2 hod a míchá se dále přes noc. Sraženina se odsaje, promyje 30 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 20 hod. Takto se získá 6,97 g (78 %) oranžové krystalické soli.
Příklad 4
Příprava formy T2 solí eltrombopagu s tromethaminem
Do 2L mechanicky míchaného reaktoru s vyhřívaným pláštěm se předloží 18,68 g tris(hydroxymethyl)methylaminu (0,1543 mol; 1,05 ekviv.) a přidá se 1300 ml suchého methanolu. Za míchání (250 rpm) se směs ohřeje na 55 °C. Za stálého míchání se při této teplotě přidá suspenze 65 g eltrombopagu (0,1469 mol) ve 200 ml methanolu. Za intenzivního míchání (450 rpm) se vzniklá směs zahřeje k varu (65 °C) a při této teplotě se míchá ještě další 2 hod. Směs se poté ochladí na 20 °C během 4hodin a vmíchání se pokračuje dalších 10hod. Sraženina se odsaje, promyje 250 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 48 hod. Takto se získá 67,9 g (82 %) oranžové krystalické soli.
Příklad 5
Příprava formy T2 soli eltrombopagu s tromethaminem
Do 500 ml mechanicky míchaného reaktoru s vyhřívaným pláštěm se předloží 4,216 g tris(hydroxymethyl)methylaminu (34,80 mmol; 1,1 ekviv.) a přidá se 280 ml suchého methanolu. Za míchání (250 rpm) se směs ohřeje na 50 °C. Za stálého míchání se při této teplotě přidá suspenze 14 g eltrombopagu (31,64 mmol) ve 45 ml methanolu. Za intenzivního míchání (600 rpm) se vzniklá směs míchá při 45 - 50 °C 2 hod. Směs se poté ochladí na 20 °C během 2 hodin a v míchání se pokračuje dalších 18 hod. Sraženina se odsaje, promyje 55 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 22 hod. Takto se získá 14,88 g (83 %) oranžové krystalické soli.
Příklad 6
Konverze formy TI na formu T2 soli eltrombopagu s tromethaminem
Forma TI soli eltrombopagu s tris(hydroxymethyl)methylaminem (0,5 g) se rozmíchá v 9 ml absolutního methanolu (magnetické míchadlo), přidá se 10 mg tris(hydroxymethyl)methylaminu (0,1 ekviv.) a 16 ul vody (1 ekviv.). Směs se za míchání zahřeje na 65 °C a při této teplotě se míchá další 2 hod. Poté se ochladí na laboratorní teplotu (20 °C) a v míchání se pokračuje dalších 18 hodin. Sraženina se odsaje, promyje 2 ml methanolu a suší se za sníženého tlaku (4 mbar) při laboratorní teplotě 20 hod. Takto se získá 478 mg (96 %) oranžové krystalické soli.
Příklad 7
Příprava soli eltrombopagu s TVJV-dibenzylethylendiaminem
Eltrombopag (1 g; 2,26 mmol) byl suspendován v 10 ml nedenaturovaného ethanolu. K suspenzi byl přidán N,N'-dibenzylethylendiamin (1,58 g; 6,6 mmol). Směs byla míchána lh při RT. Produkt byl izolován filtrací a na filtru promyt etanolem. Produkt byl sušen volně a pak při 50 °C za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,15 g oranžovohnědého produktu. Molámí poměr soli eltrombopagu s Α,Λ^-dibenzylethylendiaminem byl 1 : 1 (*Η NMR).
Příklad 8
Příprava soli eltrombopagu s .V,/VMibenzylethylendiaminem při vlhké granulaci
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: eltrombopag (50,0 g),
A/TV-dibenzylethylendiamin (27,2 g), mannitol (60,0 g), mikrokrystalická celulóza (180 mg) a povidon (6,3 mg). Směs byla homogenizována 60 min při 20 otáčkách za minutu za přítomnosti ethanolu. Nakonec byl přidán škrob (28,0 g) a stearát hořečnatý (3,5 mg) a směs byla homogenizována dalších 10 min při 20 otáčkách za minutu. Následně byl granulát vysušen ve fluid bed sušárně.
