CZ2015110A3 - Pevné formy empagliflozinu - Google Patents
Pevné formy empagliflozinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2015110A3 CZ2015110A3 CZ2015-110A CZ2015110A CZ2015110A3 CZ 2015110 A3 CZ2015110 A3 CZ 2015110A3 CZ 2015110 A CZ2015110 A CZ 2015110A CZ 2015110 A3 CZ2015110 A3 CZ 2015110A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- empagliflozin
- proline
- complex
- mixture
- preparation
- Prior art date
Links
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 113
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 4
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- HXYXTCJDWHHCBW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;toluene Chemical compound CC#N.CC1=CC=CC=C1 HXYXTCJDWHHCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových pevných forem empagliflozinu vzorce I, chemickým názvem (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chlor-3-[[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyfenyl]methyl]fenyl]-6-(hydroxy-methyl)oxan-3,4,5-triol. Jedná se o amorfní nebo krystalický komplex empagliflozinu s prolinem, způsob jeho přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Krystalický komplex empagliflozinu s prolinem může být s výhodou použit pro zvýšení čistoty empagliflozinu a jeho stabilizaci z hlediska chemické i polymorfní čistoty. Další řešení se týká amorfní formy emapgliflozinu a způsobu její přípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem empagliflozinu vzorce I, chemickým názvem (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyfenyl]methyl]fenyl]-6-(hydroxymethyl)oxan-3,4,5-triol.
OH (I)
Jedná se o amorfní nebo krystalický komplex empagliflozinu s prolinem, způsob jeho přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Krystalický komplex empagliflozinu s prolinem může být s výhodou použit pro zvýšení čistoty empagliflozinu a jeho stabilizaci z hlediska chemické i polymorfní čistoty. Dále se vynález týká amorfní formy empagliflozinu a způsobu její přípravy.
Empagliflozin je nové perorální antidiabetikum, určené pro léčbu diabetes mellitus 2. typu. Mechanismus účinku spočívá v inhibici sodíko-glukózového kotransporteru (SGLT2), v důsledku čehož dochází ke glykosurii a poklesu glykemie. V klinických studiích vedlo podávání empagliflozinu k poklesu glykovaného hemoglobinu jak v monoterapu, tak v kombinaci s metforminem, sulfonylureou, pioglitazonem i inzulínem, a empagliflozin tak představuje účinný lék zejména pro kombinační léčbu diabetů.
Dosavadní stav techniky
Poprvé je empagliflozin zmíněn v patentové přihlášce W02005092877, ve které není uvedeno nic bližšího k charakteru pevné formy produktu. Krystalická forma empagliflozinu je poprvé popsána v patentové přihlášce W02006117359. Jsou zde popsány i způsoby přípravy této krystalické formy krystalizací z ethylacetátu, isopropanolu nebo ze směsi ethanol-voda. Stejná krystalická fonna empagliflozinu je pak připravována v patentu WO2011039107 krystalizací ze směsi minimálně dvou rozpouštědel. Tato dosud jediná známá kiystalická forma empagliflozinu je charakterizována záznamy RTG práškové difrakce a diferenční skenovaci kalorimetrie.
Podstata vynálezu
Vynález se týká amorfního nebo krystalického komplexu empagliflozinu s prolinem, způsobu jeho přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Krystalický komplex empagliflozinu s prolinem může být s výhodou použit pro zvýšení čistoty empagliflozinu a jeho stabilizaci z hlediska chemické i polymorfní čistoty. Dále se vynález týká amorfní formy empagliflozinu a způsobu její přípravy.
Podrobný popis vynálezu
Empagliflozin tvoří velmi ochotně komplex s prolinem, který má vysokou tendenci krystalovat a je stabilní. Během jeho krystalizace dochází k významnému zvýšení chemické čistoty produktu. Prolin se váže na empagliflozin v molámím poměru prolin k empagliflozinu 4:1 až 1:4, s výhodou 2:1 až 1:2, ideálně však v molámím poměru 1:1. Komplex empagliflozinu s prolinem má tendenci vznikat v mnoha rozpouštědlech.