··· ·· ··· • · · ······· ··· ··
Příklad 9
Příprava soli eltrombopagu s tromethaminem při vlhké granulaci
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: eltrombopag (50,0 g), tromethamin (13,7 g), mannitol (60,0 g), mikrokrystalická celulóza (190 mg) a povidon (6,3 mg). Směs byla homogenizována 60 min při 20 otáčkách za minutu za přítomnosti ethanolu. Nakonec byl přidán škrob (30,0 g) a stearát hořečnatý (3,5 mg) a směs byla homogenizována dalších 10 min při 20 otáčkách za minutu. Následně byl granulát vysušen ve fluid bed sušárně.
Příklad 10
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| Sůl eltrombopagu s tromethaminem | 63,7 |
| Mannitol | 60,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 190,0 |
| Povidon | 6,3 |
| Škrob | 30 |
| Stearát hořečnatý | 3,5 |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: sůl eltrombopagu s tromethaminem, mannitol, mikrokrystalická celulóza a povidon. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán škrob a stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 360 mg.
Příklad 11
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| Sůl eltrombopagu s ^/V-dibenzylethylendiaminem | 77,2 |
| Mannitol | 60,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 180,0 |
| Povidon | 6,3 |
| Škrob | 28 |
| Stearát hořečnatý | 3,5 |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: sůl eltrombopagu s AGV-dibenzylethylendiaminern, mannitol, mikrokrystalická celulóza a povidon. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán škrob a stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tableto vačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 360 mg.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ - 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka lA°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 300 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 4-20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií:
UPLC/UHPLC s UV detektorem
Podmínky
| Kolona: | Acquity CSH Phenyl-Hexyl 1.7 pm, 100 x 2.1 mm (Waters) | |
| Mobilní fáze: | Složka A se složkou B podle naznačené g | radientové eluce |
| Složka A: | lOmM fosforečnan amonný pufr pH 2.0 | |
| Složka B: | Acetonitril | |
| Průtok: | 0.3 ml/min | |
| Nástřik: | 1.0 μΐ | |
| Teplota nástřiku: | 20 °C | |
| Teplota kolony: | 20 °C | |
| Detekce: | UV 230 nm | |
| Gradientova eluce | ||
| Čas [min] | Složka A [%] | Složka B [%] |
| 0.0 | 90 | 10 |
| 2.0 | 50 | 50 |
| 11.0 | 30 | 70 |
| 13.0 | 10 | 90 |
| 16.0 | 10 | 90 |
| 16.5 | 90 | 10 |
| 18.0 | 90 | 10 |
Vzorek byl rozpouštěn ve směsi methanolu s tertrahydrofuranem v poměru 80 : 20 (v/v).
?Y Zo4b- w
Claims (17)
1. Sůl eltrombopagu s tromethaminem.
2. Krystalická forma TI soli eltrombopagu s tromethaminem podle nároku 1, vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 5,83; 8,56; 12,67; 15,71; 17,49; 26,29 ± 0,2 °2Theta.
3. Krystalická forma TI podle nároku 2, dále vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 11,67; 20,98; 23,29; 26,29; 27,92 ± 0,2 °2Theta.
4. Krystalická forma T2 soli eltrombopagu s tromethaminem podle nároku 1, vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 7,19; 10,85; 14,47; 16,96; 25,15 ± 0,2 °2Theta.
5. Krystalická forma T2 podle nároku 4, dále vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 8,86; 12,05; 16,00; 18,58; 24,54 ± 0,2 °2Theta.
6. Sůl eltrombopagu s N,A-dibenzylethylendiaminem.
7. Krystalická forma eltrombopagu s A/vV-dibenzylethylendiaminem podle nároku 6, vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 4,80; 7,58; 10,97; 14,58; 18,41; 25,06; 27,35 °2Theta.
8. Krystalická forma podle nároku 7, dále vykazuje následující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 8,64; 13,36; 17,50; 26,41 ± 0,2 °2Theta.
9. Sůl eltrombopagu s tromethaminem nebo ΛζΑ'-dibenzylethylendiaminem podle nároků
1 až 8, kde molámí poměr aminu k eltrombopagu je v rozmezí 2:1 až 1:4.
10. Sůl eltrombopagu s tromethaminem nebo Λζ/V-dibenzylethylendiaminem podle nároku 9, kde molámí poměr aminu k eltrombopagu je s výhodou 1:1 až 1:2.