Komplex se tvoří jak při reakci v roztoku, tak i mícháním v suspenzi. Pro reakci lze využit například Cl až C8 uhlovodíky (alifatické i aromatické), Cl až C4 alkoholy, Cl az C8 ketony, Cl až C4 nitrily, Cl až C8 estery, Cl až C6 ethery (acyklické nebo cyklické) nebo jejich směsi. S výhodou lze pak použít methanol, ethanol, isopropanol, aceton, acetonitril, ethylacetát, butylacetát, toluen nebo jejich směsi. Využití tohoto komplexu spočívá v možnosti zvýšení chemické čistoty během krystalizace a možných rekrystahzacich. Diky tomu dochází ke stabilizaci empagliflozinu z hlediska chemické i polymorfní čistoty. V tabulce 1 jsou shrnuty chemické čistoty výchozího empagliflozinu a jeho komplexu s prolinem připraveného v různých rozpouštědlech.
Tabulka 1: Chemická čistota empagliflozinu a jeho komplexu s prolinem__________________
| ________________________________-— | chemická čistota (HPLC) |
| empagliflozin (výchozí) | 99,2 % |
| komplex empagliflozinu s prolinem krystalovaný | 99,9 % |
| z ethanolu | ----- |
| komplex empagliflozinu s prolinem krystalovaný | 99,7 % |
| z isopropanolu | |
| komplex empagliflozinu s prolinem krystalovaný z acetonitrilu | 99,8 % |
| komplex empagliflozinu s prolinem krystalovaný ze směsi acetonitril-toluen | 99,8 % |
Komplex empagliflozinu s prolinem byl také studován pomocí zátěžových testů a následné kontroly chemické čistoty. Výsledky těchto testů jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2: Chemická čistota (HPLC) empagliflozinu před a po zátěžových testech
| ----—-- | krystalický empagliflozin | komplex empagliflozinu s prolinem |
| výchozí látka | 99,9 % | 99,9 % |
| 80 °C, 1%RV, 72 hod | 99,9 % | 99,8 % |
| 80 °C, 75%RV, 72 hod | 99,8 % | 99“,8 % |
| RT, 10 dní, v přítomnosti P2O5 | 99,9 % | 99,9 % |
| RT, 10 dní, v přítomnosti H2O | 99,9 % | 99,9 % |
Tvorba komplexu empagliflozinu s prolinem byla potvrzena analytickými metodami, RTG práškovou difrakcí, diferenční skenovací kalorimetrií a pomocí nukleární magnetické rezonance v pevné fázi. Spektrum nukleární magnetické rezonance v pevné fázi (ssNMR) je na obr. 1. Záznam RTG práškové difrakce (XRPD) je na obr. 2. Komplex empagliflozinu s prolinem vykazuje krystalickou povahu. Charakteristické difrakční píky jsou 6,9; 15,9 a 18,8 ± 0,2 °2-theta, další charakteristické difrakční píky jsou 9,6; 17,3 a 20,7 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3: Difrakční píky krystalického komplexu empagliflozinu s prolinem
| Poloha r°2Th.l | Mezirovinná vzdálenost [A = 0,1 nm] | Rel. intenzita [%] |
| 4,61 | 19,150 | 21,9 |
| 6,90 | 12,794 | 51,3 |
| 9,64 | 9,169 | 45,2 |
| 13,01 | 6,802 | 6,0 |
| 13,62 | 6,495 | 6,6 |
| 14,02 | 6,313 | 9,0 |
| 15,85 | 5,586 | 50,4 |
| 16,28 | 5,440 | 11,5 |
| 17,33 | 5,112 | 39,8 |
| 17,84 | 4,967 | 16,8 |
| 18,45 | 4,805 | 87,3 |
| 18,80 | 4,717 | 100,0 |
| 19,80 | 4,480 | 10,2 |
| 20,70 | 4,289 | 39,8 |
| 22,04 | 4,031 | 13,2 |
| 22,56 | 3,937 | 28,9 |
| 23,30 | 3,814 | 15,2 |
| 23,99 | 3,706 | 13,8 |
| 24,68 | 3,604 | 8,2 _ |
Pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla naměřena teplota táni komplexu empagliflozinu s prolinem 180,7 °C (obr. 3). Podle termogravimetrické analýzy (TGA) obsahuje komplex empagliflozinu s prolinem 1 % vody (obr. 4).
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem podle varianty A zahrnuje následující kroky.
a/ rozpuštění a/nebo disperze směsi empagliflozinu a prolinu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;
b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem podle varianty B zahrnuje následující kroky:
a/ rozpuštění a/nebo disperze empagliflozinu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel; b/ přidání prolinu v pevné formě nebo ve formě roztoku;
c/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku b/.
Rozpouštění nebo dispergování může ve variantách přípravy A a B probíhat v organickém rozpouštědle vybraného z ClažC8 uhlovodíků (alifatických nebo aromatických), Cl až C4 alkoholů, Cl až C8 esterů, Cl až C8 ketonů, Cl až C6 etherů (acyklických nebo cyklických), Cl až C4 nitrilů nebo v jejich směsích v rozmezí od 20 °C po teplotu varu rozpouštědla, případně rozpouštědel. S výhodou probíhá v methanolu, ethanolu, 1-propanolu, 2-propanolu, acetonu, acetonitrilu, ethylacetátu, butylacetátu, toluenu nebo v jejich směsích. Následně je směs obvykle ochlazena, s výhodou na rozmezí -20 °C až 30 °C a nechána krystalovat. Komplex může být izolován buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštěni směsi, případně odpaření rozpouštědel.
Pokud se k izolaci komplexu použije metoda lyofilizace nebo sprejové sušení, výsledkem je amorfní komplex empagliflozinu s prolinem.
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem podle varianty C probíhá pnmo při formulačním procesu, například při vlhké granulaci. Do homogenizátoru se pak kromě samotného empagliflozinu a excipientů předloží i prolin v příslušném ekvivalentním podílu. Při samotné vlhké granulaci pak dochází k tvorbě komplexu empagliflozinu a prolinu.
Komplex empagliflozinu a prolinu vzniká zpravidla v minimálně 80 % výtěžku, obvykle v 90 % výtěžku, přičemž chemická čistota, měřena HPLC, není nižší než chemická čistota vstupního empagliflozinu. Zpravidla se naopak stává, že chemická čistota komplexu je výrazně vyšší než čistota vstupního empagliflozinu. Komplex empagliflozinu s prolinem lze tudíž s výhodou použít k čištění surového empagliflozinu.
Empagliflozin tvoří komplex s prolinem v molámích poměrech prolin k empagliflozinu v rozmezí 4:1 až 1:4, s výhodou 2:1 až 1:2, s výhodou pak 1:1.
Dalším předmětem vynálezu je amorfní empagliflozin. Na obrázku 5 je XRPD zaznam amorfní formy empagliflozinu připravené lyofilizací. Lyofilizace probíhala 20 hodin a byla provedena ze směsi terc.butanolu a vody. Teplota skelného přechodu byla stanovena 47 až 48 °C.
Amorfní empagliflozin lze rovněž připravit sprejovým sušením roztoku empagliflozinu, případně i odpařením roztoku na vakuové odparce, např. z rozpouštědla dichlormethanu,
Přehled obrázků
Obr. 1: ssNMR záznam komplexu empagliflozinu s prolmem
Obr. 2: XRPD záznam komplexu empagliflozinu s prolinem
Obr. 3: DSC záznam komplexu empagliflozinu s prolinem
Obr. 4: TGA záznam komplexu empagliflozinu s prolinem
Obr. 5: XRPD záznam amorfního empagliflozinu
Příklady provedení
Krystalický empagliflozin byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02006/117359. Chemická čistota takto připraveného empagliflozinu byla 99,2 % (HPLC).
Příklad 1
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem v methanolu
Empagliflozin (200 mg) byl spolu s (L)-prolinem (51 mg) rozpuštěn za zvýšene teploty v 1 ml methanolu. Vzniklý čirý roztok byl pomalu ochlazen na laboratorní teplotu a nechán volné odpařovat za laboratorní teploty. Vzniklá bílá krystalická látka byla identifikována jako kokrystal empagliflozinu s (L)-prolinem.
Příklad 2
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem v ethanolu
Empagliflozin (5 g) byl spolu s (L)-prolinem (1,3 g) rozmíchán ve 40 ml ethanolu. Tato směs byla zahřívána k mírnému refluxu do rozpuštění. Vzniklý čirý roztok byl pak nechán vychladnout na laboratorní teplotu a krystalovat přes noc v lednici. Pevný podíl byl zfiltrovan. Bylo získáno 5,9 g bílé krystalické látky.
Příklad 3
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem v acetonitrilu
Empagliflozin (0,5 g) byl rozmíchán ve 2 ml acetonitrilu a tato směs byla zahřivana do rozpuštění. Následně byl přidán (L)-prolin (127 mg). Směs byla míchána ještě 5 minut za zvýšené teploty, následně nechána volně vychladnout na laboratorní teplotu a krystalovat přes noc. Další den byl pevný podíl zfiltrován. Bylo získáno 570 mg bílé krystalické látky.