• · · ♦ · · · ·
11. Způsob přípravy solí eltrombopagu s tromethaminem nebo A/jV'-dibenzylethylendiaminem, charakterizovaných v nárocích 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) rozpuštění a/nebo disperze směsi eltrombopagu s tromethaminem nebo A/yV-dibenzylethylendiaminem v organickém rozpouštědle vybraných z Cl až C4 alkoholů, Cl až C6 esterů, Cl až C6 ketonů, Cl až C6 etherů (acyklických nebo cyklických) nebo v jejich směsích, s výhodou vmethanolu, ethanolu, 1-propanolu nebo 2-propanolu, tetrahydrofuranu nebo v jejich směsích.
b) odstranění rozpouštědel ze směsi lyofilizaci, odpařením, sprejovým sušením nebo filtrací.
12. Způsob přípravy solí eltrombopagu s tromethaminem nebo Λζ/ν'-dibenzylethylendiaminem, charakterizovaných v nárocích 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
a) rozpuštění a/nebo disperze eltrombopagu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel vybraného z Cl až C4 alkoholů, Cl až C6 esterů, Cl až C6 ketonů, Cl ažC6 etherů (acyklických nebo cyklických) nebo v jejich směsích, s výhodou vmethanolu, ethanolu, 1-propanolu nebo 2-propanolu nebo tetrahydrofuranu;
b) přidání tromethaminu nebo A/TC-dibenzylethylendiaminu v pevné formě, kapalné formě nebo ve formě roztoku;
c) odstranění rozpouštědel ze směsi lyofilizaci, odpařením, sprej ovým sušením nebo filtrací.
13. Farmaceutická kompozice obsahující eltrombopag, vyznačující se tím, že obsahuje soli eltrombopagu s tromethaminem nebo A/jV-dibenzylethylendiaminem charakterizované v nárocích 1 až 10 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
15. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároků 13 až 14, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání eltrombopagu s tromethaminem nebo ΛζΑ'-dibenzylethylendiaminem a s farmaceuticky přijatelnými excipienty za vzniku směsi, a homogenizaci směsi procesem vlhké granulace během které dojde in-situ ke vzniku soli eltrombopagu s příslušným aminem.
16. Použití farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 13 a 14, připravené způsobem podle nároku 15 pro léčbu chronické imunitní (idiopatické) trombocytopenické purpury (ITP).
17. Použití soli eltrombopagu s tromethaminem nebo ΛζΑ'-dibenzylethylendiaminem podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, pro způsob přípravy eltrombopagu nebo jakékoliv farmaceuticky přijatelné soli eltrombopagu o chemické čistotě alespoň 99% dle HPLC.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-769A CZ2016769A3 (cs) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-769A CZ2016769A3 (cs) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016769A3 true CZ2016769A3 (cs) | 2018-06-20 |
Family
ID=62566590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-769A CZ2016769A3 (cs) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016769A3 (cs) |
-
2016
- 2016-12-07 CZ CZ2016-769A patent/CZ2016769A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JP2016153404A (ja) | 医薬活性物質の固体形態 | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| JP7303821B2 (ja) | ピリミジニルアミノ－ピラゾール化合物の多形体及び固体形態、ならびに製造方法 | |
| CN113966332B (zh) | Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途 | |
| WO2018046028A1 (en) | Solid forms of eluxadoline | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ306732B6 (cs) | Způsob přípravy bezvodé polymorfní formy N-6 Dasatinibu | |
| CZ2016769A3 (cs) | Pevné formy solí eltrombopagu a způsob jejich přípravy | |
| WO2018137670A1 (zh) | 一种病毒蛋白抑制剂药物vx-787的晶型及其制备方法和用途 | |
| CZ2016240A3 (cs) | Soli lenvatinibu | |
| CZ20165A3 (cs) | Způsoby přípravy amorfního apremilastu | |
| US10016423B2 (en) | Solid forms of nilotinib hydrochloride | |
| CN117751120A (zh) | Ripk1抑制剂的晶型及其酸式盐和其酸式盐的晶型 | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| JP2021520363A (ja) | 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法 | |
| JP6893916B2 (ja) | １−（４−（２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩 | |
| CZ2013842A3 (cs) | Stabilní polymorf soli (2R)-4-oxo-4-[3-(trifluorometyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-α]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorofenyl)butan-2-aminu s kyselinou L-vinnou | |
| CZ201599A3 (cs) | Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy | |
| TWI846516B (zh) | Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途 | |
| CZ201587A3 (cs) | Amorfní pevná forma suvorexantu s kyselinou sírovou |