Příklad 4
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem ve směsi acetonitril / toluen
K roztoku empagliflozinu (8 g) ve směsi acetonitrilu a toluenu (v poměru 3:7) byl za zvýšené teploty přidán roztok (L)-prolinu (2,1 g) v totožné směsi rozpouštědel. Směs byla míchána ještě 15 minut za zvýšené teploty a pak byla nechána vychladnout na laboratorní teplotu a krystalovat přes noc. Pevný podíl byl zfiltrován. Bylo získáno 9,7 g bílé krystalické látky.
Příklad 5
Příprava komplexu empagliflozinu s prolinem při vlhké granulací
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: krystalický empaghflozin, L-prohn, laktoza monohydrát, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná a voda. Směs byla homogenizována 60 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý a SiO2 směs byla homogenizována dalších 10 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovacce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 200 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, oxid titaničitý, oxid železa).
Příklad 6
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
| Substance | Množství - jádro /mg/ |
| Komplex empagliflozinu s | 31,0 |
| prolinem | |
| Laktóza monohydrát | 110,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 50,0 |
| Hydroxypropylcelulóza | 4,0 |
| Kroskarmelóza sodná | 4,0 |
| Stearan hořečnatý | 4,0 |
| SiO2 | 4,0 ___ ——-----— |
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: komplex empagliflozinu s prolinem, laktóza monohydrát, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná a voda. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl pndan stearan hořečnatý a SiO2 a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 200 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, oxid titaničitý, oxid železa).
Příklad 7
Příprava amorfní formy empagliflozinu lyofilizací
Empagliflozin (50 mg) byl rozpuštěn za zvýšené teploty v 50 ml směsi terč.butanolu a vody (1:1). Vzniklý čirý roztok byl vymražen a následně lyofilizován. Vzniklá bílá látka byla identifikována jako amorfní forma empagliflozinu. Bylo získáno 45 mg produktu.
Příklad 8
Příprava amorfní formy empagliflozinu sprejovým sušením
Empagliflozin (5 g) byl rozpuštěn ve 150g dichlormethanu. Vzniklý čirý roztok byl sprejově sušen na sprej ové sušárně Buechi (model B290) za následujících podmínek.
Teplota na vstupu: 55 °C
Dávkování: 20 %
Aspirátor: 100 %
Kondenzátor: -20 °C.
Bylo získáno 2,6 g produktu, u kterého byla potvrzena amorfní forma.
Příklad 9
Příprava amorfní formy empagliflozinu na vakuové odparce
Empagliflozin (2 g) byl rozpuštěn za zvýšené teploty v dichlormethanu. Vzniklý čirý roztok byl rychle odpařen na rotační vakuové odparce do sucha. Vzniklá amorfní pěna byla identifikována jako amorfní forma empagliflozinu. Byly získány 2 g produktu.
Seznam analytických metod
Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka %°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla namerena na postroji Bruker Avance 500. *H spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, 13C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.
Uhlíková spektra nukleární magnetické rezonance v pevném stavu (ssNMR) byla měřena na přístroji Avance 400 WB Bruker metodou CP/MAS v rotoru 4 mm při otáčkách 13 kHz, standardně při 25 °C.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 3-4mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla 14,5 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě
Chemická čistota
Přístroj'.
Příprava vzorku:
Kolona:
Mobilní fáze:
°C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit
4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
byla měřena kapalinovou chromatografii (HPLC):
Waters Acquity UPLC, PDA detekce
7,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 10,0 ml 50 % acetonitrilu
- rozměr: 1 - 0,10 m, 0 = 2,1 mm
- stacionární fáze: Acquity UPLC BEH Cl 8 (Waters), 1,7 pm částice
- teplota kolony: 40 °C.
tí:0,1%HCOOH
B: metanol
Gradientová eluce;
| Čas (min) | Průtok (ml / min) | % A | %B |
| 0 | 0,35 | 15 | 85 |
| 9 | 0,35 | 85 | 15 |
| 11 | 0,35 ~Ί | 85 | 15 |
| 12 | 0,35 | 15 | 85 |
| 15 | 0,35 | 15 | 85 |
Detekce: spekrofotometr 225 nm
Nástřik: 1 pl
Teplota vzorku: 8 °C
Koncentrace vzorku: 0,7 mg / ml
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Komplex empagliflozinu s prolinem, nebo jeho hydrát nebo solvát, v amorfní nebo krystalické formě.
- 2. Komplex empagliflozinu s prolinem podle nároku 1, vyznačující se tím, že prolin je enantiomemě čistý L-prolin.
- 3. Komplex empagliflozinu s prolinem podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že molámí poměr prolinu k empagliflozinu je v rozmezí 4.1 až 1.4.
- 4. Komplex empagliflozinu s prolinem podle nároku 3, vyznačující se tím, že molámí poměr prolinu k empagliflozinu je s výhodou 2:1 až 1:2.
- 5. Komplex empagliflozinu s prolinem podle nároku 3, vyznačující se tím, že molámí poměr prolinu k empagliflozinu je s výhodou 1:1.
- 6. Krystalický komplex empagliflozinu s prolinem podle nároků 1 až 5, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,9; 15,9 a 18,8 ± 0,2° 2-theta.
- 7. Krystalický komplex empagliflozinu s prolinem podle nároku 6, charakterizovaný následujícími dalšími reflexemi v RTG práškovém záznamu: 9,6, 17,3 a 20,7 ±0,2° 2-theta.
- 8. Způsob přípravy komplexu empagliflozinu s prolinem, charakterizovaného v nárocích 1 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a/ rozpuštění a/nebo disperze směsi empagliflozinu a prolinu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;b/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku a/.
- 9. Způsob přípravy komplexu empagliflozinu s prolinem, charakterizovaného v nárocích1 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:a/ rozpuštění a/nebo disperze empagliflozinu v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel;b/ přidání prolinu v pevné formě nebo ve formě roztoku;c/ odstranění rozpouštědel ze směsi z kroku b/.
- 10. Způsob přípravy komplexu empagliflozinu s prolinem podle nároků 8 a 9, vyznačující se tím, že k odstranění rozpouštědel ze směsi se použila lyofilizace, sprejové sušeni nebo filtrace.
- 11. Způsob přípravy komplexu empagliflozinu s prolinem podle nároku 8 až 10, vyznačující se tím, že rozpouštění a/nebo disperse empagliflozinu nebo směsi empagliflozinu a prolinu probíhá v organickém rozpouštědle vybraném z Cl až C8 uhlovodíků (alifatických nebo aromatických), Cl až C4 alkoholů, Cl az C8 esterů, Cl až C8 ketonů, Cl až C6 etherů (acyklických nebo cyklických), acetonitrilu nebo v jejich směsích, s výhodou z methanolu, ethanolu, 1-propanolu nebo 2-propanolu, acetonitrilu, ethylacetátu, acetonu, butylacetátu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo z jejich směsích.
- 12. Použití komplexu empagliflozinu s prolinem charakterizovaného v nárocích 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčbu diabetů.
- 13. Použití komplexu empagliflozinu s prolinem charakterizovaného v nárocích 1 az 7 pn přípravě empagliflozinu o vysoké chemické čistotě alespoň 99,85 % dle HPLC.
- 14. Farmaceutická kompozice obsahující komplex empagliflozinu s prolinem, nebo jeho hydrát nebo solvát, podle kteréhokoliv z nárokůl až 7, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.
- 15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
- 16. Způsob přípravy farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 14 a vyznačující se tím, že se komplex empagliflozinu s prolinem, nebo jeho hydrát ci solvát, smíchá a granuluje s dalšími farmaceuticky přijatelnými excipienty a granulát je následně tabletován.
- 17. Způsob přípravy farmaceutické kompozice charakterizované v nárocích 14 a 15, vyznačující se tím, že se krystalický empagliflozin granuluje společně s L-prolinem a alespoň jedním dalším farmaceuticky přijatelným excipientem, případně se přidají další excipienty a směs je dále homogenizována a granulována a takto připravený granulát obsahující komplex empagliflozinu s prolinem je následně tabletován.
- 18. Farmaceutická kompozice obsahující komplex empagliflozinu s prolinem, nebo jeho hydrát nebo solvát podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije při léčení diabetů.
- 19. Amorfní forma empagliflozinu.
- 20. Amorfní forma empagliflozinu charakterizovaná teplotou skelného přechodu 47 až48 °C.
- 21. Způsob přípravy amorfní formy empagliflozinu charakterizovaného v nárocích 19 a 20 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění krystalického empagliflozinu ve směsi terc.butanolu a vody a izolaci produktu lyofilizací.
- 22. Způsob přípravy amorfní formy empagliflozinu charakterizovaného v nárocích 19 a 20 vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění krystalického empagliflozinu v dichlormethanu a izolaci produktu sprejovým sušením.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-110A CZ2015110A3 (cs) | 2015-02-18 | 2015-02-18 | Pevné formy empagliflozinu |
| PCT/CZ2016/000020 WO2016131431A1 (en) | 2015-02-18 | 2016-02-15 | Solid forms of empagliflozin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015-110A CZ2015110A3 (cs) | 2015-02-18 | 2015-02-18 | Pevné formy empagliflozinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015110A3 true CZ2015110A3 (cs) | 2016-08-31 |
Family
ID=55649972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015-110A CZ2015110A3 (cs) | 2015-02-18 | 2015-02-18 | Pevné formy empagliflozinu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2015110A3 (cs) |
| WO (1) | WO2016131431A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170247356A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-08-31 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of empagliflozin |
| WO2017141202A1 (en) | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Lupin Limited | Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof |
| CZ2018188A3 (cs) * | 2018-04-18 | 2019-10-30 | Zentiva, K.S. | Částice s obsahem amorfního empagliflozinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický přípravek |
| KR102218323B1 (ko) * | 2020-09-09 | 2021-02-22 | 유니셀랩 주식회사 | 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법 |
| CN112062757A (zh) * | 2020-09-23 | 2020-12-11 | 天津大学 | 一种恩格列净-烟酰胺共晶及其制备方法 |
| KR20220080880A (ko) * | 2020-12-08 | 2022-06-15 | 주식회사 종근당 | 엠파글리플로진 공결정을 함유하는 약제학적 조성물 |
| WO2024062310A1 (en) * | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Savoi Guilherme | Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline |
| KR20250007816A (ko) | 2023-07-06 | 2025-01-14 | 주식회사 경보제약 | 엠파글리플로진 ２ｌ프롤린의 신규 결정형 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS52365B (en) | 2004-03-16 | 2012-12-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof |
| UA91546C2 (uk) | 2005-05-03 | 2010-08-10 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ |
| US7919598B2 (en) * | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| JP5736377B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ベンジル］ベンゼンの結晶形の調製方法 |
| US9145434B2 (en) * | 2012-07-26 | 2015-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments |
| CN103910769B (zh) * | 2012-12-31 | 2018-10-02 | 上海璎黎药业有限公司 | 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用 |
-
2015
- 2015-02-18 CZ CZ2015-110A patent/CZ2015110A3/cs unknown
-
2016
- 2016-02-15 WO PCT/CZ2016/000020 patent/WO2016131431A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016131431A1 (en) | 2016-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2015110A3 (cs) | Pevné formy empagliflozinu | |
| JP7644027B2 (ja) | Ｂｔｋ阻害剤の結晶形態 | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| JP6447508B2 (ja) | ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 | |
| EP3205653B1 (en) | Crystal form of bisulfate of jak inhibitor and preparation method therefor | |
| TW201617347A (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法 | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| US20010049439A1 (en) | Therapeutic polymorphs of a GABA-A alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same | |
| AU2021277593A1 (en) | Solid forms of [(1 S)-1 -[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-te trahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
| TWI868593B (zh) | 新生黴素（novobiocin）類似物及脯胺酸之共晶型及其用途 | |
| JP2018521055A (ja) | サクビトリルカルシウム塩 | |
| CN114072406A (zh) | Flna-结合化合物及其盐酸盐的固体多晶型物 | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| KR102858471B1 (ko) | Lta4h 저해제의 결정질 형태 | |
| CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
| CZ201599A3 (cs) | Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy | |
| WO2006083908A1 (en) | Crystalline 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine,7-[5-[(cyclohexylmethylamino)-methyl]-1h-indol-2-yl]-2-methyl, sulfate (1:1), trihydrate and its pharmaceutical uses | |
| CZ2017732A3 (cs) | Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy | |
| EP3004101A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| WO2019130354A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1- (isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RU2619129C2 (ru) | Кристаллические сольваты гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2н-изохинолин-1-oha | |
| WO2016127962A1 (en) | An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid | |
| CN107868059B (zh) | 一种喹唑啉衍生物的盐、其制备方法及应用 | |
| WO2025137366A2 (en) | Solid-state forms of stat3 inhibitors and methods of use thereof |